Soutenance mémoire
HISTORIQUE
C’est en 1910 que Herrick a observé pour la première fois aux États Unis chez un étudiant Noir de la Grenade, la présence d’hématies déformées en faucille. De cette déformation, est née les différents noms donnés à la maladie: drépanocytose (drépanos = faucille en grec) ou sicklémie (sickle = faucille en anglais) [45] En 1917, Emmel a découvert la déformation des globules rouges chez un parent d’un malade et a évoqué le caractère familial de la maladie [36] Thèse de Doctorat d’Etat en Médecine UCAD FMPOS présenté par Mr ALPHA SEYDI NDIAYE En 1929, Hahn et Gillepsie ont noté que la déformation cellulaire est réversible et dépend de l’oxygénation [44] Puis en 1947, Nell définit le trait drépanocytaire et le mode de transmission mendélienne autosomique et récessive de la maladie drépanocytaire [68] En 1949, PAULING, ITANO, SINGER, WELLS mettent en évidence une différence de migration électrophorétique à pH alcalin entre l’hémoglobine S (qui est plus lente) et l’hémoglobine A [74]. Cette découverte de PAULING marque le point de départ d’une étude moléculaire. En 1959, Ingram a conclu que la différence électrophorétique de l’Hb S est due à la substitution de l’acide glutamique en position 6 de la chaîne bêta par la valine [46]. Il a été démontré, au cours des années 1960, que cette mutation d’acides aminés était due au remplacement dans le codon 6 du gène bêta, d’une adénine par une thymine : GAG (Guanine – Adénine – Guanine) devient GTG (Guanine – Thymine – Guanine). En 1963, GUTHRIE R. publie une méthode permettant d’envisager un dépistage néonatal systématique des maladies métaboliques. Le dépistage de la drépanocytose à la naissance s’aidera plus tard de cette méthode [32]. En 1972, KAN et COLL envisagent le diagnostic prénatal de la drépanocytose [49]. Au cours des années 1980, les avancées dans la biologie moléculaire ont permis le diagnostic précoce (anté et prénatal) de la drépanocytose. Les progrès de la biologie moléculaire ont permis, au cours des années suivantes, de démontrer la variabilité génétique de la drépanocytose, notamment avec l’identification des haplotypes. Les méthodes utilisées ont évolué en cinq étapes en moins de 10 ans [39] :
– En 1978, Y. W. KAN observe le premier polymorphisme de sites de coupures de l’ADN par une enzyme de restriction de l’ADN ou restriction fragment length polymorphism (RFLP) ;
– Dans les années 1981-1982, le diagnostic de certitude direct de la mutation βs est obtenu grâce aux enzymes de restriction Ddel puis Mst II qui coupent le brin d’ADN du chromosome 11 au niveau du 6ème codon lorsqu’il est normal (GAG) mais pas lorsque est muté (GTG) ;
– En 1983, la méthode des oligonucléotides spécifiques (ASO = allele specific oligonucleotides) permet de caractériser une mutation en utilisant une sonde synthétique d’oligonucléotides à analyser ;
– En 1985, la méthode d’amplification sélective d’un fragment d’ADN ou PCR (polymerase chain reaction) est utilisée.
– Depuis 1987, la méthode de l’électrophorèse en gel dénaturant ou DGGE (denaturation gradient gel electrophoresis) est appliquée et permet de mettre en évidence une seule substitution, si elle modifie les conditions critiques de dissociation des brins d’une longue séquence d’ADN lors d’une électrophorèse.
La falciformation
La falciformation est la manifestation au niveau cellulaire de la polymérisation de l’HbS. Cette polymérisation entraîne la formation d’un petit agrégat de molécules d’HbS puis de longues fibres hélicoïdales. Ces fibres s’alignent en faisceaux qui déforment le globule rouge en « faucilles » » ou en « feuille de houx » [39] : c’est la falciformation (fig. 2 et 3). Elle est favorisée par :
l’augmentation de la température ;
la déshydratation cellulaire ;
la baisse du pH ;
l’augmentation de la 2-3 DPG (diphosphoglycérate) ;
la baisse de la pression en oxygène ;
l’augmentation de la CCMH (concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine) ;
la concentration élevée d’HbS dans le globule rouge (16g/dℓ).
Les conséquences rhéologiques de cette falciformation sont essentiellement :
l’augmentation de la rigidité des globules rouges ;
la diminution de leur filtrabilité qui entraîne une hyperviscosité sanguine ;
une fragilité et une sensibilité à l’hémolyse.
Cependant de multiples études ont permis d’utiliser la notion de « Delay Time » c’est-à-dire l’existence d’un délai très variable d’un globule rouge à un autre dans le phénomène de polymérisation puis de falciformation. Ainsi, il a été prouvé que le facteur principal influençant le délai de polymérisation était la concentration en HbS. En effet des différences minimes de concentration en HbS ont des effets majeurs sur le délai de polymérisation. En outre, cette polymérisation peut être inhibée par l’hémoglobine F et par la diminution de la CCMH, ce qui explique la protection paradoxale que confèrent certaines anémies hypochromes dues à la carence martiale ou à l’α thalassémie [22].
La crise vaso-occlusive osseuse :(CVO)
Elle peut se présenter sous plusieurs aspects selon sa topographie.
o Le syndrome pieds- mains : est observé principalement chez le nourrisson et le très jeune enfant drépanocytaire. L’atteinte osseuse porte sur les petits os du carpe ou du tarse, les métacarpiens et les métatarsiens, les premières phalanges. Elle réalise un œdème douloureux du dos des mains et/ou des pieds, parfois bilatéral et symétrique.
o Les crises douloureuses des os longs : s’observent à tout âge, mais constituent la principale forme topographique chez l’enfant et l’adolescent. Tous les os longs peuvent être le siège d’une crise vaso-oclusive aigue drépanocytaire. La douleur est typiquement métaphysaire ou diaphysaire. Elle est à type de broiement ou de torsion, avec une impotence fonctionnelle variable avec l’intensité de la douleur.
o Les crises vertébrales : sont très fréquentes, surtout chez l’adolescent et l’adulte. Le rachis lombaire et dorsal est le plus souvent atteint que le rachis cervical. La douleur très vive est responsable d’une contracture para vertébrale entraînant une rectitude du rachis lombaire ou dorsolombaire.
o Les crises thoraciques : la douleur intéresse principalement les côtes et/ou le sternum. Au niveau du grill costal l’atteinte est uni ou bilatérale et de son étendu dépend la gravité du tableau car, plus la dyspnée engendrée par la douleur est grande, plus le risque d’hypoxie augmente pouvant entraîner un syndrome thoracique aigu (voir complication).
La crise de déglobulisation
L’hyper hémolyse est à rechercher systématiquement en cas d’aggravation de l’anémie chez l’enfant drépanocytaire. Elle s’accompagne d’un ictère, parfois d’une splénomégalie et d’une hyper réticulocytose à l’hémogramme. Les infections virales, bactériennes ou le paludisme peuvent majorer l’hémolyse existante.
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Table des matières
INTRODUCTION
OBJECTIFS DE L’ETUDE
1. Objectif général
2. Objectifs spécifiques
PREMIERE PARTIE
CHAPITRE I : RAPPELS SUR LA DREPANOCYTOSE
I. DEFINITION
II. HISTORIQUE
III. EPIDEMIOLOGIE
IV. GENETIQUE
1. Mode de transmission
2. Génétique moléculaire
3. Polymorphisme génétique
V. PHYSIOPATHOLOGIE
1. Polymérisation de l’hémoglobine S (figure 2)
2. La falciformation (figures 2 et 3)
3. Déshydratation du globule rouge
4. Interaction des globules rouges avec l’endothélium vasculaire
5. Effets de l’hémoglobine fœtale (HbF)
6. Conséquences cliniques
VI. MANIFESTATIONS CLINIQUES ET BIOLOGIQUES
1. Type de description : La forme homozygote
1.2 Signes biologiques
2. Formes cliniques
VII. EVOLUTION ET PRONOSTIC
1. Evolution
2. Pronostic
VIII. PRISE EN CHARGE DES SYNDROMES DREPANOCYTAIRES MAJEURS
1. Prise en charge de l’état basal
2. Prise en charge des urgences
IX. PERSPECTIVES THERAPEUTIQUES
1. Traitement symptomatique
2. Traitement curatif
CHAPITRE II : NOTION DE PATHOLOGIES CHRONIQUES
DEUXIEME PARTIE
METHODOLOGIE
I. CADRE D’ETUDE
II. TYPE ET PERIODE D’ETUDE
III. POPULATION D’ETUDE
IV. RECUEIL DE DONNEES
V. ANALYSE ET SAISIE DES DONNEES
RESULTATS
I. CARACTERISTIQUES GENERALES DE LA POPULATION D’ETUDE
1. Age et Sexe
2. Profil génotypique et biologique
3. Caractéristiques cliniques et évolutives
II. PATHOLOGIES CHRONIQUES ASSOCIÉES
1. Résultats globaux
2. Résultats en fonction de la pathologie associée
DISCUSSION
CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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