Syndrome de Cushing

Syndrome de Cushing

Diagnostic du Syndrome de Cushing

Examens Biochimiques

L’altération biochimique la plus fréquente chez les chiens atteints d’hypercorticisme est une augmentation des PAL (phosphatase alcaline), cette anomalie est présente chez 85 à 95% des chiens. Bien que le taux de PAL (souvent >1000 U/L) soit élevé chez la majorité des chiens atteints, son augmentation n’est en rien spécifique à l’hypercorticisme. Il n’y a aucune corrélation entre l’activité des PAL et la sévérité de l’hypercorticisme, la réponse au traitement ou le pronostic. Chez plus de 50% des patients on observe une augmentation des ALAT (alanines aminotransférases), généralement plus modeste que pour les PAL (<400 U/L). Une augmentation des concentrations en cholestérol et triglycérides est également présente chez plus de 50 % des chiens (Feldman, Nelson, 1996 ; Peterson, 1984). Le tableau 1 récapitule les modifications biologiques les plus fréquemment retrouvées.Modification biologique % des cas Augmentation PAL 85-95 Hyperlipidémie 50-90 Augmentation ALAT 50-80 Diminution Urémie 30-50 Hyperglycémie à jeun 30-40 Hypophosphatémie 38 Glycosurie 10 Tableau 1: Prévalence de certaines modifications biologiques retrouvées chez les chiens atteints de Syndrome de Cushing ((Feldman, Nelson, 1996 ; Peterson, 1984).Une hyperglycémie modérée à jeun est courante chez les chiens atteints d’hypercorticisme, cependant un diabète sucré « actif » n’est rencontré que chez 5 à 10% des chiens non traités. Les glucocorticoïdes activent la néoglucogenèse hépatique et diminuent l’utilisation périphérique du glucose en inhibant l’action de l’insuline. Les glucocorticoïdes provoquent une augmentation de la diurèse et par conséquent une excrétion urinaire accrue d’urée. Environ 30 à 50% des chiens atteints d’hypercorticisme ont une urémie basse. L’hypophosphatémie présente chez plus d’un tiers des chiens est également due à une excrétion urinaire accrue.

 Analyse urinaire

L’analyse urinaire est une composante importante dans l’évaluation d’un chien atteint de PuPd. Environ 85% des chiens atteints d’hypercorticisme ont une densité urinaire <1,020. La majorité des chiens atteints d’hypercorticisme n’ont pas de glucose dans les urines, cependant chez 5 à 10% des chiens atteints à la fois d’hypercorticisme et de diabète sucré, il y a glycosurie. On observe une protéinurie chez de nombreux chiens atteints d’hypercorticisme. Dans une étude de (Ortega et al., 1996) le rapport protéines sur créatinine urinaires (RPCU) était significativement augmenté (>1,0) chez 46% des chiens atteints de PDH non traité, 31% des chiens atteints de PDH mal contrôlé et 63% des chiens atteints de TS non traité. On note souvent la présence concomitante d’une hypertension et d’une protéinurie chez les chiens atteints d’hypercorticisme et l’un pourrait bien être la conséquence de l’autre.

Tests diagnostiques d’hypercorticisme

Aucun des tests présentés ci-dessous n’est parfait et tous peuvent donner des faux négatifs et faux positifs. Il est donc primordial de réaliser une bonne anamnèse, un bon historique et un examen clinique approfondi afin de tester des animaux avec une forte suspicion d’hypercorticisme.

Rapport cortisol sur créatinine urinaire (RCCU)

Le RCCU est un test non invasif qui repose sur l’hypothèse que la sécrétion de créatinine dans les urines est constante au cours du temps, contrairement à la sécrétion pulsatile du cortisol. Ce rapport permet donc de normaliser l’excrétion de cortisol sur une période donnée. Le RCCU n’est pas un test dynamique comme la stimulation ACTH ou le freinage faible à la dexaméthasone. Il ne mesure pas la réponse de l’axe hypothalamohypohyso-surrénal à une stimulation ou suppression mais permet d’estimer le niveau de sécrétion des glandes surrénales. Lorsque le RCCU est au-dessus d’une valeur seuil, il est possible que le chien soit atteint d’hypercorticisme. Les réactifs utilisés pour mesurer le cortisol urinaire varient selon les laboratoires, or ceux-ci réagissent différemment avec les métabolites urinaires, il n’existe donc pas de valeur seuil universelle (Gilor, Graves, 2011). La valeur prédictive positive de ce test est de 0,88 ; la VPN est de 0,98 (Rijnberk et al., 1988). C’est donc principalement un test d’exclusion. Chez certains chiens il y a des différences considérables de RCCU d’un jour à l’autre (Van Vonderen et al., 1997). Pour minimiser les variations quotidiennes une moyenne peut être réalisé sur des échantillons d’urines de deux (voir dix) jours consécutifs (Kooistra, Galac, 2012). Dans une étude suivant des chiens sains sous différentes conditions de stress les valeurs basales de RCCU (urine récoltée à la maison par le propriétaire) variaient de 0,8 à 8,3.10-6. Les RCCU des chiens en conditions de stress (visite chez le vétérinaire, hospitalisation) étaient significativement plus élevés qu’en situation non stressante. Chez certains chiens la situation de stress a entrainé un RCCU au-dessus du seuil positif, ne permettant pas d’exclure un hypercorticisme (Van Vonderen et al., 1998). Il est donc conseillé de faire récolter les urines par le propriétaire. Une récolte des urines du matin permet en plus d’avoir un échantillon qui représente plusieurs heures de production urinaire.

Stimulation ACTH

La stimulation ACTH est souvent utilisée comme test diagnostic, il permet d’estimer les réserves des surrénales. C’est le gold standard pour le diagnostic d’HC iatrogène. Le test consiste en une injection d’ACTH à dose supra-physiologique qui stimule de manière maximale l’excrétion de cortisol des glandes surrénales. La sensibilité du test varie, selon les études, entre 60% et 95% et la spécificité entre 85% et 91% (Kaplan et al., 1995 ; Van Liew et al., 1997 ; Peterson et al., 1982 ; Ettinger S.J., Feldman, Melián, et al., 2010). Cependant toutes les études s’accordent sur le fait que la sensibilité est basse pour le diagnostic de PDH et l’est encore plus pour l’ADH (Adrenal dependant hyperadrenocorticism ou hypercorticisme surrénalien). Son utilité diagnostique est donc moindre que celle du test de freinage faible à la dexaméthasone pour les HC non iatrogène. Chez les chiens atteints de PDH, la capacité des glandes surrénales à excréter du cortisol est supérieur à celle de chiens sains et la cortical surrénale est réceptive à l’ACTH. En revanche pour les TS, les cellules néoplasiques ne sont pas forcément réceptives à l’ACTH et sécrète le cortisol de manière plus erratique. Une augmentation significative du cortisol plasmatique après injection d’ACTH de synthèse est observée chez environ 85% des chiens atteints de PDH et environ 60% des chiens à ADH (Peterson, 2007 ; Peterson et al., 1982). A cause de la sensibilité basse du test, la stimulation ACTH ne doit pas être utilisée pour exclure un hypercorticisme. Une étude (Martin et al., 2006) a montré que les chiens obèses avaient des réponse exagérées à l’ACTH exogène, il faut donc rester prudent lors de l’interprétation de stimulations ACTH chez ces chiens. Il en va de même pour certaines maladies tel que le diabète sucré mal contrôlé et des atteintes rénales ou hépatique pour lesquels une étude a trouvé une spécificité de test de 64% (Chastain et al., 1986). En revanche, 100% des chiens ayant un diabète sucré proprement traité avaient une réponse négative au test de stimulation ACTH (i.e. Spécificité de test 100%) (Zerbe et al., 1988). Il faut se rappeler que les faux positifs pour le test de stimulation ACTH sont plus courants chez les chiens ayant une maladie grave que chez les chiens ayant une atteinte légère à modérée (Kaplan et al., 1995). La sensibilité et spécificité diagnostique du test est moindre que celles du freinage faible dexaméthasone et du RCCU donc son utilisation n’est plus recommandé en diagnostic (Feldman, 2005). La sélection des patients à tester par stimulation ACTH est primordiale. Si la suspicion d’hypercorticisme est forte et les autres étiologies possibles ont été explorées et exclues, la spécificité et la valeur prédictive positive du test sont élevées.Protocol : Le cortisol plasmatique est mesuré juste avant et 1 heure après une injection d’ACTH de synthèse. La seule ACTH de synthèse disposant d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) est une spécialité humaine : le Synacthène®, disponible jusqu’en juillet 2013. Une rupture de stock a restreint, à partir de cette date, l’utilisation du Synacthène® au milieu hospitalier. Les vétérinaires étaient donc dans l’impossibilité d’effectuer des tests de stimulation ACTH. En avril 2014, face à la rupture prolongée de Synacthène®, l’Agence national du médicament vétérinaire (ANMV) a accordé à Dechra une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) pour le tétracosactide, principe actif identique à celui du Synacthène®. Le Tétracosactide® de Dechra se présente sous la forme de boîtes de 8 flacons de 2 ml. Le produit est à injecter par voie intraveineuse à la posologie de 5 g/kg (Behrend et al., 2013). Pour des raisons règlementaires il est distribué directement par Dechra, son prix est de 65€ HT (frais de port inclus) pour 8 flacons permettant de faire des stimulations ACTH sur 8 chiens de moins de 20kg

Freinage faible à la dexaméthasone

Le freinage faible à la dexaméthasone est considéré comme le test de choix pour le diagnostic d’hypercorticisme, sauf si un hypercorticisme iatrogène est suspecté. L’injection de dexaméthasone par voie intraveineuse à 0,01 mg/kg, entraine un effet de rétrocontrôle négatif qui réduit la sécrétion d’ACTH d’une hypophyse saine pendant plus de 24h. La chute d’ACTH entraine une baisse de la cortisolémie dès 2 à 3h après injection. Du sang est collecté avant injection puis 4 et 8 h après. Chez les chiens sains, la cortisolémie descend à moins de 41 nmol/l, généralement moins de 20 nmol/L, 4h après injection et stagne à ce niveau 8h après injection. La mesure du cortisol à 0 et 4h n’a pas d’intérêt pour le diagnostic d’hypercorticisme mais apporte des informations dans la différenciation entre PDH et ADH. Chez les chiens atteints d’hypercorticisme il y a peu ou pas de suppression de la cortisolémie à 8h (Galac, 2010). La sensibilité rapportée de ce test est de 85% voire 100% et la spécificité de 73% (Rijnberk et al., 1988). Chez les chiens atteints de PDH, les cellules tumorales échappent rapidement au rétrocontrôle dû à la dexaméthasone, la sécrétion d’ACTH, et donc de cortisol, repart donc en moins de 8h (cortisolémie > 41 nmol/L à 8h). Chez les chiens ayant un ADH, la sécrétion de cortisol est quasi indépendante de l’ACTH, il n’y a donc pas de freinage (cortisolémie > 41 nmol/L à 8h et 4h). La résistance ou non à la dexaméthasone n’est pas absolue en cas de PDH, mais représente un continuum. Une résistance faible et donc un freinage fort, peuvent être observés dans des cas d’hypercorticisme précoces, sur des tumeurs de faible taille ; au contraire une résistance importante sera observée dans des cas avancés (Kooistra et al., 1997). Le consensus 2013 de l’ACVIM (Behrend et al., 2013) recommande ainsi de revoir ces valeurs seuils à la baisse, comme cela a été fait en médecine humaine, pour prendre en compte cette variabilité de résistance (Findling et al., 2004). Chez les chiens stressés ou atteints de maladies chroniques les effets inhibiteurs de la dexaméthasone peuvent être supplantés par l’effet stimulateur de l’hypothalamus, entrainant alors des faux positifs (Gilor, Graves, 2011). Dans une étude de 1995, 56% des chiens atteints d’une maladie autre que l’hypercorticisme était testés positifs, pour une spécificité de test de 44% (Kaplan et al., 1995). D’après une étude réalisé en 2004 sur des chiens sains un stress même transitoire, par exemple une échographie pendant le temps d’attente pour les prises du sang du test, peut également entrainer des faux positifs (May et al., 2004). Tout comme dans l’application du test de stimulation ACTH le travail de « sélection » des chiens en amont est donc primordial.

Différenciation hypophysaire/surrénal

Il est intéressant de différencier entre une origine hypophysaire ou surrénale pour déterminer le meilleur plan de traitement ainsi que le pronostic du chien atteint d’hypercorticisme. Cette différenciation ne peut pas se faire avec les seules données cliniques et biochimiques.

Freinage faible/fort dexaméthasone

Un freinage faible à la dexaméthasone réalisé comme test diagnostic peut, dans certains cas, également différencier entre PDH et ADH. On a vu plus haut que la sécrétion de cortisol des tumeurs surrénaliennes n’est pas freinée par la dexaméthasone, quelque soit la dose. Il est cependant possible d’observer un freinage positif chez un chien atteint d’ADH uniquement à cause des variations pulsatiles de la cortisolémie. Chez les chiens atteints de PDH la sensibilité à la dexaméthasone varie selon les tumeurs hypophysaires. Suivant la dose utilisée 65 à 75% des chiens atteints de PDH présentent une inhibition de la sécrétion de cortisol après injection de dexaméthasone (Gilor, Graves, 2011). La différentiation par freinage faible à la dexaméthasone se fait sur la base de deux critères. Une cortisolémie à 4h et/ou à 8h qui est < 50% à la mesure basale de cortisol à 0h. Ou une cortisolémie à 4h sous le seuil diagnostic de 40 nmol/L (Ettinger S.J., Feldman, Melián, et al., 2010). Si au moins un de ces critères est rempli le diagnostic s’oriente vers un PDH. Si aucun freinage n’est observé, la distinction n’est pas possible et les deux étiologies restent plausibles, il faut faire un autre test. Le freinage fort à la dexaméthasone implique l’injection d’une dose dix fois plus forte (0,1mg/kg) que le test précédent, le protocole est ensuite le même. Les critères de positivité sont également les mêmes avec l’ajout d’un critère : le freinage à 8h de la cortisolémie, sous le seuil diagnostic de 40 nmol/L. La dose de dexaméthasone étant plus forte, il est plus probable que les chiens atteints de PDH répondent au freinage. Ce test n’est pas utilisé pour le diagnostic d’hypercorticisme car l’effet inhibiteur peut être encore actif à 8h et entrainerai donc des faux négatifs. La sensibilité du freinage fort (75%) n’est que légèrement meilleure que celle du freinage faible (65%). C’est pourquoi, chez un chien diagnostiqué par freinage faible et pour lequel la différenciation n’a pu être faite, il est plutôt recommandé de réaliser une échographie ou un dosage d’ACTH pour approfondir le diagnostic (Behrend et al., 2013). En revanche un freinage fort à la dexaméthasone peut être envisagé après un diagnostic d’hypercorticisme par stimulation ACTH. Chez les chiens particulièrement stressés le test peut être réalisé par les propriétaires chez eux en associant un freinage fort à la dexaméthasone et des RCCU. L’urine du matin est récoltée sur deux matins consécutifs. Immédiatement après la récolte du deuxième échantillon une dose de 0,1 mg/kg de dexaméthasone est administrée oralement puis encore 2 fois à 8 heures d’intervalle. Un échantillon d’urine est récolté le troisième matin. Une baisse de RCCU le troisième matin à moins de 50% de la valeur basale oriente vers un PDH. L’absence de freinage est compatible avec un PDH ou un ADH (Galac et al., 1997). La sensibilité du test est très proche de celle du freinage fort sans RCCU, 72% (Gilor, Graves, 2011).

Dosage ACTH endogène

La mesure de l’ACTH endogène est le meilleur moyen pour différencier un PDH d’un ADH. On a vu que, chez les chiens à ADH, la sécrétion d’ACTH est inhibée, les concentrations plasmatiques sont donc invariablement faibles. Avec un PDH les concentrations en ACTH plasmatiques sont variables, comme chez les chiens sains. Dans une étude de 2009 (Rodríguez Piñeiro et al., 2009) tous les chiens à ADH avait une concentration en ACTH plasmatique en dessous de la limite de détection (<5pg/ml), alors que chez les chiens à PDH la concentration plasmatique médiane était de 30pg/ml (allant de 6 à 1250 pg/ml). Il n’y avait donc aucun chevauchement des valeurs entre PDH et ADH. Ces résultats ont été obtenus avec un test immunoluminométrique (analyseur Immulite® 2000). Des études similaires, utilisant des techniques de mesure moins sensible (immunoluminoétrie avec Immulite® 1000 ou dosage radioimmunométrique) obtenaient des résultats moins probants avec un seuil de détection de l’ACTH entre 10 et 20 pg/ml (Scott-Moncrieff et al., 2003 ; Zeugswetter et al., 2011). Ce dosage n’est cependant pas très utilisé à cause de son protocole strict de manipulation des échantillons. L’ACTH se dégrade rapidement à température ambiante ou s’il est congelé et décongelé à plusieurs reprises. Le sang doit être collecté dans un tube EDTA préalablement réfrigéré puis centrifugé à 4°C. L’aliquot de plasma doit ensuite être expédié congelé au laboratoire. Une concentration haute en ACTH oriente vers un PDH, même si le protocole de manipulation des échantillons n’a pas été suivi à la lettre. Cependant il faut s’assurer que le prélèvement a été fait parfaitement si le résultat donne une concentration basse en ACTH, car celui-ci a pu se dégrader. La sécrétion d’ACTH est pulsatile et les concentrations plasmatiques se chevauchent entre chiens atteints d’hypercorticisme (PDH spécifiquement) et chiens sains, ce dosage ne peut donc pas être utilisé comme test diagnostic
 

Échographie et Scanner

L’échographie abdominale est une aide précieuse dans l’évaluation étiologique d’un hypercorticisme. Les anomalies rencontrées permettent d’orienter le diagnostic vers un PDH ou un ADH et de révéler de potentiels complications si une tumeur surrénalienne est détectée (métastase, invasion des tissus adjacents). Les glandes surrénales sont normalement des organes hypoéchogènes, aplati, bilobés en position cranio-médiale par rapport aux reins. L’épaisseur dorso-ventrale maximale d’une glande surrénale est le meilleur indicateur de taille, et la limite supérieure pour une glande saine chez un chien est de 7,5 mm. La mesure de l’épaisseur ne peut pas être utilisée comme moyen diagnostique car les tailles de glande surrénale de chiens sains et de chiens atteints d’hypercorticisme se chevauchent (Barthez et al., 1995 ; Grooters et al., 1996).

Table des matières

REMERCIEMENTS
TABLES DES ILLUSTRATIONS
LISTE DES ABBREVIATIONS
INTRODUCTION
PARTIE I : ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE
1. Syndrome de Cushing
1.1. Étiologie du Syndrome de Cushing
1.2. Population à risque
1.3. Suspicion clinique
1.4. Maladies intercurrentes
1.4.1. Infections du tractus urinaire (ITU)
1.4.2. Calculs urinaires
1.4.3. Diabète
2. Diagnostic du Syndrome de Cushing
2.1. Examens complémentaires
2.1.1. Examens Biochimiques
2.1.2. Analyse urinaire
2.2. Tests diagnostiques d’hypercorticisme
2.2.1. Rapport cortisol sur créatinine urinaire (RCCU)
2.2.2. Stimulation ACTH
2.2.3. Freinage faible à la dexaméthasone
2.3. Différenciation hypophysaire/surrénal
2.3.1. Freinage faible/fort dexaméthasone
2.3.2. Dosage ACTH endogène
2.3.3. Échographie et Scanner
2.3.4. Radiographie
3. Traitement
3.1. PDH
3.1.1. Trilostane
3.1.2. Mitotane
3.1.3. Kétoconazole
3.2. Particularités de la tumeur surrénale
3.2.1. Traitement chirurgical : adrenalectomie
3.2.2. Traitement médicamenteux : trilostane ou mitotane ?
4. Suivi
4.1. Signes cliniques
4.2. Examens biochimiques
4.3. Stimulation ACTH
4.4. RCCU
4.5. Cortisol basal
PARTIE II : ETUDE RETROSPECTIVE
1. Contexte
2. Objectif
3. Matériel et méthodes
3.1. Collecte des données
3.2. Animaux et évènements
3.2.1. Inclusion
3.2.2. Exclusion
3.3. Données d’intérêt
3.3.1. Historique et anamnèse rapportée par le propriétaire
3.3.2. Qualification des évènements
3.3.3. Données cliniques
3.3.4. Données biologiques
3.3.4.1. Cortisolémie pré et post ACTH
3.3.4.2. Données des analyses sanguines
3.3.4.3. Données des analyses urinaires
3.4. Classification du statut
3.4.1. Statut de référence
3.4.2. Statut clinique
3.4.3. Premier opérateur
3.4.4. Deuxième opérateur
3.4.5. Statut cortisol basal
4. Analyse statistique
4.1. Tableaux de contingence
4.1.1. Cortisol basal
4.1.2. Évaluation Clinique
4.1.3. Évaluation clinique et cortisol basal
4.2. Calcul des intervalles de confiance à 95 %
4.3. Corrélation cortisol basal et cortisol post stimulation
5. Résultats
5.1. Animaux
5.2. Évènements
5.3. Statuts des chiens
5.4. Comparaison cortisolémie pré et post ACTH
5.5. Décision après stimulation
5.5.1. Conclusion des consultants de l’ENVT
5.5.2. Recommandations du fabricant non suivies
5.5.2.1. Dose plus forte
5.5.2.2. Dose moins forte
5.5.3. Stimulations ACTH inversées
5.6. Détermination des statuts sans stimulation ACTH
5.6.1. Performances diagnostiques du cortisol basal
5.6.1.1. Identification des animaux surdosés
5.6.1.2. Identification des animaux sous dosés
5.6.1.3. Identification des animaux contrôlés
5.6.2. Performances diagnostiques de l’évaluation clinique isolée
5.6.2.1. Premier opérateur
5.6.2.2. Second opérateur
5.6.3. Performances diagnostiques de la réunion (∨) de l’évaluation clinique isolée avec le cortisol basal.
5.6.3.1. Identification des animaux surdosés
5.6.3.2. Identification des animaux sous dosés
5.6.3.3. Identification des animaux contrôlés
5.6.4. Performances diagnostiques de l’intersection (∧) de l’évaluation clinique isolée et du cortisol basal.
5.6.4.1. Identification des animaux surdosés
5.6.4.2. Identification des animaux sous dosés
5.6.4.3. Identification des animaux contrôlés
6. Discussion et limites
6.1. Fiabilité de la stimulation ACTH
6.2. Performances diagnostiques du cortisol basal
6.2.1. Étude des performances diagnostiques pour identifier les animaux surdosés
6.2.2. Étude des performances diagnostiques pour identifier les animaux sous-dosés
6.2.3. Étude des performances diagnostiques pour identifier les animaux contrôlés
6.3. Performances diagnostiques du cortisol basal associé à la clinique
6.3.1. Étude des performances diagnostiques pour identifier les animaux surdosés
6.3.2. Étude des performances diagnostiques pour identifier les animaux sous-dosés
6.3.3. Étude des performances diagnostiques pour identifier les animaux contrôlés
6.4. Limites
CONCLUSION
ANNEXES

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