Symptômes/troubles psychotiques induits par les amphétamines

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Symptômes psychotiques induits par la phencyclidine (PCP)

Chez l‟homme, la PCP, substance antagoniste des récepteurs au N-methyl-D-aspartate (NMDA), induit également des symptômes psychotiques, positifs, négatifs et cognitifs comparables à ceux rencontrés dans la schizophrénie, pendant au minimum plusieurs heures [Pour revue : Krebs 1995; Javitt 2007; Jentsch & Roth 1999; Murray 2002]. La PCP entraîne notamment des troubles du cours de la pensée et un retrait émotionnel comparable à ceux rencontrés dans la schizophrénie [Javitt & Zukin 1991]. De nombreuses observations de tableaux schizophréniformes après consommation de PCP ont été décrites aux Etats-Unis [Javitt & Zukin 1991]. Les troubles surviennent précocement, parfois dès les premières prises, et peuvent durer plusieurs semaines ou plus. La similarité des symptômes induits par le PCP et ceux de la schizophrénie est à l‟origine de l‟hypothèse glutamatergique de la schizophrénie [Pour revue : Krebs 1995; Javitt 2007; Javitt & Zukin 1991; Jentsch & Roth 1999]. Les récepteurs NMDA étant localisés sur les circuits cérébraux modulant la transmission dopaminergique, certains auteurs ont suggéré que les déficits dopaminergiques observés dans la schizophrénie pouvaient être liés à un dysfonctionnement glutamatergique, en particulier à des altérations précoces des récepteurs glutamatergiques à NMDA lors du développement du SNC [Pour revue : Javitt 2007]. D‟autres auteurs ont souligné que la PCP avait simultanément une action agoniste dopaminergique et antiglutamatergique [Seeman et al. 2005]. Chez l‟animal, l‟administration de PCP sert de modèle expérimental de schizophrénie, en particulier lors des phases précliniques de développement de médicaments. Les rongeurs traités par PCP présentent une hyperlocomotion, considérée comme équivalent de symptomatologie positive, un déficit des interactions sociales et un ralentissement moteur lors du test de la nage forcée, considérée comme équivalent de symptomatologie négative, et des anomalies de la mémoire et de l‟apprentissage [González-Maeso & Sealfon 2009; Javitt 2008].

Symptômes psychotiques induits par la kétamine

Chez les volontaires sains, la kétamine, substance antagoniste des récepteurs NMDA, en dose unique subanesthésique, entraîne de façon dose-dépendante des symptômes psychotiques transitoires (durant plusieurs dizaines de minutes), similaires à ceux rencontrés dans la schizophrénie [Adler et al. 1999; Javitt 2007; Jentsch & Roth 1999; Newcomer et al. 1999; Lahti et al. 2001; Krystal et al. 1994; Stefanovic et al. 2009, et pour revue : Corlett et al. 2007], y compris des troubles du cours de la pensée, des symptômes négatifs [Gouzoulis et al. 2005] et des troubles cognitifs (attention, mémoire, fluence verbale et fonctions exécutives) [Fletcher & Honey 2007, Fu et al. 2005, Stefanovic et al. 2009]. Pomarol-Clotet et al. [2006] ont réévalué de façon systématique la symptomatologie psychiatrique induite par l‟administration de kétamine chez des sujets sains (n=15). La kétamine a induit des idées de référence chez la moitié des sujets, ainsi que des distorsions perceptuelles et des troubles du cours de la pensée, mais pas d‟hallucinations. Les symptômes négatifs observés chez ces sujets pouvaient être expliqués par les effets sédatifs de cette molécule [Pomarol-Clotet et al. 2006]. Dans une étude d‟imagerie en IRM fonctionnelle chez des sujets sains, un profil de réponse à la kétamine a été retrouvé : une activation frontothalamique lors de tâches de mémoire de travail était prédictive de survenue de symptômes négatifs, une activation frontale lors de tâches impliquant le langage était prédictive de survenue d‟illusions perceptives et de troubles du cours de la pensée [Honey et al. 2008]. Chez les patients schizophrènes, la kétamine, aggrave les symptômes psychotiques [Luby et al. 1962; Carpenter 1999; Lahti et al. 2001]. Elle n‟aurait pas effets à long terme, mais les études n‟en évaluent cependant les effets qu‟après 8 mois maximum seulement et sur un nombre restreint de sujets (n=25) [Lahti et al. 2001].

Effets psychotomimétiques de la consommation de cannabis

La plupart des études sur les symptômes psychotiques induits par le cannabis sont des études de cas [D’Souza et al. 2009; Mathias et al. 2008]. Les effets psychotomimétiques induits par la consommation de cannabis et disparaissant après l‟élimination de celui-ci, sont caractérisés par des idées délirantes de persécution, des idées délirantes d‟influence ou de référence, des hallucinations, notamment acoustico-verbales, des sensations de déréalisation-dépersonnalisation, des idées de grandeur et une désorganisation de la pensée [Pour revue : D’Souza et al. 2009; Favrat et al. 2005; INSERM 2001; Johns 2001; Krebs et al. 2003; Leweke et al. 2004]. Quelques études systématiques ont évalué les effets du THC par voie orale [Leweke et al. 1999b; Melges et al. 1970] ou intraveineuse [D‟Souza et al. 2004].
– Fréquence:
Dans une revue systématique, la fréquence des symptômes psychotiques lors de la consommation de cannabis, chez des sujets indemnes de pathologie psychotique était évaluée à 15% environ [Johns 2001]. Dans l‟étude St. Louis Effort to Reduce the Spread of AIDS Study (ERSA) du NIDA, sur une population de consommateurs de cannabis (n=419), mais aussi pour la plupart polyconsommateurs, la fréquence de survenue de symptômes psychotiques induits par le cannabis augmentait avec l‟intensité de la dépendance (critères CIDI/DSM-III-R) : 12% chez les usagers simples (n=97), 45% chez les sujets abuseurs (n=105), 49% chez les sujets faiblement dépendants (n=107), 79% chez les sujets moyennement dépendants (n=56), 80% chez les sujets sévèrement dépendants (n=45) [Smith et al. 2009]. Cependant, la consommation simultanée d‟autres drogues, notamment d‟opiacés, par les sujets inclus dans cette étude a pu interférer avec ces résultats. Un instrument d‟évaluation des symptômes psychotiques induits par le cannabis, le Psychotomimetic States Inventory (PSI), a été validé récemment et pourrait améliorer le dépistage [Mason et al. 2008]. Le PSI comprend des sous scores d‟idées délirantes, de distorsion des perceptions, de désorganisation cognitive, d‟anhédonie, de symptômes d‟excitation maniaque et d‟idées de persécution.
– Symptômes positifs induits par le cannabis:
D‟après les études cliniques, les symptômes psychotiques positifs induits par le cannabis sont transitoires : ils apparaissent 1 heure à 1 heure 30 après le début de la consommation, peuvent durer 12 à 24 heures, et disparaissent en quelques jours, 1 semaine maximum [Favrat et al. 2005, Johns 2001]. Une étude systématique, menée dans une population d‟étudiants sans troubles psychotiques, a montré que la consommation de cannabis pouvait induire des symptômes psychotiques positifs dans les 3 heures suivant la consommation, en particulier des perceptions inhabituelles [Verdoux et al. 2003]. Des effets psychotomimétiques ont aussi été rencontrés lors des essais thérapeutiques par THC synthétique [Pour revue : D’Souza et al. 2009]. Par exemple, dans une étude sur les effets antiémétiques du cannabis, 6% des sujets ont présenté des hallucinations et 5% des idées délirantes de persécution [Tramer et al. 2001].
Trois études évaluant les effets du THC en double aveugle contre placebo chez des patients volontaires sains ont été menées. Une première étude expérimentale a retrouvé que le THC favorisait les troubles du cours de la pensée et les idées de persécution [Melges et al. 1970].
Une étude expérimentale a évalué les effets du THC, administré par voie intraveineuse (IV), en double aveugle contre placebo, chez des volontaires sains ayant déjà expérimenté le cannabis (n=22, âge moyen : 29 ans), à des doses de 2,5 et 5 mg (correspondant à des « joints » de cannabis contenant entre 1,75 et 13% de THC) [D‟Souza et al. 2004, 2009]. Le THC a induit des symptômes psychotiques positifs dont le pic d‟intensité, survenu 10 minutes après l‟injection de THC, correspondait au pic plasmatique. Ils ont disparu 200 minutes après l‟injection [D‟Souza et al. 2004, 2009]. Les symptômes les plus fréquemment observés étaient des idées délirantes de persécution, de suspicion et de grandeur, une désorganisation conceptuelle, des illusions, des sensations de dépersonnalisation/déréalisation, une altération des perceptions et des déformations de l‟image du corps. En outre, l‟insight de certains sujets était altéré [D‟Souza et al. 2004]. La même expérience a été menée dans un groupe de 30 consommateurs réguliers de cannabis, sans pathologie psychiatrique associée, et les résultats comparés aux volontaires sains de l‟étude précédente (n=22) [D‟Souza et al. 2008]. Chez les consommateurs réguliers, les effets psychotomimétiques du THC étaient émoussés, alors qu‟il n‟y avait pas de différence dans l‟intensité des effets euphorisants [D‟Souza et al. 2008]. Dans une autre étude chez des volontaires sains en double aveugle contre placebo (n=22, âge moyen : 28 ans), l‟injection IV de THC (2,5 mg) a induit des symptômes positifs chez la moitié des sujets, évalués à l‟aide de la sous-échelle positive de la PANSS (i.e. scores > 4), et de la Community Assessment of Psychic Experiences (CAPE), avec une bonne corrélation entre l‟autoévaluation des sujets et l‟évaluation des expérimentateurs [Morrison et al. 2009]. Le pic d‟intensité des symptômes positifs est survenu 10 minutes après l‟administration de THC et ont disparu après 120 minutes. Les idées délirantes étaient généralement des idées interprétatives sur l‟environnement immédiat ou sur les intentions des expérimentateurs, par exemple plusieurs sujets étaient persuadés que les expérimentateurs lisaient dans leurs pensées [Luzi et al. 2008].
– Symptômes négatifs induits par le cannabis Les études de D‟Souza et al. [2004, 2009], chez des volontaires sains, ont retrouvé une augmentation des scores à la sous échelle de symptômes psychotiques négatifs de la PANSS, avec un pic d‟intensité 10 minutes après l‟administration IV (dose de 2,5 mg de THC) et 80 minutes (dose de 5 mg) et disparaissant 200 minutes après l‟injection. Les symptômes les plus fréquemment observés étaient une perte de spontanéité, un repli sur soi et un émoussement affectif.
– Symptômes cognitifs induits par le cannabis:
Dans l‟étude expérimentale de D‟Souza et al. [2004, 2009], le THC a induit des symptômes cognitifs portant notamment sur la mémoire de travail, l‟attention et le rappel de mots, dans les 30 minutes après l‟administration IV [D‟Souza et al. 2004]. Morrison et al. [2009] ont également retrouvé des troubles cognitifs aux tests neuropsychologiques évaluant la mémoire de travail et les fonctions exécutives (Rey Auditory Verbal Learning Task (RAVLT), Digit Span, fluence verbale et Baddeley Reasoning Task) et indépendants des symptômes positifs. Henquet et al. [2006] ont retrouvé des altérations de l‟apprentissage verbal et des troubles de l‟attention chez des sujets sains ayant fumé du cannabis par rapport aux sujets témoins. D‟après plusieurs auteurs, les troubles cognitifs induits par la consommation de cannabis sont proches de ceux retrouvés dans la schizophrénie [Emrich et al. 1997 et pour revue : D‟Souza et al. 2009].

Influence de la consommation de cannabis sur l’émergence des troubles psychotiques

Le fait que plusieurs études rétrospectives aient retrouvé que la consommation de cannabis chez les patients atteints de schizophrénie précédait généralement de plusieurs années les symptômes psychotiques a soulevé la question du rôle déclenchant du cannabis dans cette pathologie [Barnes et al. 2006, Bersani et al. 2002; Bühler et al. 2002 ; Caspari 1999; Duaux et al. 2000; Hambrecht et al. 1996; Inserm 2001; Linszen et al. 1994; Mueser 1998; Veen et al. 2004].

Etudes épidémiologiques

Plusieurs études longitudinales en population générale ont montré que le cannabis augmentait le risque de survenue de troubles psychotiques, en particulier de schizophrénie (tableau 5) :
– Une étude, portant sur plus de 50000 jeunes conscrits suédois suivis sur une période de 27 ans, a montré que les consommateurs de cannabis avaient un risque ultérieur de schizophrénie 2,4 fois plus élevé que les non consommateurs [Zammit et al. 2002].
– L‟étude néerlandaise Nemesis a porté sur 4045 sujets en population générale [Van Os et al. 2002]. Après 3 ans de suivi, les scores de la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), évaluant l‟intensité des symptômes psychotiques, étaient plus élevés chez les consommateurs de cannabis que chez les sujets abstinents (OR: 2,76).
– Dans l‟étude néo-zélandaise Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study, étude longitudinale de santé mentale d‟une cohorte de 759 sujets nés en 1972 et 1973, suivis pendant 26 ans, 10% des consommateurs de cannabis (n=3/29) ont développé des troubles schizophréniques contre 3% des non-consommateurs (n=22/730) [Arseneault et al. 2002].
– L‟étude longitudinale néo-zélandaise Christchurch Health and Development Study va dans le même sens, avec une augmentation du risque avec la sévérité de la consommation de cannabis, les consommateurs quotidiens ayant le risque le plus élevé (1,6 à 1,8 fois plus élevés que les non-consommateurs, y compris en tenant compte des facteurs confondants tels que la consommation d‟autres substances) [Fergusson et al. 2005].
– Enfin, dans une population d‟étudiantes, la consommation de cannabis était associée à la survenue de symptômes psychotiques positifs et négatifs [Verdoux et al., 2003]. Un effet dose-réponse a été retrouvé : les scores de symptomatologie psychotique augmentaient avec la fréquence de la consommation.

Evolution de la consommation de cannabis sur l’incidence et la prévalence de la schizophrénie

En population générale, la grande majorité des sujets ne développe pas de troubles psychotiques après avoir fumé du cannabis [Ben Amar & Potvin 2007, D’Souza et al. 2009]. Dans l‟étude longitudinale suédoise, seuls 3% des sujets qui avaient consommé régulièrement du cannabis ont présenté ultérieurement des troubles schizophréniques. L‟augmentation du risque de schizophrénie par le cannabis n‟a pas entraîné jusqu‟ici d‟augmentation notable de l‟incidence des troubles schizophréniques en population générale, mais peu d‟études ont évalué ces aspects. Une étude sur l‟incidence et la prévalence de la schizophrénie et des autres troubles psychotiques entre 1996 et 2005 dans les registres du General Practice Research Database (GPRD) au Royaume-Uni, n‟a pas retrouvé d‟augmentation de ces paramètres, malgré une augmentation de la consommation de cannabis multipliée par 4 entre 1972 et 2002 [Frisher et al. 2009]. Le GPRD est une base de données sanitaire utilisant la classification ICD de l‟OMS, issue des registres tenus à jour par les médecins généralistes référents du NHS et qui couvre 95% de la population britannique. En outre, dans les registres « Hospital Episode Statistics (HES) », les admissions pour schizophrénie et des autres troubles psychotiques au Royaume-Uni ont légèrement baissé entre 1998/1999 et 2005/2006. Cependant, l‟étude épidémiologique du Canton de Zurich a suggéré que la hausse des hospitalisations pour première décompensation psychotique retrouvée dans les classes d‟âge les plus jeunes entre 1977 et 2005, coïncidait avec la hausse de la consommation de cannabis en population générale, observée à la fin des années 1990 [Ajdacic-Gross et al. 2007]. D‟après certaines projections à partir d‟une étude épidémiologique sur deux sites au Royaume Uni, l‟augmentation de la fréquence des troubles schizophréniques liée à la consommation de cannabis ne pourrait survenir qu‟après 2010 [Hickman et al. 2007].

Précocité du début de la consommation de cannabis

Plusieurs arguments suggèrent que la précocité du début de la consommation de cannabis a un rôle favorisant les troubles schizophréniques. L‟étude longitudinale Dunedin Study a retrouvé une augmentation du risque de troubles schizophréniques ultérieurs chez les sujets qui ont débuté leur consommation de cannabis avant l‟âge de 15 ans (OR = 3,12 à l’âge de 15 ans vs 1,42 à l’âge de 18 ans) [Arseneault et al. [2002]. Dans l‟étude de Stefanis et al. [2004], la corrélation entre consommation de cannabis et l‟existence de symptômes psychotiques prodromiques chez 3500 jeunes en population générale, était également plus marquée lorsque la consommation avait débuté avant l‟âge de 16 ans. Une étude cas-témoins a aussi retrouvé une corrélation entre la précocité de la consommation de cannabis et l‟âge de survenue des premiers symptômes psychotiques [Barnett et al. 2007]. Une étude d‟imagerie cérébrale a retrouvé des anomalies de la substance blanche chez 35 patients présentant un premier épisode psychotique et ayant consommé du cannabis avant l‟âge de 17 ans, en particulier au niveau du fasciculus uncinate, de la capsule antéro-interne et au niveau frontal [Peters et al. 2009]. Ces anomalies n‟étaient pas retrouvées dans le groupe de patients abstinents avant l‟âge de 17 ans ni dans le groupe témoin de sujets sains non consommateurs. En population générale, certaines études ont retrouvé que la consommation de cannabis avant l‟âge de 15-16 ans induisait certains troubles cognitifs pouvant persister après sevrage [Ehrenreich et al. 1999, Pope et al. 2003], et de ce fait pourraient favoriser l‟apparition de troubles schizophréniques.
Alors qu‟elle favorise les troubles cognitifs à long terme chez l‟enfant [Karila et al. 2006], il faut noter que l‟exposition au cannabis pendant la grossesse de la mère ne semble pas favoriser la survenue de symptômes psychotiques ultérieurs, comme l‟a montré l‟étude longitudinale Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) dans une population de 6356 adolescents âgés de 12 ans [Zammit et al. 2009]. Dans une revue sur les effets à long terme de la consommation de cannabis lors de la grossesse, Jutras-Aswad et al. [2009] n‟ont pas retrouvé d‟augmentation de risque de troubles schizophréniques ultérieurs mais ces auteurs ont aussi souligné que ce risque devait être évalué dans des cohortes comportant un nombre plus important de sujets.

Augmentation du risque chez les sujets vulnérables

Les sujets vulnérables aux troubles schizophréniques peuvent être des apparentés de patients schizophrènes, des sujets schizotypiques et/ou des sujets présentant des symptômes prodromiques, évalués avec des instruments spécifiques. Les études épidémiologiques longitudinales Nemesis, Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study et Early Developmental Stages of Psychopathology Study ont montré que les patients vulnérables aux troubles psychotiques étaient plus à risque de transition vers des troubles schizophréniques avec la consommation de cannabis [Arseneault et al. 2002; Henquet et al. 2005; Van Os et al. 2002]. Une étude dans une population non clinique d‟étudiants va dans le même sens : les sujets présentant un haut niveau de vulnérabilité aux troubles psychotiques, évalués à l‟aide d‟entretiens structurés, ont rapporté plus fréquemment des perceptions inhabituelles et des sentiments d‟hostilité de l‟entourage après consommation de cannabis que les sujets sans marqueurs de vulnérabilité [Verdoux et al. 2003].
– Cannabis et trouble de personnalité schizotypique:
Plusieurs études ont retrouvé des liens entre consommation de cannabis et trouble de personnalité schizotypique, qui appartient au spectre des troubles schizophréniques, et caractérisé par des pensées bizarres, un isolement social, une méfiance et des anomalies perceptuelles.
– Dans une population de consommateurs de cannabis (n=20) et de sujets témoins (n=20), les premiers avaient des scores plus élevés aux échelles de schizotypie Schizotypal Personality Questionnaire (SPQ) et Perceptual Aberration Scale [Mass et al. 2001].
– Dans une population d‟étudiants, âgés de 18 à 25 ans (n=196, âge moyen 22 ans), les consommateurs d‟au moins 2 cigarettes de cannabis par semaine (n=98), avaient des scores plus élevés que les non consommateurs à l‟échelles de schizotypie Unusual Experiences et à l‟échelle d‟idéation délirante en population générale Peters Delusions Inventory (PDI), par rapport aux sujets témoins [Nunn et al. 2001].
– Dans une population d‟étudiants, âgés de 18 à 25 ans (n=232), les consommateurs de cannabis avaient des scores plus élevés que les non consommateurs aux échelles de schizotypie SPQ et Magical Ideation Scale [Dumas et al. 2002].
– Dans une population d‟étudiants, âgés de 18 à 25 ans (n=60), les consommateurs de cannabis avaient des scores plus élevés que les non consommateurs à l‟échelle SPQ, sur toutes les dimensions : interpersonnelles, distortions cognitives et perceptuelles et désorganisation [Bailey & Swallow 2004].
– Dans une population d‟étudiants (n=189, âge moyen 22 ans), les sujets qui avaient consommé du cannabis au moins une fois dans les 3 mois précédant l‟enquête avaient également des scores plus élevés à l‟échelle SPQ, en particulier sur les dimensions de distorsions cognitives et perceptuelles ainsi que sur la dimension de désorganisation [Schiffman et al. 2005].
– Dans une population de consommateurs de cannabis (au moins une fois par semaine dans le mois précédant l‟étude, n=16) et de sujets témoins (n=20), les premiers avaient des scores plus élevé à l‟échelle SPQ, avec une corrélation entre l‟importance de la consommation et la sévérité des scores [Skosnik et al. 2006].
– Dans une population de jeunes adultes (n=137, âge moyen 22 ans), la fréquence des symptômes psychotiques rapportés lors de la consommation de cannabis était la plus élevée chez les sujets qui avaient les scores les plus élevés de schizotypie [Barkus et al. 2006].
– Dans une population de 477 sujets, Stirling et al. [2008] ont retrouvé une association entre les scores les plus élevés de schizotypie à l‟échelle SPQ et la survenue de symptômes psychotiques.
– Dans une étude comparant 36 frères ou soeurs sain(e)s d‟adolescents schizophrènes, sans signes prodromiques à l‟échelle Structured Interview for Prodromal Symptoms (SIPS), et 72 sujets témoins, les apparentés consommateurs de cannabis avaient des scores plus élevés à la sous échelle désorganisation de l‟échelle SPQ et à la sous échelle hyperactivité-inattention de l‟échelle Strengths & Difficulties Questionnaire (SDQ), par rapport aux apparentés non consommateurs, alors qu‟il n‟y avait pas de différences chez les sujets sains entre consommateurs et non consommateurs [Hollis et al. 2008].
– Dans une population d‟étudiants, âgés de 18 à 26 ans (n=950, âge moyen 20 ans), les consommateurs de cannabis (au moins une fois dans les 3 mois précédant l‟étude) avaient des scores plus élevés que les non consommateurs à l‟échelle SPQ, en particulier sur les dimensions de distortions cognitives et de désorganisation [Esterberg et al. 2009]. Il existait dans cette étude une relation entre l‟importance de la consommation (nombre de consommation de cannabis par semaine) et la sévérité des scores à l‟échelle SPQ.
Le problème principal de ces études est qu‟il s‟agit d‟études transversales cas-témoins qui ne peuvent pas mettre en évidence de sens de causalité : la consommation de cannabis peut favoriser les traits schizotypiques, inversement, les traits schizotypiques peuvent aussi favoriser la consommation de cannabis, le sens de causalité peut être aussi bidirectionnel et enfin, un troisième facteur peut favoriser l‟émergence simultanée de ces deux paramètres. Un autre problème, soulevé par Van Dam et al. [2008] est la sous estimation de la consommation d‟autres drogues dans les analyses, en particulier de stimulants et d‟ecstasy, ce qui peut être un biais : les scores aux échelles de schizotypie SPQ sont plus élevés chez les sujets consommant du cannabis seulement par rapport aux sujets abstinents mais moins élevés par rapport aux sujets consommateurs de plusieurs substances.

Interactions gène/ environnement (GxE)

La consommation de cannabis n‟est ni nécessaire ni suffisante pour développer des troubles schizophréniques : seule une minorité de sujets exposés au cannabis vont développer ultérieurement des troubles schizophréniques et tous les patients atteints de schizophrénie n‟ont pas été exposés au cannabis [D‟Souza et al. 2009]. Les raisons de la vulnérabilité plus grande de certains sujets aux effets psychotomimétiques restent mal élucidées. Plusieurs auteurs ont souligné que chez certains sujets présentant des facteurs de vulnérabilité, en particulier des facteurs de vulnérabilité génétiques, la consommation de cannabis pourrait favoriser la transition vers un trouble schizophrénique, témoignant d‟une interaction entre gènes et environnement [DeLisi 2008; Henquet et al. 2008; Lawrie et al. 2008; Luzi et al. 2008 ; Murray et al. 2008; van Os et al. 2005; Verdoux et al. 2005]. Dans l‟étude de Henquet et al. [2005b], le risque de développer un trouble schizophrénique après exposition au cannabis était plus élevé chez les sujets ayant des antécédents familiaux de troubles psychotiques. Une interaction G x E a été retrouvée dans l‟étude longitudinale néo-zélandaise Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study : les sujets porteurs de l‟allèle val-val158 du gène codant la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) (25% des sujets de l‟étude) et qui avaient consommé du cannabis avaient aussi un risque 10 fois plus élevé de présenter des troubles psychotiques que les porteurs de l‟allèlle met-met [Caspi et al. 2005]. Dans une autre étude en double aveugle contre placebo évaluant les effets du cannabis chez des patients psychotiques (n=36), des apparentés de patients psychotiques (n=12) et des sujets témoins (n=32), les sujets porteurs de l‟allèle val-val étaient plus sensibles aux symptômes psychotiques induits par le THC que les sujets porteurs de l‟allèlle met-met [Henquet et al. 2006]. Dans une étude sur des patients psychotiques (n=31) et des sujets témoins (n=25), les sujets porteurs de l‟allèlle Val158Met Val de la COMT présentaient plus fréquemment des hallucinations lors de la consommation de cannabis que les porteurs de l‟allèlle met-met [Henquet et al. 2009]. L‟allèlle Val158Met Val de la COMT pourrait être associée à une augmentation de la transmission dopaminergique [Bilder et al. 2004]. Cependant, toutes les études n‟ont pas retrouvé ces interactions G x E, par exemple, une étude cas-témoin sur des patients atteints de schizophrénie (n=493) n‟a pas retrouvé d‟interaction entre la présence de l‟allèlle Val158Met Val de la COMT, la consommation de cannabis et le risque de troubles psychotiques [Zammit et al. 2007]. Une autre étude cas-témoin comparant des patients à haut risque génétique (n=100), évalués lors du 1er épisode de schizophrénie, à des sujets apparentés (n=63) et témoins (n=100), n‟a pas retrouvé de fréquence plus importante de la consommation de cannabis, y compris de la consommation régulière, chez les apparentés par rapport aux sujets témoins [Veling et al. 2008].

Influence de la consommation de cannabis sur les premiers épisodes psychotiques

Fréquence de l’abus ou dépendance au cannabis lors du premier épisode psychotique

Certaines études ont souligné que la fréquence de l‟usage de cannabis était comparable chez les patients schizophrènes, lors du 1er épisode psychotique, et en population générale du même âge (entre 5,6 et 7,7%) [Archie et al. 2007 ; Pergonigg et al. 1998; Von Sydow et al. 2001; Warner et al. 1995], alors que la fréquence de l‟abus/dépendance est plus élevée chez les patients (tableau 7).

Age de survenue des premiers troubles psychotiques

La consommation de cannabis pourrait raccourcir l‟apparition des troubles schizophréniques. Plusieurs études cas-témoins ont en effet suggéré que la consommation de cannabis avant les premiers signes psychotiques était associée à un début des troubles schizophréniques plus précoce :
– Dans l‟étude de Bühler et al. [2002], portant sur 232 patients présentant un 1er épisode psychotique, l‟âge moyen des patients qui avaient abusé de substances avant le début des troubles psychotiques (principalement de cannabis), avaient un âge de début des troubles psychotiques plus précoce que les patients abstinents.
– Dans l‟étude de Van Mastrigt et al. [2004], portant sur 357 patients présentant un 1er épisode psychotique, les consommateurs de cannabis avaient un début des troubles psychotique plus précoce que les patients abstinents .
– Dans l‟étude de Green et al. [2004], portant sur 232 patients présentant un 1er épisode psychotique, l‟âge moyen de début des troubles psychotiques était plus précoce chez les patients avec abus/dépendance au cannabis (21,3 ans) que chez les patients abstinents (23,0 ans).
– Dans l‟étude de Veen et al. [2004] portant sur 133 patients présentant un 1er épisode psychotique, les consommateurs de cannabis étaient plus jeunes que les non-consommateurs lors des premiers prodromes psychotiques, lors du premier épisode psychotique (7 ans de différence, mais avec un âge de début particulièrement tardif pour les non consommateurs) et lors de l‟apparition des premiers symptômes négatifs.
– Barnes et al. [2006] ont retrouvé que l‟âge de survenue du 1er épisode psychotique était de 5 ans plus précoce dans un groupe de patients évalués en ambulatoire, ayant expérimenté une drogue au moins une fois (cannabis dans 90% des cas) par rapport aux patients qui n‟avaient jamais expérimenté de drogues. L‟effet de la consommation de cannabis était indépendant de la consommation d‟autres substances.
– Dans l‟étude de González-Pinto et al. [2008], portant sur 131 patients présentant un 1er épisode psychotique, l‟âge moyen du début des troubles psychotiques était de 22,4 ans chez les patients ayant consommé du cannabis contre 29,3 ans chez les patients abstinents. L‟âge de début était plus précoce de 7 ans pour les usagers simples, de 8,5 ans pour les patients avec abus et de 12 ans pour les patients avec dépendance au cannabis. L‟effet de la consommation de cannabis était indépendant de la consommation d‟autres substances.
– Dans l‟étude de Ongür et al. [2009], portant sur 116 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizoaffectifs, l‟âge de survenue du premier épisode psychotique était de 3 ans plus précoce chez les patients présentant un abus ou une dépendance au cannabis par rapport aux patients sans abus/dépendance, alors qu‟il n‟y avait pas de différences entre patients présentant un abus ou une dépendance à l‟alcool et patients sans abus/dépendance à l‟alcool.
– Dans l‟étude de Compton et al. [2009], portant sur 109 patients présentant un 1er épisode psychotique, l‟âge de survenue des premiers symptômes psychotiques était d‟autant plus précoce que la consommation de cannabis était précoce et que la fréquence de la consommation était élevée (maximale avec l‟usage quotidien).
– Dans l‟étude de Sugranyes et al. [2009], portant sur 116 patients présentant un 1er épisode psychotique, l‟âge moyen du premier traitement était significativement moins élevé chez les patients consommateurs réguliers de cannabis (24,5 ans) que chez les patients consommateurs épisodiques (25,7 ans) et que chez les patients non consommateurs (27 ans).
Cependant, toutes les études ne vont pas dans ce sens [Cantor-Graae et al. 2001, Krebs et al. 2005, Sevy et al. 2001].

Abus et dépendance au cannabis et évolution de la schizophrénie

Fréquence de l’abus et dépendance au cannabis chez les patients atteints de schizophrénie

Entre 12 et 42% des patients atteints de schizophrénie selon les études ont présenté au cours de leur vie un épisode d‟abus ou dépendance au cannabis selon les critères des classifications internationales (tableau 8). Dans une revue portant sur l‟abus et dépendance à l‟alcool chez les patients schizophrènes, nous avions retrouvé une fréquence de 30% dans cette population et montré la validité du questionnaire CAGE pour le dépistage des problèmes liés à l‟alcool (annexes, p 187) [Dervaux et al. 2006]. Une méta-analyse portant sur 53 études cliniques, a retrouvé que la fréquence de l‟abus/dépendance au cannabis était de 23% sur la vie entière, 19% dans les 12 mois précédant les études et 11% au moment où avaient été réalisées les études [Green et al. 2005]. Dans une autre méta-analyse sur 35 études, regroupant 5540 patients, le taux médian d‟abus/dépendance au cannabis était de 27% sur la vie entière (28 études) et de 16% au moment de l‟étude (10 études) [Koskinen et al. 2009].
Les prévalences d‟abus ou dépendance au cannabis sont plus élevées chez les patients atteints de schizophrénie que celles retrouvées en population générale (4%) [Compton et al. 2004]. Il faut noter que cette tendance n‟est pas spécifique au cannabis : les autres addictions (alcool, opiacés, stimulants) sont également plus fréquentes chez les patients atteints de schizophrénie qu‟en population générale [Cantor-Grae et al. 2001; Dervaux et al. 2002; Laqueille 2003].
Dans une étude portant sur 114 patients atteints de schizophrénie, nous avions retrouvé que 5% des patients avaient présenté un abus et 21% une dépendance au cannabis au cours de leur vie (DSM-III-R) [Dervaux et al. 2003]. Sur la vie entière, les patients avec abus/dépendance au cannabis présentent fréquemment, simultanément ou alternativement, d‟autres addictions (3 fois sur 5 dans notre étude) [Dervaux et al. 2003], tout particulièrement d‟alcool [Archie et al. 2007; Barnes et al. 2006; Barnett et al. 2007; Dubertret et al. 2006]. Certaines études ont retrouvé une sous-estimation de la consommation de substances par les patients [de Beaurepaire et al. 2007], mais d‟autres ont retrouvé une bonne corrélation entre les déclarations des patients concernant leur consommation de substances et les analyses toxicologiques urinaires (kappa=0.90) [Hides et al. 2006]. Une échelle de dépistage de la dépendance au cannabis (Severity of Dependence Scale, SDS) dans cette population, validée par Hides et al. [2007], pourrait encore améliorer le dépistage. Une particularité de la dépendance des patients atteints de schizophrénie est la sévérité du sevrage : dans une étude dans une population de patients atteints de schizophrénie consommateurs réguliers de cannabis (n=54, âge moyen : 40 ans), la symptomatologie de sevrage était plus fréquente (92,5% vs 42 %) et plus sévère que chez les sujets témoins consommateurs non psychotiques, en particulier au niveau des symptômes psychologiques (signes anxieux : 54 %, dépressifs : 48 %, craving : 50 %) [Gorelick et al. [2009].

Signes neurologiques mineurs dans une population de patients dépendants au  cannabis

Dans une première étude, nous avons exploré les signes neurologiques mineurs (SNM) chez les sujets consommateurs réguliers de cannabis non psychotiques. Les SNM, comprenant en particulier des troubles de la coordination motrice, des troubles de l‟intégration motrice et des troubles sensoriels, ont été particulièrement étudiés chez les patients atteints de schizophrénie et leurs apparentés, mais peuvent se rencontrer dans d‟autres pathologies psychiatriques et chez les sujets sains. Les SNM sont des marqueurs phénotypiques dans la schizophrénie transmis au sein des familles, pré-existant aux troubles et présents chez des sujets à haut risque génétique. Ils témoignent d‟une atteinte cérébrale discrète. Dans le contexte des études suggérant que le cannabis puisse favoriser l‟émergence de troubles psychotiques et/ou aggraver des troubles psychotiques préexistants, il paraît intéressant d‟examiner si les SNM sont présents chez des sujets non psychotiques abuseurs ou dépendants au cannabis (à l‟exclusion des autres substances). Ceci n‟a jamais été étudié précédemment. Notre hypothèse était que si la consommation de cannabis influence ce marqueur endophénotypique, ceci suggère une convergence des effets du cannabis sur les circuits dysfonctionnels retrouvés dans les états de vulnérabilité à la schizophrénie. L‟objectif de notre étude était de comparer les scores de SNM dans une population de patients dépendants au cannabis (critères DSM-IV), sans pathologie psychiatrique majeure, pour éviter les biais, à ceux d‟une population témoin appariée sur l‟âge, le sexe et le niveau éducatif. Quarante-cinq patients dépendants au cannabis, âgés de 16 à 60 ans ayant consulté consécutivement dans le service d‟Addictologie de l‟hôpital Sainte-Anne (Paris) ont été inclus dans l‟étude, après exclusion des patients présentant des troubles psychotiques, des troubles bipolaires de type 1, des retards mentaux et des dépendances à l‟alcool, à la cocaïne ou à l‟héroïne dans les 5 ans précédant l‟étude. Les patients ont été évalués à l‟aide du Diagnostic Interview for Genetic Studies (DIGS) pour évaluer les diagnostics psychiatriques et de l‟échelle Standardized Neurological Examination for Neurological Soft Signs (Krebs et al. 2000).

Table des matières

I. INTRODUCTION
II. CONTEXTE
A. Facteurs de vulnérabilité à l’abus/dépendance au cannabis
1. En population générale
a) Facteurs environnementaux
b) Facteurs génétiques
c) Traits de personnalité : impulsivité, recherche de sensations.
2. Chez les patients atteints de schizophrénie
a) Facteurs environnementaux
b) Rôle de l‟automédication
c) Facteurs génétiques
d) Traits de personnalité : impulsivité, recherche de sensations
e) Vulnérabilité neurobiologique
B. Symptômes et troubles psychotiques induits par les substances
1. Profil psychotomimétique des différentes substances
2. Symptômes et troubles psychotiques induits par les amphétamines, PCP et kétamine
a) Symptômes/troubles psychotiques induits par les amphétamines
b) Symptômes psychotiques induits par la phencyclidine (PCP)
c) Symptômes psychotiques induits par la kétamine
3. Symptômes psychotiques induits par le cannabis
a) Effets des cannabinoïdes sur le système endocannabinoïde
b) Effets psychotomimétiques de la consommation de cannabis
4. Troubles psychotiques induits par le cannabis
a) Troubles psychotiques induits par le cannabis
b) Syndrome amotivationnel
C. Influence de la consommation de cannabis sur l’émergence et l’évolution des troubles schizophréniques
1. Influence de la consommation de cannabis sur l‟émergence des troubles psychotiques
a) Etudes épidémiologiques
b) Méta-analyses
c) Relation dose-effet
d) Spécificité
e) Evolution de la consommation de cannabis et prévalence de la schizophrénie
f) Plausibilité biologique
g) Précocité du début de la consommation de cannabis
h) Augmentation du risque chez les sujets vulnérables
i) Consommation de cannabis et symptômes prodromiques.
j) Interactions gène/environnement (GxE)
2. Influence de la consommation de cannabis sur les premiers épisodes psychotiques
a) Fréquence de l‟abus/dépendance au cannabis lors du premier épisode psychotique
b) Age de survenue des premiers troubles psychotiques
c) Influence de l‟abus/dépendance au cannabis lors du premier épisode psychotique
3. Abus et dépendance au cannabis et évolution de la schizophrénie
a) Fréquence de l’abus/dépendance au cannabis chez les patients atteints de schizophrénie
b) Influence de l‟abus/dépendance au cannabis sur l‟évolution
de la schizophrénie
D. Conclusions
III. RESULTATS
A. Dervaux et al. Neurological soft signs in non-psychotic patients with cannabis dependence
IV. DISCUSSION
V. CONCLUSIONS
VI. BIBLIOGRAPHIE 

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