SURVEILLANCE ET STRATEGIES DE LUTTE CONTRE LES EPIDEMIES DE MENINGITE

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Modèles hypothétiques

La manière dont tous ces facteurs de risque interagissent pour conduire aux épidémies n’est pas encore bien comprise. A cela s’ajoute le fait que le lien entre les épidémies et plusieurs autres facteurs suspectés n’est pas encore confirmé. Les épidémiologistes ne savent toujours pas comment expliquer avec exactitude la différence entre l’incidence de la saison sèche et celle de la saison pluvieuse et les foyers épidémiques.
Le risque de dissémination des méningites commence avec la colonisation de la muqueuse des voies respiratoires par une souche pathogène de Nm. La perte de l’immunité pour une souche spécifique pourrait initier les cycles épidémiques de méningite. Cependant les facteurs qui facilitent la transmission d’une personne à l’autre ne sont très bien connus.La colonisation du tractus respiratoire par le méningocoque n’est pas en elle-même dangereuse car Nm est un véritable germe commensal des humains, ne survenant nulle part ailleurs dans la nature. Pour toute population donnée, l’évaluation valide de la contribution de la colonisation au risque global de maladie devrait prendre en compte le calcul des taux de transmission des souches du même sérogroupe. Des modèles ont été ainsi proposés pour expliquer la survenue des épidémies de méningite.
En 1982, Griffiss propose un modèle qui suppose que la susceptibilité aux épidémies de méningite est acquise suiteà l’induction dans le sérum d’IgA antiméningococciques et par réaction-croisée de ces derniers avec les antigènes de la bactérie. La colonisation avec la souche de Nm appropriée aboutirait alors à la dissémination de la maladie. Lente et silencieuse, la transmission oro-fécale des organismes détermine les caractéristiques spatio-temporelles d’une épidémie. L’interruption de la transmission oro-fécale arrête la transmission de la maladie. L’acquisition des anticorps dirigés contre les polysaccharides capsulaires et les lipopolysaccharides procure l’immunité en l’absence des hauts niveaux d’IgA spécifiques dans le sérum.
Moore, quant à lui, considère que la transmission est indépendante des saisons dès lors que les études n’ont pas trouvé de variation systématique de la prévalence du portage des sérogroupes par saison (Trotter & Greenwood., 2007). L’introduction d’un nouveau clone est une condition nécessaire au déclenchement d’une épidémie dans une population susceptible (Moore, 1992). Son modèle explique les épidémies de la saison sèche par une combinaison de conditions climatiques et des infections respiratoires généralisées baissant la protection de la muqueuse et favorisant ainsi l’invasion plus que le portage, dans une situation de faible immunité (Moore, 1992). L’immunité de groupe acquise par le portage lié à une diffusion du clone dans la population devrait limiter la transmission, mettant ainsi fin aux vagues épidémiques (Moore, 1992).
Un modèle plus récent et raffiné décrit l’hétérogénéité spatio-temporelle des dynamiques des méningites en distinguant les incidences endémiques de la saison pluvieuse, les incidences hyper endémiques de la saison sèche, les foyers épidémiques et les vagues épidémiques (Mueller et Gessner, 2010). Dans ce modèle, la transition de l’état endémiqueà l’état hyper endémique serait causée par une augmentation du risque de maladie invasiveen cas de colonisation, facilitée par la dégradation de la muqueuse pharyngée par un climat sec et poussiéreux. La transition de l’état hyper endémique aux foyers épidémiques nécessiterait une augmentation de la colonisation et/ou de la transmission à travers la toux et l’éternuement probablement dus aux infections respiratoires épidémiques et autres co-facteurs locaux. Cette hypothèse est compatible avec l’augmentation significative de la prévalence du portage d’une souche spécifique virulente durant les épidémies (Mueller et al., 2008) et de l’hétérogénéité spatio-temporelle des incidences des méningites (Tall et al., 2012 ; Paireau et al., 2012 ; Maïnassara et al., 2016). Au niveau régional les vagues épidémiques résulteraient d’une large expansion géographique des co-facteurs épidémiques tels que les infections virales ou l’introduction d’une nouvelle souche virulente et de l’intensité des foyers épidémiques.

Portage et transmission de Neisseria meningitidis

L’unique réservoir de Nm est l’homme. Cette bactérie est un habitant commun de la gorge des personnes saines chez lesquelles il vit en relation commensale en colonisant le nasopharynx (Stephens, 2007). Dans la CAM, le portage est commun chez les jeunes enfants (Trotter & Greenwood, 2007). Au Nigéria, il a été trouvé que la prévalence du portage était plus élevée chez les enfants de moins de 10 ans et faible chez les adolescents (Emele et al., 1999). Dans le nord du Ghana, le portage était plus important chez les adolescent (Forgor et al., 2005; Leimkugel et al., 2007). Les taux de portage sont plus élevés pendant les épidémies que lors des situations endémiques (Greenwood et al., 1987). Cependant, les informations disponibles à ce jour ne suggèrent pas d’association entre le taux de portage et la saison (Emele et al., 1999; Gagneux et al., 2002). Il a été récemment trouvé que la prévalence du portage de Nm est similaire sur le temps, donc ne change pas selon les saisons (Diallo et al., 2016). Le portage du méningocoque joue un rôle important dans l’épidémiologie de la maladie et ce rôle n’est pas encore bien compris (Greenwood, 1999). Pour les sérogroupes A, B et C le portage nasopharyngé est capable d’induire une immunité (Kriz et al., 1999). Cependant, au Burkina Faso, le portage des souches du NmW n’a pas induit l’immunité malgré leur circulation (Mueller et al., 2006) alors qu’au Niger une association significative a été observée entre le portage et l’immunité protectrice de ce sérogroupe (Hamidou et al., 2006). Aucune étude n’a encore étudié l’impact de la vaccination sur la densité et la durée du portage dans la CAM (Trotter & Greenwood, 2007). Les données de portage collectées au Ghana supportent l’hypothèse que plusieurs souches envahissent et se répandent dans les populations en vagues successives (Leimkugel et al, 2007).
La fréquence des porteurs asymptomatiques est saisonnière et atteint 10% de la population (Pizza & Rappuoli, 2015). Il a été estimé que chaque personne pourrait faire l’objet d’un portage de Nm 10 fois durant les 30 premières années de sa vie (Trotter et al., 2006). La prévalence du portage dans la CAM varie de 3 à 30 % (Trotter et al., 2007). Dans une étude récente menée dans 6 pays de la CAM, la prévalence du portage des souches de Neisseria était de 10,2% et 3,6% spécifiquement pour Nm (Diallo et al., 2016). Le même individu peut porter plus d’une souche pendant des mois (Lo et al., 2009). La durée moyenne du portage (sérogroupe W) a été estimée à 30 jours au Burkina Faso (Mueller et al., 2007) alors qu’au Niger des individus ont porté des souches de NmW pendant 2 études consécutives séparées de 10 mois (Boisier et al., 2006), suggérant la possibilité de longue durée de portage (Trotter et al., 2007). Le risque de passage du germe dans le sang est plus élevé pendant les 15 premiers jours de son acquisition par le nasopharynx (Rouphael et al., 2012; Papevangelou et al., 2012). Le portage nasopharyngé asymptomatique favorise l’expansion du germe à travers les communautés. Le méningocoque peut pénétrer dans le sang et causer la méningite ou la septicémie en fonction de l’hôte, l’environnement et des facteurs liés à la bactérie (Granoff et al., 2013; Christensen et al., 2010). Au Niger la plupart des isolats de Nm retrouvés en 2003 étaient faiblement pathogènes (Nicolas et al., 2007), malgré l’épidémie qui a frappé le Burkina Faso voisin l’année précédente. La transmission de la maladie d’une personne à l’autre se fait par aérosols respiratoires (Gardener et al., 2006). Cette transmission survient à travers un contact étroit ou l’échange de sécrétion en s’embrassant ou en échangeant des ustensiles et serait aussi associée aux infections comme la grippe, la pneumonie et les autres infections respiratoires (Dukic et al., 2012).

Clinique

Les symptômes les plus fréquents sont: raideur de la nuque, fièvre, photophobie, état confusionnel, céphalée et vomissements. La période d’incubation est en moyenne de 4 jours mais elle peut être comprise entre 2 et 10 jours. La présence d’ecchymose caractérise souvent les patients avec une coagulation intravasculaire disséminée (Gianchecchi et al., 2015). Une inflammation intravasculaire destructrice entraine un collapsus circulatoire progressif et une coagulopathie. Les endotoxines méningococciques pourraient atteindre des concentrations élevées. Des facteurs génétiques de l’hôte, comme les polymorphismes du nucléotide sont capables d’influencer la présentation clinique des patients atteints de méningite (Gianchecchi et al., 2015).

Traitement préventif (prophylaxie)

La rifampicine, la ceftriaxone, l’azithomycine et les quinolones (ciprofloxacine) sont utilisés en chimioprophylaxie pour les personnes les plus en contact avec les malades par exemple dans les dortoirs, les services militaires, les hôpitaux et les écoles (de Souza et al., 2011). Cependant, la vaccination demeure la meilleure stratégie de prévention des méningites en particulier lors des épidémies où la chimio prophylaxie post-exposition n’est pas très efficace et entraîne un risque d’antibio-résistance (Rouphael et al., 2009).
Plusieurs types de vaccins ont été développés pour combattre les méningites. Trois types sont actuellement trouvés sur le marché: le vaccin polysaccharidique, le vaccin polysaccharidique conjugué à une protéine ou vaccin conjugué et plus récemment le vaccin contre le NmB utilisant les protéines extra membranaires de la bactérie (Hedari et al., 2014). Il est cependant très important de déterminer le sérogroupe responsable de la méningite afin de choisir le vaccin pour la riposte aux épidémies.
Le vaccin polysaccharidique est fabriqué à partir d’extraits purifiés de la membrane externe de la bactérie qui est composée de plusieurs molécules de sucre attachées. Ce vaccin déclenche la réponse immunitaire des anticorps, mais pour plusieurs raisons, il n’est efficace que chez les grands enfants et les adultes (Shao et al., 2009) pendant seulement 3 à 5 ans (Joshi et al., 2009). Ce vaccin est faiblement immunogène chez les nourrissons et les enfants de moins de 2 ans (Stephens, 2007) qui ont un système immunitaire immature incapable de riposter à la bactérie qui cause la méningite. En plus, des doses répétées entraînent une hypo réactivité du vaccin notamment avec le sérogroupe C, bien que les implications cliniques d’une telles observations ne soient pas claires (Tan et al., 2010). Les vaccins polysaccharidiques ont également montré un effet négligeable sur le portage nasopharyngé et donc ne préviennent pas la transmission et ne confèrent pas d’immunité de groupe (Dbaibo et al., 2013 ; Poolman & Borrow, 2011). Le premier vaccin polysaccharidique anti méningococcique était dirigé contre les sérogroupes A et C, en réponse à une épidémie de méningite survenue dans les années 1970 chez des militaires américains (Patel et al., 2005). Actuellement le vaccin polysaccharidique est commercialisé sous la forme de vaccin bivalent (sérogroupes A et C), trivalent (sérogroupes A, C, W) et tétravalent (sérogroupes A, C, W et Y) (Granoff et al., 2013 ; Croxtall et al., 2012). La faible immunogénicité de ce vaccin chez les nourrissons et sa faible réactivité après des doses répétées ont conduit au développement et à l’utilisation des vaccins conjugués antiméningococciques qui permettent de surmonter ses limites.
Dès les années 1990, les vaccins conjugués deviennent largement utilisés dans les pays développés. Le vaccin conjugué contient une partie de la bactérie qui stimule la réponse immunitaire et une protéine porteuse en vue d’augmenter la réponse immunitaire. Deux vaccins conjugués, utilisant respectivement une toxine diphtérique et une protéine mutante comme protéine porteuse, avaient une licence d’utilisation aux Etats Unis d’Amérique: MenACWY-DT (Menactra®) et MenACWY-CRM (Menveo®). Récemment un vaccin quadrivalent conjugué à une toxine tétanique MenACWY-TT (Nimenrix®) a eu l’approbation d’utilisation en Europe en 2012. Ces vaccins sont supérieurs aux vaccins polysaccharidiques car ils stimulent l’immunité chez les enfants de moins de 2 ans et la mémoire immunologique dans tous les groupes d’âge immunologiques entrainant un rehaussement de la réponse avec des doses successives (Harrison et al., 2006). Ils procurent un titre élevé d’anticorps bactéricide dans le sérum et une protection de longue durée. En plus, ces vaccins n’entrainent pas d’hypo réactivité après des doses répétées (Gardner et al., 2006 ; Patel et al., 2005). Les vaccins conjugués sont actuellement disponibles en monovalent A ou C aussi bien qu’en vaccin conjugués tétravalent (A, C, W et Y) (Reisinger et al., 2009). Le nouveau vaccin conjugué MenAfriVac® (A) ayant un profil d’innocuité chez le jeune enfant et supérieur du point de vue immunologique au vaccin polyosidique (WHO, 2007) a été introduit dans la CAM en 2010.
Le vaccin antiméningococcique B: Aucun des vaccins polysaccharidiques ou conjugués ne protège contre la méningite à NmB. Pour procurer l’immunité, il utilise les vésicules extra membranaires et les antigènes de surface du lipopolysaccharide non capsulaire au lieu des polysaccharides et contient 3 protéines recombinantes dérivées des souches de méningocoque B (Hedari et al., 2014).

Nécessité d’un nouveau vaccin pour la ceinture africaine de la méningite

Les grandes épidémies de méningite survenues en Afrique au milieu des années 1990 ont conduit à la reconnaissance générale de la nécessité d’un meilleur vaccin anti méningococcique qui pourrait donner une plus large et plus longue réponse immunitaire donc mieux protéger les nourrissons et les jeunes enfants. Ce vaccin devrait également limiter les besoins d’intervention d’urgence. En 2000, l’OMS conclut qu’il serait possible de développer un vaccin conjugué plus efficace et moins onéreux pour le marché africain qui permettrait d’atteindre cet objectif (WHO, 2000). Les travaux de Lapeysonnie et du CERMES ont alors conduit à la création du Meningitis Vaccine Project (MVP) en 2001 (Laforce et al., 2011) dont la mission était d’éliminer la méningite comme problème de santé publique en Afrique sub-Saharienne à travers le développement et l’introduction du vaccin conjugué contre le méningocoque A. Le projet a également coordonné les activités de surveillance épidémiologique et de planification logistique. Ainsi, l’OMS a travaillé avec les pays de la ceinture de la méningite en vue d’améliorer les activités de surveillance. Les informations issues des activités de surveillance ont confirmé le niveau des flambées de méningite et accéléré l’intérêt des experts régionaux de la maladie pour un nouveau vaccin.

Les campagnes de vaccination avec le MenAfriVac

Le vaccin conjugué monovalent MenA (MenA-TT, MenAfriVac®; Serum Institute of India, Pune, India) a été développé pour la vaccination de masse des populations âgées de 1 à 29 ans, en particulier pour l’Afrique où le NmA est responsable des épidémies et plus de 80% des cas de méningite invasive. La licence a été obtenue en Inde en 2009 et la vaccination de masse a été lancée au Burkina Faso, au Mali et au Niger en 2010 (MenAfriCar Consortium et al., 2013). Globalement, plus de 217 millions de personnes ont été vaccinées dans des pays de la ceinture de la méningite (Bénin, Burkina Faso, Cameroun, Côte d’Ivoire, Ethiopie, Gambie, Ghana, Mali, Mauritanie, Niger, Nigéria et Sénégal) entre 2010 et 2014 (WHO, 2015). Il a été montré qu’une simple dose de PsA-TT suscite des niveaux élevés d’anticorps anti NmA pendant plus de 5 ans après la vaccination (Tapia et al., 2015).

Impact du vaccin MenAfriVac

Des changements dans la fréquence des sérogroupes de méningocoque sur la maladie et aussi le portage étaient attendus après l’introduction du vaccin conjugué. En effet, le succès du programme de vaccination avec le vaccin conjugué dans la réduction de la méningite en Angleterre et autres pays européens était attribué à l’efficacitécombinée du vaccin non seulement sur la maladie, mais aussi sur le portage (Safadi et al. 2014). Cette campagne a effectivement entrainé une baisse significative du risque de méningite, de décès liés à la méningite et du portage nasopharyngé du NmA (Frasch et al., 2012; Novak et al., 2012; Ouangraoua et al., 2014; Daugla et al., 2014; Diomande et al., 2015). La tendance à la baisse des épidémies de méningite à NmA observée depuis 2010, à la suite de l’épidémie de grande ampleur qui avait touché principalement le Niger et le Nigéria en 2009, se confirme avec les résultats des saisons épidémiques de 19 pays exerçant la surveillance renforcée. Ces pays avaient notifié 14 317 cas suspects pour 2013 et 2014, chiffres comparables uniquement avec les statistiques de la saison épidémique 2005 qui avait donné lieu à la notification de 13 cas suspects par 12 pays appliquant la surveillance renforcée (OMS, 2015). Aucune épidémie de méningite à NmA n’a été déclarée dans ces pays. La disparition du portage du NmA dans les populations vaccinées et celles non vaccinées concordent avec l’immunité de groupe qu’induit le vaccin (Kristiansen et al. 2013). Le succès de MenAfriVac® a généré une nouvelle confiance qu’à travers le temps et avec le développement et l’utilisation d’un vaccin conjugué polyvalent abordable, la méningite pourrait être éliminée de l’Afrique sub-Saharienne (Okwo-Bele et al., 2015). Si la présence du NmA a considérablement régressé depuis 2010, le pourcentage de cas dus aux autres sérogroupes (W, X et C) a augmenté. Il est donc indispensable de documenter les évolutions épidémiologiques afin d’évaluer l’impact à long terme du vaccin MACV (Meningococcal A Conjugate Vaccin)et revoir les stratégies de lutte.

Surveillance et stratégies de lutte contre les épidémies de méningite

Les objectifs de la surveillance sont de détecter les épidémies de méningite afin de mettre en place rapidement les mesures de contrôle appropriées et d’évaluer les changements de l’épidémiologie des méningites sur le temps en vue d’une utilisation rationnelle des ressources et d’un appui à la prise de décision. Les qualités d’un bon système de surveillance sont la simplicité, la rapidité, la précision et un retour régulier à ceux qui collectent les données.
On utilise en général deux paramètres principaux pour définir les épidémies et guider les interventions de réponse: le taux de reproduction de base (R0) pour la transmission qui indique le nombre d’infections secondaires dues à un cas initial et le taux de létalité de la maladie pour mesurer la mortalité de la maladie. Ainsi une attention particulière doit être mise sur les personnes en contact des malades en cas d’épidémie.
Depuis une décennie, la riposte a consisté en une vaccination réactive de la population à risque en fonction de l’âge et de la proximité de l’épidémie, avec les vaccins polysaccharidiques AC ou ACW. Alors que cette stratégie est la plus facile à réaliser, elle survient tardivement en cas d’épidémie (Woods et al., 2000) d’où sa limitation dans le contrôle effectif des épidémies.

Surveillance et stratégie de lutte avant MenAfriVac®

La stratégie de lutte préconisée par l’OMS pour la CAM consiste à détecter les épidémies sur la base des cas cliniques, en utilisant des seuils d’incidence hebdomadaire d’alerte et d’épidémie en fonction de la phase d’évolution de l’épidémie (WHO, 2000a) (Figure 6). En effet, une situation épidémique devrait être rapidement distinguée d’une recrudescence saisonnière des cas afin de pouvoir la confirmer et mettre en route la logistique pour la campagne de vaccination de masse. Des seuils ont été définis pour les aires ayant une population de plus de 30 000 habitants: le seuil d’alerte à 5 cas pour 100 000 habitants par semaine et le seuil épidémique à 10 cas pour 100 000 habitants par semaine lorsque le risque d’épidémie est élevé ou 15 cas pour 100 000 habitants par semaine sinon (Lewis et al., 2001 ; WHO, 2000a). Pour les populations de moins de 30 000 habitants, un nombre absolu de cas est utilisé afin d’éviter la déclaration hâtive d’une épidémie sur la base d’un faible nombre de cas (WHO, 2000a). Cependant le seuil proposé ne permet pas de détecter toutes les épidémies et ne donne pas suffisamment de temps pour mettre en route la vaccination réactive (Kaninda et al., 2000). L’efficacité de cette approche dépend fortement de la qualité de la surveillance (Lewis et al., 2000) en termes de promptitude et de complétude car les notifications étaient basées uniquement sur la suspicion clinique et la définition de cas de méningite utilisée par l’OMS (WHO, 1998).

Historique de la surveillance des méningites au Niger

Dès 1963, Lapeysonnie a décrit de façon détaillée la marche des épidémies de méningite au Niger de 1937 à 1962 grâce aux données de cas suspects et de décès de méningite cérébro-spinale collectées à travers tout le pays (Lapeysonnie, 1963).
L’analyse des LCR se faisaient depuis 1981 au CERMES initialement appelé Centre de Recherche sur les Méningites et les Schistosomoses (Campagne et al., 1999), alors que peu d’études d’Afrique subsaharienne fournissaient de telles informations. La surveillance consistait à analyser les LCR de tous les cas suspects reçus au service des maladies infectieuses de l’hôpital de Niamey. Jusqu’en 1994, les tests d’agglutination au latex étaient utilisés et le sérogroupage réalisé au laboratoire français des armées du Pharo à Marseille ou à l’Institut Pasteur. Une définition de cas non standard était utilisée. Les données démographiques se trouvaient alors dans les registres de l’hôpital.
A partir de 1998, avec la résolution prise par l’OMS pour la mise en œuvre de la stratégie de surveillance intégrée de la maladie et la riposte (SIMR), les données de mortalité et de morbidité des méningites de tout le pays ont étécollectées de façon hebdomadaire à travers un réseau national coordonné par la division du Système National de l’Information Sanitaire (SNIS). Les agents de santé notifiaient les cas sur la base de la suspicion clinique et la définition de cas de méningite utilisée par l’OMS (WHO, 1998). Un questionnaire épidémiologique, rempli par le personnel de santé et accompagnant le prélèvement biologique (LCR) était géré au CERMES. Jusqu’en 2002, la surveillance microbiologique concernait uniquement la capitale Niamey (Boisier et al., 2007a). Suite à l’épidémie de méningite à NmW qu’a connu le Burkina Faso en 2002, l’OMS a mis en place la surveillance renforcée dans plusieurs pays de la CAM à travers le Multi Diseases Surveillance Center (MDSC), implanté à Ouagadougou (Boisier et al., 2007). Cette surveillance renforcée incluait une investigation microbiologique des cas suspects en plus de la collecte des données épidémiologiques dans 12 pays. Les données épidémiologiques incluaient le statut socio démographique et vaccinal, la morbidité et la mortalité ainsi qu’un identifiant unique permettant de relier les données épidémiologiques aux données microbiologiques. L’investigation microbiologique des cas suspects consistait à réaliser le test d’agglutination dans les districts, acheminer les LCR aux laboratoires de référence, dans des milieux trans-isolates (TI) pour la culture et dans des tubes secs pour la PCR. En novembre 2002, le diagnostic des méningites bactériennes aigues par PCR a été rendu possible grâce au transfert de technologie de l’Institut Pasteur de Paris et a été inclus dans la surveillance de routine du Ministère de la Santé Publique (Sidikou et al, 2003). Cependant, la plupart des laboratoires des districts ne disposaient que de l’examen de l’aspect macroscopique du LCR, le comptage des globules blancs et le Gram pour poser le diagnostic des méningites. Les tests d’agglutination au latexn’étant pas toujours disponibles pour des raisons financières,il a été demandé aux agents de santé de l’intérieur du pays de conserver tous les LCR prélevés sur les cas suspects afin de les faire analyser par PCR au lieu de les jeter comme dans le temps (Boisier et al., 2007a). En plus de la PCR, le CERMES utilisait les méthodes de bactériologie classique (le Gram, le test d’agglutination au latex et la culture) dès que possible et essentiellement sur des prélèvements provenant des formations sanitaires de Niamey (Djibo et al., 2006). Le contrôle de la qualité de la bactériologie ainsi que la confirmation des sérogroupes, le sérotypage des souches et le multilocus sequence typing étaient assurés par le centre collaborateur OMS pour les méningites à l’Institut de Médecine Tropicale des Services de Santé des Armées (IMTSSA) (Boisier et al., 2007a).
Depuis 2002, la surveillance des méningites pédiatriques a été mise en place sur le site sentinelle de l’hôpital national de Niamey. Cette surveillance a été étendue aux sites de Dosso, Maradi et Zinder en 2010.
Suite à l’introduction du vaccin conjugué MenAfriVac®, il a été jugé nécessaire d’élargir la surveillance renforcée à un plus grand nombre de pays, en améliorant aussi la qualité de cette surveillance. L’introduction progressive d’une surveillance basée sur le cas a été alors réalisée. Dès lors, la décision de vacciner et le choix du vaccin se font au cas par cas selon des critères définis, tenant compte des taux d’attaque, de la prédominance des sérogroupes en circulation et de la disponibilité des vaccins (WHO, 2012). Un réseau international, MenAfriNet, est mis en œuvre depuis 2014 pour renforcer la surveillance cas par cas de la méningite et la capacité du laboratoire à confirmer les cas de méningite. Ce réseau est un partenariat entre le Center for Disease Control (CDC), l’OMS, l’Agence de Médecine Préventive (AMP) et d’autres partenaires internationaux, en collaboration avec les ministères de la santé du Burkina Faso, du Mali, du Niger, du Tchad et du Togo.
Les difficultés actuellement rencontrées dans la surveillance concernent le retard dans la transmission des données à certains endroits, le remplissage incomplet des supports de collecte par certains agents, l’absence des fiches de renseignement du LCR. Un nombre élevé de TI arrivant au laboratoire sontcontaminés. Les laboratoires des hôpitaux de district n’effectuent pas le paquet minimum d’activités qu’ils sont sensés faire sur les LCR, ce qui ne favorise pas un diagnostic précoce au niveau des formations sanitaires périphériques.

Confrontation des notifications et étiologies des cas

En fusionnant la base des données des cas suspects avec celle des données de cas confirmés par la PCR, nous avons obtenu l’information conjointe sur les cas suspects et les cas confirmés de méningite pour chaque aire de santé et chaque semaine. Avec cette base de données, nous avons pu identifier chaque sérogroupe responsable d’épidémie localisée de méningite.

Recherche des agrégats spatio-temporels de méningite à méningocoque C

La base des données de cas confirmés de juillet 2014 à juin 2015 a été utilisée pour la recherche des agrégats spatio-temporels. Nous avons utilisé l’aire de santé comme unité spatiale et la date de prélèvement comme unité temporelle. Le modèle discret de Poisson a été utilisé dans une analyse spatio-temporelle rétrospective avec le logiciel SatScan version 5.1. Les agrégats étaient considérés significatifs lorsque la p-value était ≤ 0,05. Un agrégat est défini comme un nombre de cas de méningites qui se retrouvent ensemble dans le temps et /ou l’espace (Moore et Carpenter; 1999).

Définition des foyers épidémiques

Les analyses statistiques ont consisté à calculer les taux d’incidence hebdomadaire et les taux d’incidence annuelle avec les données de cas suspects. Nous avons défini les foyers en utilisant un seuil obtenu à partir de la courbe ROC. L’année épidémiologique n a été définie du 1er juillet de l’année n – 1 au 30 juin de l’année calendaire n. Pour identifier les foyers épidémiques, nous avons choisi comme référence standard primaire l’incidence annuelle correspondant au 95ème percentile des incidences annuelles de toutes les aires de santé de la base de données (130 pour 100 000 habitants) et comme référence secondaire l’incidence annuelle correspondant au 97,5ème percentile (210 pour 100 000 habitants). Nous avons testé 14 seuils de taux d’incidence hebdomadaire de niveau aire de santé pour définir un foyer épidémique allant de 5 à 200 cas pour 100 000 habitants durant au moins 2 semaines consécutives. Les seuils optimaux étaient choisis à partir d’une courbe ROC suivant leur sensibilité et leur spécificité à détecter les aires de santé avec des incidences annuelles ≥ 130 pour 100 000 et 210 pour 100 000. Nous avons enfin évalué l’efficacité et l’efficience de la surveillance et des stratégies de réponse vaccinale en calculant le nombre de cas évitables par vaccination et le nombre de doses de vaccins nécessaires par épidémie. En utilisant encore des courbes ROC, nous avons choisi les seuils épidémiques qui permettent de détecter les incidences annuelles qui dépassaient le 95ème et le 97,5ème percentiles des incidences annuelles des aires de santé de la base entière. Une épidémie était définie comme un taux d’incidence hebdomadaire dans une aire de santé qui dépasse le seuil choisi pendant au moins une semaine.

Simulation de la situation d’élimination du NmA

Nous avons également préparé une base de données de cas suspects simulant la situation d’élimination du NmA, en excluant toutes les aires de santé ayant eu au moins un cas de NmA dans l’année et les aires de santé pour lesquelles nous ne disposons pas de résultats de laboratoire dans l’année. C’est cette qui a servi à évaluer l’efficacité et l’efficience des stratégies de surveillance et vaccination en situation d’absence du NmA.

Evaluation de l’efficacité et de l’efficience des stratégies de surveillance et de riposte vaccinale

Nous avons évalué 3 stratégies: 1) surveillance incluant l’analyse des données et vaccination au niveau de l’aire de santé ; 2) surveillance au niveau de l’aire de santé et vaccination du district entier ; et 3) surveillance et vaccination au niveau du district. Nous avons calculé le nombre de cas potentiellement évitables par vaccination en appliquant la formule : Nvp = N3w × PNm × VC × VE, Où N3w est le nombre de cas suspects dans l’aire de santé ou le district surveillé, 3 semaines après le dépassement du seuil (en supposant que la mise en place des campagnes et la protection effective des anticorps vaccinaux prendraient 3 semaines après la détection du signal); PNm est le pourcentage de cas suspects confirmés comme Nm, estimé à 50% pendant les épidémies et les périodes endémiques; VC est la couverture vaccinale attendue pendant les campagnes de vaccination de masse en réponse aux épidémies, estimée à 80% ; VE est l’efficacité vaccinale attendue, estimée à 80 %. Nous avons calculé le nombre de doses de vaccins nécessaires par épidémie pour la population âgées de 1-29 ans, qui était de 74 % ; et le nombre total de cas évitables dans la population pour 100 000 doses de vaccin. Pour évaluer la sensibilité de nos estimations à un long délai entre le signal épidémique et la protection vaccinale, nous avons varié le délai de 3 à 6 semaines.
Pour évaluer l’efficacité et l’efficience des stratégies de réponse, nous avons calculé le nombre de cas potentiellement évitables par vaccination et le nombre de doses de vaccins nécessaires par épidémie. Trois stratégies ont été évaluées : 1- Surveillance et vaccination au niveau de l’aire de santé ; 2- Surveillance au niveau de l’aire de santé et vaccination du district ; 3- Surveillance et vaccination au niveau du district. Les épidémies ont été définies en utilisant un seuil choisi à partir d’une courbe ROC. Nous avons aussi calculé le nombre de cas évitables pour 100 000 doses de vaccin.

Quelle a étél’épidémiologie des méningites au Niger avant et après MenAfriVac®?

Depuis l’intrduction du vaccin conjugué antiméningococcique A dans la CAM, l’incidence des cas suspects de méningite bactérienne aiguë a baissé dans les pays vaccinés et le NmA a été rarement identifié (Collard et al., 2013). Cependant d’autres sérogroupes de Nm comme le X, le W et le C peuvent continuer à causer des épidémies (MacNeil et al., 2014 ; Boisier et al., 2007a ; Gagneux et al., 2002). Dans un contexte de disponibilité limitée des vaccins et d’imprévisibilité des épidémies, il estimportant de continuer à décrire l’épidémiologie des méningites afin de suivre l’évolution des courbes d’incidence et celle des sérogroupes de Nm. Depuis l’introduction du vaccin MenAfriVac®, l’incidence globale des méningites a diminué au Niger, notamment entre 2011 et 2014 (Tableau 4) à l’instar d’autres pays de la CAM (Novak et al., 2012; Ferrari et al., 2014). Le sérogroupe A a été prédominant jusqu’en 2009 (Article I). Il représentait environ 90% des méningocoques durant les années épidémiques et 60% en absence d’épidémie, sauf en 2006 où il a été retrouvé à part égale avec le NmX (50% chacun) et en 2010 où l’épidémie était due au NmW (27% de NmA vs. 71% de NmW). La prédominance du NmW a persisté jusqu’en 2014 avant que le NmC ne prenne le dessus en 2015. Il faut noter qu’à partir de 2014, 33% des méningocoques identifiés au Niger étaient des C alors que seuls 2 cas ont été identifiés depuis 2002, l’un en 2004 et l’autre en 2008 (Figure 8).

Existait-t-il une hétérogénéité entre les incidences annuelles de méningites des aires de santé d’un même district?

On notait une hétérogénéité de l’incidence annuelle cumulative de la méningite entre les aires de santé d’un même district (Article II, article IV), avec des incidences annuelles basses voire nulles dans certaines aires de santé et très élevées dans d’autres. De 2002 à 2012, au niveau de l’aire de santé les incidences annuelles les plus élevées dans chaque région étaient de 1384 cas pour 100000 habitants dans le district de Say, 960 pour 100 000 dans le district de Konni et 780 pour 100000 habitants dans le district de Boboye. Ces incidences élevées étaient retrouvées dans le sud-est du pays à la frontière avec le Nigéria (Article I). En 2014-2015, les taux d’incidence annuelle les plus élevés étaient de 624 cas pour 100000 habitants et 475 cas pour 100000 habitants retrouvés respectivement dans les aires de santé de Karakara (district de Gaya) et Tombokoirey (district de Dosso). Dans le même district, il y a des aires de santé avec des incidences annuelles basses voire nulles. Des études précédentes ont montré la variabilité spatiale interannuelle de l’incidence des méningites au niveau régional, national (Gracia-Pando et al., 2014b) et au niveau du district (Paireau et al., 2012; Tall et al., 2012).
En conclusion, l’épidémiologie des méningites est mieux comprise à travers les sérogroupes circulant au Niger, les groupes d’âge et les aires de santé du pays les plus affectées depuis 2002. Celle-ci a changé après l’introduction du vaccin conjugué MenAfriVac®avec la disparition du NmA à partir de 2011 et la réémergence explosive du NmC en 2015. Les enfants et les adolescents constituent le groupe le plus affecté par laméningite. Le pic épidémique, survenu plus tardivement pour l’épidémie de 2015, était plus précocement détectable au niveau de l’aire de santé. Les incidences annuelles les plus élevées étaient retrouvées dans le sud-est du pays, à la frontière avec le Nigéria. Une forte hétérogénéité a été trouvée entre les incidences annuelles des aires de santé d’un même district. Cette description a été possible grâce à la surveillance de routine qui est à la fois importante pour décrire l’épidémiologie des méningites, évaluer l’efficacité des vaccins et aider à identifier les stratégies de riposte et de surveillance les mieux adaptées.

La présence du NmC entraîne-t-elle forcément une épidémie ?

Nous avons étudié la distribution spatiale et cartographié l’incidence cumulative des cas confirmés de méningite à NmC survenues sur tout le territoire du Niger en 2015.Dans les 8 régions du pays, un total de 1 144 cas de NmC, 206 cas de NmW, 1 cas de NmX, 8 cas de Sp, 8 cas d’Hi ont été confirmés parmi 4 318 LCR envoyés au CERMES de juillet 2014 à juin 2015. Les incidences annuelles cumulatives de méningite dans les aires de santé variaient de 1,42 cas de NmC pour 100 000 habitants (Guidan Iddar_Konni) à 135 cas pour 100 000 habitants (Ouallam). Au moins un cas de NmC a été retrouvé dans 12% (90/732) des aires de santé du pays (soit 5 régions sur les 8 et 24 districts sur les 42 que compte le pays) et 33% (31/94) des aires de santé de la région de Dosso (Article IV). Seule la moitié de ces aires de santé ontconnu une épidémie suggérant l’intervention d’autres facteurs épidémiogènes. Ces facteurs épidémiogènes sont probablement plus présents à la frontière du Nigéria et le long du fleuve Niger qui est utilisé par les populations pour joindre le Nigéria au Mali. De tels facteurs peuvent être responsables d’une augmentation de la prévalence du portage (Mueller & Gessner, 2010) observés pendant les épidémies localisées (Koutangni et al., 2015), les micro-épidémies d’infections respiratoires d’origine virale peuvent aussi favoriser le déclenchement des épidémies de méningite.Les épidémies étaient plus fréquentes à la frontière avec le Nigéria et la région de Dosso a été la première affectée par l’épidémie au Niger. Cela pourrait être le résultat de la présence du NmC sous forme d’épidémies localisées dans le nord du Nigéria en 2013 (Funk et al., 2014) associé à la baisse de l’immunité de la population au NmC. En effet, les vaccinations ont été moins fréquentes dans la population depuis 2010 avec l’introduction du vaccin MenAfriVac®. Les facteurs comportementaux et culturels comme les échanges commerciaux et les voyages entre le Niger et la frontière du Nigéria ont dû avoir interagi avec les facteurs précédents pour engendrer l’épidémie à NmC de 2015 au Niger. Pour une meilleure compréhension de l’émergence et de l’expansion du NmC, des études de portage devraient être réalisées dans la ceinture de la méningite en particulier pendant les foyers épidémiques de méningite à NmC.
En conclusion, la présence du NmC n’entraine pas forcément une épidémie, la co-incidence avec quelques cofacteurs épidémiogènes semble être nécessaire.

Quels étaient la localisation et le risque de survenue des agrégats spatio-temporels de méningite à méningocoque C?

L’identification de la localisation des agrégats permet de focaliser la recherche des facteurs de risques dans des régions et sur des éléments qui sont spécifiques à ces régions. Au cours de l’année épidémiologique 2015, et sur toute la zone de l’étude incluant les 732 aires de santé du Niger, l’analyse par SatScan a permis d’identifier 33 probables agrégats de méningite à méningocoque C statistiquement significatifs (p<0.05). 4,5% des aires de santé, localisées dans 4 régions ont présenté des agrégats spatio-temporels. Ces agrégats sont représentés selon la probabilité de survenue (Figure9) avec des ratios de vraisemblance variant de 15 à 1 622. Les aires de santé de Niamey et Doutchi avaient la probabilité la plus élevée d’avoir des agrégats non dus au hasard. Ces agrégats regroupaient respectivement 459 et 71 cas de méningite à NmC (Tableau 5). Les aires de santé ayant eu des agrégats à NmC aucours de l’année 2015 étaient localisés dans les régions du sud et de l’ouest du pays, notamment celles de Niamey, Dosso, Tahoua et Tillabéry. La localisation sud-est des agrégats de méningite a été déjà retrouvée au Niger (Maïnassara et al., 2010 ; Paireau et al., 2012).

Table des matières

1 INTRODUCTION
2 ETAT DE L’ART
2.1 EPIDEMIOLOGIE
2.2 FACTEURS DE RISQUE
2.3 MODELES HYPOTHETIQUES
2.4 PATHOGENICITE – IMMUNOGENICITE
2.5 CLONES
2.6 PORTAGE ET TRANSMISSION DE NEISSERIA MENINGITIDIS
2.7 CLINIQUE
2.8 DIAGNOSTIC
2.9 TRAITEMENT
2.9.1 TRAITEMENT CURATIF
2.9.2 TRAITEMENT PREVENTIF (PROPHYLAXIE)
2.9.3 PENURIE DE VACCINS DANS LA CEINTURE DE LA MENINGITE
2.10 INTRODUCTION DU VACCIN MENAFRIVAC® DANS LA CEINTURE AFRICAINE DE LA MENINGITE
2.10.1 NECESSITE D’UN NOUVEAU VACCIN POUR LA CEINTURE AFRICAINE DE LA MENINGITE
2.10.2 LES CAMPAGNES DE VACCINATION AVEC LE MENAFRIVAC®
2.10.3 IMPACT DU VACCIN MENAFRIVAC®
2.11 SURVEILLANCE ET STRATEGIES DE LUTTE CONTRE LES EPIDEMIES DE MENINGITE ..
2.11.1 SURVEILLANCE ET STRATEGIE DE LUTTE AVANT MENAFRIVAC®
2.11.2 SURVEILLANCE ET STRATEGIE DE LUTTE APRES MENAFRIVAC®
2.11.3 HISTORIQUE DE LA SURVEILLANCE DES MENINGITES AU NIGER
3 JUSTIFICATION ET OBJECTIFS DE LA THESE
4 METHODOLOGIE
4.1 PRESENTATION DU NIGER
4.2 DONNEES UTILISEES
4.3 EXPLICATION DES METHODES
4.3.1 CONFRONTATION DES NOTIFICATIONS ET ETIOLOGIES DES CAS
4.3.2 RECHERCHE DES AGREGATS SPATIO-TEMPORELS DE MENINGITE A MENINGOCOQUE C
4.3.3 DEFINITION DES FOYERS EPIDEMIQUES
4.3.4 SIMULATION DE LA SITUATION D’ELIMINATION DU NMA
4.3.5 EVALUATION DE L’EFFICACITE ET DE L’EFFICIENCE DES STRATEGIES DE SURVEILLANCE ET DE RIPOSTE VACCINALE
5 RESULTATS
5.1 QUELLE A ETEL’EPIDEMIOLOGIE DES MENINGITES AU NIGER AVANT ET APRES MENAFRIVAC®?
5.1.1 QUELLE A ETEL’EVOLUTION DES EPIDEMIES ET DES SEROGROUPES?
5.1.2 QUELLES ONT ETE LES TRANCHES D’AGE LES PLUS ATTEINTES PAR LA MENINGITE?
5.1.3 EXISTAIT-T-IL UNE HETEROGENEITE ENTRE LES INCIDENCES ANNUELLES DE MENINGITES DES AIRES DE SANTE D’UN MEME DISTRICT?
5.2 LA PRESENCE DU NMC ENTRAINE-T-ELLE FORCEMENT UNE EPIDEMIE ?
5.3 QUELS ETAIENT LA LOCALISATION ET LE RISQUE DE SURVENUE DES AGREGATS SPATIO-TEMPORELS DE MENINGITE A MENINGOCOQUE C?
5.4 EST-CE QUE LES CARACTERISTIQUES DES FOYERS EPIDEMIQUES ETAIENT COMPARABLES PAR SEROGROUPE ?
5.5 QUELLE EST LA MEILLEURE STRATEGIE DE REPONSE CONTRE LES EPIDEMIES DE MENINGITE AVANT ET APRES MENAFRIVAC®?
5.6 LA STRATEGIE DE SURVEILLANCE ET DE REPONSE ACTUELLE EST-ELLE ADAPTEE AU NMC ?
6 DISCUSSION
7 SYNTHESE
8 CONCLUSION
9 RECOMMANDATIONS
10 PERSPECTIVES ET PRIORITE DE RECHERCHE
11 BIBLIOGRAPHIE
12 PRODUCTION SCIENTIFIQUE ACQUISE AU COURS DE LA THESE
12.1 LISTE DES PUBLICATIONS ENTRANT DANS LE CADRE DE LA THESE
12.2 LISTE DES COMMUNICATIONS ORALES DANS LE CADRE DE LA THESE
12.3 LISTE DES COMMUNICATIONS AFFICHEES DANS LE CADRE DE LA THESE
12.4 LISTE DES PUBLICATIONS HORS SUJET DE THESE
13 ANNEXES

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