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CARACTERISTISQUES VIROLOGIQUES DU VIH
CLASSIFICATION ET STRUCTURE
Le VIH est un virus enveloppé dont les virions mesurent entre 90 et 120 nanomètres de diamètre . Son génome est un ARN de polarité positive. Il appartient à la famille des Retroviridae, à la sous-famille des Orthoretrovirinae et au genre des Lentivirus. Cette famille présente la particularité de rétrotranscrire son génome ARN viral monocaténaire en ADN viral bicaténaire, et de l’intégrer dans l’ADN cellulaire .
Le virion est composé de trois grandes entités structurelles :
❖L’enveloppe
L’enveloppe virale est composée d’une bicouche de phospholipides provenant des membranes cellulaires, et de deux glycoprotéines virales interagissant avec la cellule hôte. Ces glycoprotéines, gp120 et gp41, s’assemblent pour former un trimère à la surface de l’enveloppe virale.
❖La matrice
La matrice externe est formée par la protéine p17 (ou MA). Elle est liée au feuillet interne de la membrane plasmique et forme une coquille externe qui entoure la capside. La protéase virale, qui participe à la maturation des virions immatures, est située entre cette matrice et la capside.
❖La capside
La capside, coquille d’aspect conique, résulte de l’assemblage de la protéine p24 (ou CA). Elle protège la nucléocapside qui est formée par l’association des deux brins d’ARN identiques et des nucléoprotéines p7. Deux enzymes importantes du cycle virale y sont présentes: la p66/p51 (TI) et la p32 (IN).
ORGANISATION GENOMIQUE
Le génome du VIH a une longueur d’environ 9200 paires de bases sous forme d’ADN. Il est flanqué de chaque coté par des séquences répétitives nommées LTR participant à l’intégration et à l’expression du génome viral [1]. Chaque particule virale contient deux brins d’ARN identiques. Le génome est composé de trois gènes principaux gag, pol, env et de multiples gènes accessoires.
CYCLE DE MULTIPLICATION VIRALE
Le cycle de multiplication virale du VIH peut être décomposé en deux grandes phases comprenant chacune plusieurs étapes :
– une phase pré-intégrative qui comprend l’entrée du virus, la transcription inverse et l’intégration.
– une phase post-intégrative qui comprend la transcription de l’ADN intégré, la traduction en protéines virales, l’assemblage, le bourgeonnement, et la maturation des nouveaux virions formés.
L’entrée du virus dans la cellule hôte et la libération de la capside
La glycoprotéine gp120 se fixe sur son récepteur cellulaire CD4 et modifie la conformation de ses différents domaines. Ce réarrangement conduit à la présentation de la boucle V3 de la gp120 à la surface du lymphocyte T CD4. Cette boucle V3, région hypervariable du génome, possède la particularité de se fixer sur les récepteurs aux chimiokines cellulaires CCR5 et/ou CXCR4, corécepteurs du virus. La fixation aux corécepteurs engage la gp41 dans la membrane cellulaire par sa partie amino-terminale, appelée peptide de fusion [4]. Telle une épingle à cheveux, la structure en hélice de la gp41 se replie alors sur elle-même, et permet ainsi le rapprochement des membranes virales et cellulaires et leur fusion . Cette fusion libère ensuite la capside virale dans le cytosol de la cellule cible.
La transcription inverse
Après libération du génome viral dans le cytosol, la TI initie la synthèse d’ADN double brin à partir du génome à ARN. L’activité polymérase de la TI du VIH nécessite un brin matrice (génome ARN viral de polarité +) et un ARNtlys servant d’amorce à la TI. Cet ARNtlys est complémentaire d’une séquence du génome située dans la région 5′ non codante nommée PBS ou site de fixation de l’amorce .
L’intégration
L’intégration de l’ADNv dans l’ADN cellulaire permet la poursuite du cycle de réplication virale et la formation de nouveaux virions. L’intégrase est l’enzyme clé de cette étape du cycle et le processus d’intégration peut se décomposer en plusieurs étapes :
❖Dans le cytoplasme :
o Formation d’un complexe de pré-intégration CPI comprenant l’ADNv et l’intégrase.
o Excision d’un dinucléotide (GT) de l’ADNv au niveau de l’extrémité 3’OH; cette étape est aussi appelée le 3′-processing.
o Transfert du complexe de pré-intégration dans le noyau.
❖Dans le noyau :
o Le transfert de brin ou intégration de l’ADN viral dans l’ADN cellulaire.
o Réparation de l’ADN après intégration.
La transcription et la traduction
Une fois intégré, la machinerie cellulaire transcrit l’ADN proviral en différents ARNm qui seront traduits en protéines. La région LTR de l’ADN proviral possède une région promotrice capable de recruter les facteurs nécessaires à l’initiation de la transcription par l’ARN polymérase II. Dans un premier temps, la transcription est peu efficace mais sous l’action du transactivateur viral Tat associé à des protéines kinases, l’ARN polymérase II est phosphorylée et rendue plus efficace pour l’élongation [7]. Dans une phase précoce, les ARNm produits sont épissés et aboutissent à la synthèse des protéines régulatrices et auxiliaires Nef, Tat et Rev.
Dans une phase tardive, sous l’action des protéines régulatrices virales, les ARNm non épissés et les ARN génomiques produits sont exportés vers le cytoplasme permettant ainsi la synthèse des protéines de structure (Gag/Pol et Env), l’assemblage, et la libération des virions.
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Table des matières
INTRODUCTION
I CARACTERISTISQUES VIROLOGIQUES DU VIH
A-CLASSIFICATION ET STRUCTURE
B-ORGANISATION GENOMIQUE
C-CYCLE DE MULTIPLICATION VIRALE
1-L!entrée du virus dans la cellule hôte et la libération de la capside
2-La transcription inverse
3-L’intégration
4-La transcription et la traduction
5-L!assemblage, la maturation et la libération des virions
D-EPIDEMIOLOGIE MOLECULAIRE
1-Le VIH de type 1
2-Le VIH de type 2
II EPIDEMIOLOGIE DU VIH
A-DANS LES PAYS DU NORD
B-DANS LES PAYS DU SUD
III PRISE EN CHARGE DE L!INFECTION A VIH AU NORD
A-DEPISTAGE
1-Stratégie du dépistage en France
2-Outils techniques et algorithme de dépistage
3-Bilan initial
B-TRAITEMENT ANTI-RETROVIRAL
1-Initiation du traitement
2-Schémas thérapeutiques
3-Suivi virologique au cours de l!infection
a) Succès virologique après initiation d’un premier traitement
b) Echec virologique
C-RESISTANCE AUX ARV
1-Cibles thérapeutiques des ARV et mutations de résistance
a) La transcriptase inverse
c) Structure et fonction
Mécanismes d’action des INTI et principales mutations pourvoyeuses de résistances
b) La protéase
g) Structure et fonction
Mécanismes d’action des IP et principales mutations pourvoyeuses de résistance
2-Analyse de la résistance
a) Les outils techniques
g) Le test phénotypique ou antivirogramme
Le test génotypique ou séquençage de résistance
b) Les données exploitables pour la construction des algorithmes
g) La mise en évidence des mutations apparaissant in vitro et in vivo sous pression de sélection
Les données de corrélation entre un génotype viral et un phénotype
Les données de corrélation entre un génotype viral et une réponse virologique à un traitement
c) Les différents algorithmes
IV PRISE EN CHARGE DE L’INFECTION A VIH AU SUD
A-DEPISTAGE
1-Stratégie et outils du dépistage dans les pays à ressources limitées
2-Bilan initial
B-PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE : RECOMMANDATIONS OMS
1-Contexte général
2-Initiation du traitement
3-Schéma thérapeutique de première intention
4-Schéma thérapeutique de deuxième intention
5-Décision de changement de traitement lors d’un échec thérapeutique
C- CAS PARTICULIER DE LA PRISE EN CHARGE PEDIATRIQUE
1-Risque de transmission mère-enfant
2-Diagnostic de l’infection VIH chez l’enfant et le nourrisson
a) Les tests sérologiques
b) Les tests virologiques
3-Prise en charge thérapeutique
a) Initiation du traitement
b) Schéma thérapeutique de première intention
c) Schéma thérapeutique de deuxième intention
CONCLUSION
