Structures chimiques et propriétés biologiques des principaux antipaludéens

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La Quinine

(Quinimax®) : sous forme de quatre alcaloïdes, Quiniforme®, Surquina®, Quinine Lafran®,etc…) La Quinine est à la fois le plus ancien et le plus précieux des antipaludéens pour le traitement du paludisme grave par voie de perfusion intraveineuse (IP) ou par voie rectale (IR) chez l’enfant.9 Elle a été isolée pour la première fois en 1820 par P. J. Pelletier et J. Caventou des écorces de quinquina (Cinchona spp) dont les vertus thérapeutiques ont été découvertes en 1630 au Pérou.
Le quinquina pousse de manière spontanée au Pérou et en Bolivie. Mais elle est cultivée dans les plaines de Java, en Indonésie, en Inde et en Afrique centrale. Ces trois dernières régions sont d’ailleurs les principales régions productrices de Quinine.
La structure moléculaire de la Quinine a pour la première fois été décrite en 1907 par P. Rabe et al.10 Elle est formée de deux noyaux quinoléine et quinuclidine, lesquels sont reliés par un pont carbinol. Le noyau quinuclidine est substitué en position 3 par le vinyle. Tandis que le noyau quinoléique porte sur le carbone 6’ le groupe méthoxy.
Des études de relation structure-activité réalisées sur la molécule de Quinine ont montré que le groupe OH est indispensable à l’activité antipaludique. En effet son remplacement par un halogène donne lieu à des composés inactifs. La saturation du groupe vinyle ne change pas cependant l’activité. En revanche, son oxydation en COOH annihile l’activité antipaludique. L’ester correspondant est toutefois actif.11
Deux approches de synthèse partielle de la Quinine ont d’abord été proposées.12, 13 La première synthèse totale a été réalisée en 1944 par Woodward et Doering.14, 15 Un nouveau procédé de synthèse totale a été décrit en 2004 par Raheem et al.16 La première synthèse totale stéréosélective de la Quinine a été réalisée par Stork et al en 2001.17 Les procédés de synthèse totale de la Quinine sont cependant trop complexes et comportent beaucoup d’étapes pour être commercialement rentables. Ainsi, la Quinine continue d’être isolée par voie d’extraction chimique.
En dehors de ses propriétés antipaludiques, la Quinine a aussi des propriétés catalytiques. Elle intervient dans de nombreuses réactions de synthèse asymétrique. Elle possède en effet 4 stéréocentres : C3, C4, C8 et C9. Ainsi, elle se présente sous la forme configurationnelle (-)-8R, 9S. Elle est diastéréoisomère à la Quinidine (+)-8R, 9S.

La Quinidine

Elle a été isolée une douzaine d’années après la découverte de la Quinine et de la Cinchonine. Elle est une modification isomérique de la Quinine. Mais les deux sont images optiques l’une de l’autre au niveau des atomes de carbone C8 et C9.

La Cinchonine et la Cinchonidine

 La Cinchonine (-)-8S, 9R : isolée à l’état impur par Duncan en 1803, elle a été obtenue pour la première fois à l’état de pureté et cristallisée par le Docteur Gomez de Lisbonne en 1810. C’est en 1820 que Pelletier et Caventou l’ont obtenu à l’état pur de l’écorce du quinquina.18
 La Cinchonidine (+)-8S, 9R : elle a été découverte par Winkler dans le quinquina Maracaibo et dans les écorces d’Huamalies.
La Cinchonine et la Cinchonidine sont respectivement des analogues déméthoxy de la Quinine et de la Quinidine. Ces deux alcaloïdes du Quinquina sont, avec la Quinine, issus des eaux mères de l’extraction de la Quinine. Médicament antipaludique souvent prescrit dans les cas de paludisme grave, le Quinimax® est ainsi une combinaison archaïque de la Quinine, la Quinidine, la Cinchonine et la Cinchonidine.
L’étude comparative des activités antipaludiques in vitro des quatre alcaloïdes montre que l’activité décroît dans le sens: Quinidine > Quinine > Cinchonine > Cinchonidine. Les 4 stéréoisomères de configuration Erythro sont actifs, alors que leur diastéréoisomère de configuration thréo sont inactifs.19, 20

Les dérivés 1, 2, 4-trioxanes

Dans ce groupe, on retrouve l’Artémisinine ou Quinghaosu et ses dérivés de première génération: la Dihydroartémisinine, l’Artéméther, l’Artéether et l’Artésunate.
Ces médicaments ont un large spectre d’activité contre toutes les phases parasitaires dans l’érythrocyte, en particulier les formes annulaires jeunes.21 A l’heure actuelle, les dérivés de l’Artémisinine sont couramment administrés pour le traitement du paludisme.

L’Artémisinine

En 1967, le gouvernement chinois a lancé un programme de criblage des plantes utilisées en médecine traditionnelle en relation avec la recherche de nouveaux composés antipaludiques.22 Il a fallu attendre jusqu’ en 1972 pour que des scientifiques chinois isolent l’Artémisinine comme un ingrédient actif à partir d’une plante connue sous le nom de Qinghao généralement identifiée comme Artémisia annua L.23, 24
En 2001, l’OMS considérait que l’Artémisinine était « le plus grand espoir mondial contre le paludisme ».
L’Artémisinine est une lactone sesquiterpénique avec un pont peroxyde qui est nécessaire mais non indispensable à l’activité antipaludique.
Le fragment peroxyde serait responsable de l’activité antipaludique par la production intra-parasitaire (catalysés par l’hème) de radicaux libres toxiques pour le parasite.25, 26

Les dérivés de l’Artémisinine

De nombreux dérivés plus solubles ont été synthétisés car l’Artémisinine, bien qu’employée cliniquement, présente une faible biodisponibilité.
Les dérivés utilisés en thérapeutique sont l’Artésunate, l’Artémether, l’Artéether et la Dihydroartémisinine.
Le dérivé Déoxyartémisinine est cependant inactif. Cela prouve que le pont endoperoxyde est nécessaire à l’activité thérapeutique.
L’Artémether (Paluther®)
C’est un dérivé d’éther méthylique de l’Artémisinine. Il est obtenu par hémisynthèse. Il est administré par injection.
L’Artéether (Artemotil ®) : c’est un dérivé d’éther éthylique de l’Artémisinine obtenu par hémisynthèse.
La Dihydroartémisinine (Cotecxin®) : Elle est obtenue par réduction de l’Artémisinine. Elle est beaucoup plus active que ces derniers mais moins stables.
L’Artesunate (Arsumax®, Plasmotril®, Artesune®, Arthesis® et Arinat®) : C’est un ester succinique de la Dihydroartémisinine. Actuellement l’OMS recommande l’Artésunate comme première intention dans le traitement du paludisme sévère 27 et le médicament Artesune® fabriqué par Guilin Pharmaceuticals est le premier à être préqualifié par l’OMS en 2010.28
L’Artémisone: c’est un autre dérivé hémi-synthétique de l’Artémisinine qui présente une activité antipaludique. Il est actuellement en phase préclinique IIa. Il est proposé comme étant une option contre le plasmodium résistant à l’Artémisinine.29

Les 4-Aminoquinoleines (4-AQ)

Ils sont structuralement proches de la Quinine. Les médicaments 4-AQ agissent dans la plupart du temps au cours des stades sanguins du cycle de vie du parasite30 mais certains sont également soupçonnés de cibler le stade hépatique.31 Dans ce groupe, on retrouve la Chloroquine, l’Amodiaquine et la Pipéraquine.

Le Bleu de méthylène (BM)

Ses propriétés antiplasmodiales ont été observées par Ehrlich et Guttman dès 1891.32 Par la suite sa structure a été modifiée par l’adjonction d’une chaine dialkylaminoalkane. La molécule obtenue à cet effet s’est révélée plus active que le BM parent lui-même. La modification chimique du chromophore du BM a servi ensuite à la mise au point des 8-aminoquinoléines et des 4-aminoquinoléines.33, 34 Actuellement le BM est en développement clinique en combinaison avec l’Amodiaquine (voir schéma 25).

La Chloroquine (CQ): (Nivaquine®, Resochin®, Aralen®, Avlochlor®)

La CQ est une 4-aminoquinoléine de synthèse qui a fait son apparition après la seconde guerre mondiale.5 Elle est efficace et bien tolérée. La popularité de la CQ était due à son efficacité et du faible risque d’effets secondaires lorsqu’elle est utilisée selon la dose prescrite.30 Elle est commercialisée sous le nom de Nivaquine®.
La CQ est issue d’une modification structurale d’un dérivé du Bleu de méthylène. Elle est constituée d’un noyau quinoléique qui, lui-même, est substitué en position 7 par un atome de chlore et en position 4 par une chaîne diaminobutane. Elle porte aussi le groupe méthyle sur la chaîne alcoylée, ce qui a donné lieu à un centre stéréogénique.
La CQ est ainsi commercialisée sous la forme d’un mélange racémique. Ses deux énantiomères « R » et « S » ont cependant été isolés puis testés individuellement. Ils sont aussi actifs que la CQ racémate.34 La CQ a été préparée en 1934 par Andersag comme un substitut à la Quinine lors de l’occupation de la plaine de Java par les troupes japonaises.35 Elle était au début considérée comme toxique. Mais c’est en 1945 que son utilisation comme antipaludéen a été confirmée.34

L’Amodiaquine(AQ) : (Flavoquine®, Camoquin®)

L’Amodiaquine est un antipaludéen de synthèse de la famille des 4-aminoquinoléines découvertes en 1947. Elle a été développée dans le cadre d’un programme mis en œuvre par l’armée américaine (WRAIR) lors de la seconde guerre mondiale.36, 37 Elle est commercialisée sous les noms Camoquine® et Flavoquine®.
La molécule d’AQ est une modification structurale de la CQ. Elle fait partie de la famille des bases de Mannich. Elle est ainsi caractérisée par la présence d’une chaîne amino-terminale contenant un noyau o-crésol substitué en 3’ par le groupe diéthylaminométhyle.
L’AQ est généralement efficace contre les souches de P. falciparum chloroquino-résistantes. Toutefois, des résistances croisées avec la CQ ont été observées in vivo et in vitro.38 L’AQ n’est pas conseillée en chimioprophylaxie à cause de sa toxicité. En 1990, son utilisation à titre curatif a été déconseillée par l’OMS.39 Mais, du fait de son efficacité dans le traitement des accès simples, et faute de mieux, l’usage de l’AQ a de nouveau été recommandé, surtout lorsqu’elle est en association avec l’Artéméther.40a

La Naphtoquine

La Naphtoquine a une structure apparentée à celle de l’Amodiaquine. Elle est actuellement en développement clinique en combinaison avec l’Artémisinine. (Voir page 19).40b

Les bisquinoléines

Les bisquinoléines sont composées d’une chaine alkylée liant deux noyaux quinoléines. Abandonnées pendant un certain temps pour des raisons de toxicité, elles connaissent depuis quelques années un regain d’intérêt.41, 42, 43, 44 Dans la recherche de dérivés quinoléiques capables de surmonter la CQR, une attention particulière a ainsi été portée à la synthèse de dérivés bis (quinolyl)pipérazines tels que la Pipéraquine, l’Hydroxypipéraquine, et la Dichloropipéraquine.45 Les propriétés antipaludiques des bisquinoléines sont en relation avec leur structure volumineuse qui fait qu’ils sont difficilement expulsé hors de la vacuole digestive, le site d’action des aminoquinoléines.46

Les aminoalcools ou aryl-amino-alcools

La Méfloquine (MQ) : (Lariam®)

C’est un antipaludéen de synthèse de la même famille que la CQ. Elle est active contre toutes les espèces d’hématozoaires humains, principalement Pl. falciparum.47
La synthèse de la Méfloquine a été décrite pour la première fois en 1971 par Ohnmacht et al, 1970. Elle est commercialisée sous la marque déposée Lariam®.
La synthèse asymétrique de la (11R, 12S)-MQ a été réalisée en 1993 par Les Laboratoires La Roche.48 Dans la pratique Clinique, la MQ est couramment utilisée sous forme de mélange racémique des énantiomères érythro (+)-(11R, 12 S) et (-)-(11S, 12R).49

L’Halofantrine (Halfan®)

Comme la Méfloquine, L’ Halofantrine a été développée par l’institut de recherche Walter Reed Army Institute of Research à partir d’une série de méthanol phénanthrène dont l’activité a été découverte lors de la seconde guerre mondiale.34 Sa synthèse a été décrite pour la première fois en 1972.50 La structure de l’Halofantrine est formée du noyau 6-trifluorométhylephénantrène portant en position 9 une chaîne α-dibutylamine et deux atomes de chlore en position 1 et 3. Elle est commercialisée sous le nom Halfan®. Mais malgré son efficacité, son usage est fortement déconseillé chez les sujets ayant développé des antécédents cardiaques. Elle a été retirée de l’usage médical au profit de la Luméfantrine.

La Luméfantrine ou Benflumétol: (Riamet®, Coartem®)

Elle a été développée dans les années 1970 par l’Académie Militaire des Sciences Médicales à Pékin. Elle a été enregistrée comme médicament antipaludique en Chine en 1987.51 Sa structure est un peu apparentée à celle de l’Halofantrine. Elle est commercialisée sous sa forme racémique.

Les amino-8-Quinoleines

La classe des 8-aminoquinoleines (8-AQ) des antipaludéens est extrêmement importante dans la lutte contre le paludisme. Cette classe de molécules est unique en raison de l’efficacité contre les formes récidivantes de paludisme.52, 53

La Pamaquine

La Pamaquine est le deuxième antipaludéen de synthèse après le Bleu de Méthylène. Elle a été synthétisée pour la première fois en 1926. La Pamaquine a été utilisée depuis les années 1940 pour lutter contre les stades hépatiques au cours d’une infection à plasmodium vivax.54 Elle est le seul médicament disponible pour la prévention des rechutes de paludisme.55 Elle a été utilisée pour la première fois par les militaires américains pendant la guerre de Corée.56 Elle est active sur les schizontes hépatiques primaires, dormants et sur les gamétocytes de toutes les espèces de Plasmodium et sur les formes asexuées circulantes de Pl. vivax et de Pl. ovale.56

La Primaquine : (Primaquine®)

La guerre dans le pacifique en 1941 a créé un besoin stratégique d’urgence aux Etats-Unis de médicaments pour prévenir la rechute de paludisme. Les études pendant et après la seconde guerre mondiale étaient axées sur les 8-aminoquinoléines, parce que dans les années 1920, la Pamaquine avait prouvé son efficacité, mais était trop toxique.55 De ce fait, des efforts considérables ont été entrepris aux Etats Unis pour faire varier sa structure, ce qui a fait que, sous la pression de la guerre de Corée, la Primaquine a été introduite en 1952.34 Elle a été officiellement autorisée comme médicament antipaludique dans la même année par la Food and Drug Administration (FDA).57

La Tafénoquine : (EtaquineTM)

La Tafénoquine (TQ) est un des dérivés améliorés des 8-aminoquinoleines.58
Elle est plus lipophile que la Primaquine. La principale différence structurale est le substituant trifluorométhylphénoxy en position 5 qui lui confère une plus grande activité dans le sang et le foie ainsi qu’une activité sporonticide.58 Elle a été testée dans plusieurs études cliniques de phase II et de phase III. Elle est actuellement en phase avancée de développement comme un agent prophylactique contre le paludisme et la seule molécule actuellement en développement clinique dans cette famille.59, 60
La Tafénoquine agit sur toutes les étapes du parasite avec un potentiel de protection contre toutes les espèces de parasites.61

Autres 8-aminoquinoleines :

Les antimétabolites ou les inhibiteurs des acides nucléiques

Dans ce groupe, on retrouve les antifolates, les naphtoquinones et les antibiotiques.
Ce sont des composés destinés à inhiber la synthèse des cofacteurs folates qui sont nécessaires à la synthèse nucléotidique et le métabolisme des acides aminés.62

Les antifolates

Ils sont répartis en deux familles : la famille des antifoliques et celle des antifoliniques.

Les antifoliques :

Ce sont des inhibiteurs de la dihydropteroate syntéthase (DHPS) qui produit l’acide folique. Le plus utilisé en Afrique est la Sulfadoxine (SFX).5
Les sulfones et les sulfonamides ont été très utilisés pendant la seconde guerre mondiale.

Les antifoliniques :

Ce sont des inhibiteurs de la déhydrofolate réductase (DHFR) qui produit l’acide folinique.
Dans cette famille, on retrouve le Proguanil et la Pyriméthamine.

Le proguanil (PRG), commercialisé sous le nom de Paludrine® :

Il est un biguanide synthétisé en 1948. Il a été développé suite à l’invasion de l’Indonésie par les japonais pendant la seconde guerre mondiale qui a privé les armées alliées de leur unique source en Quinine.5

La pyriméthamine (PY):

Le succès du PRG a stimulé la recherche sur les dérivés des pyrimidines et a abouti à la synthèse de la Pyriméthamine.63, 64

Autres composés antifoliniques :

L’Atovaquone (ATV) (Welvone®)

Elle est le composé le plus connu du groupe des naphtoquinones. C’est un inhibiteur puissant des fonctions mitochondriales. Prise seule, elle a un peu d’impact thérapeutique mais en combinaison avec un autre anti-métabolite (le Proguanil), on observe une synergie d’action intéressante.65 Elle tue le parasite en inhibant la dihydrooratate réductase, quatrième enzyme de la synthèse des pyrimidines.66Afin d’éviter l’apparition rapide de résistance à l’Atovaquone, la combinaison avec le proguanil a été développée.67 Un autre dérivé de l’Atovaquone nommé PhQN-6 dont la structure est donnée ci-dessous a été synthétisé.

Table des matières

INTRODUCTION
CLASSIFICATION, STRUCTURE CHIMIQUE ET PROPRIETES DES PRINCIPAUX ANTIPALUDEENS
I. Classification des médicaments antipaludiques
I.1. Classification selon leur origine
I.2. Classification chimique :
Selon la structure chimique des molécules, les antipaludéens peuvent être classés en :
II. Structures chimiques et propriétés biologiques des principaux antipaludéens
II.1. Les alcaloïdes du quinquina
II.1.1. La Quinine
II.1.2. La Quinidine
II.1.3.La Cinchonine et la Cinchonidine
II.2. Les dérivés 1, 2, 4-trioxanes
II.2.1. L’Artémisinine
II.2.2. Les dérivés de l’Artémisinine
II.3. Les 4-Aminoquinoleines (4-AQ)
II.3.1. Le Bleu de méthylène (BM)
II.3.2. La Chloroquine (CQ): (Nivaquine®, Resochin®, Aralen®, Avlochlor®)
II.3.3. L’Amodiaquine(AQ) : (Flavoquine®, Camoquin®)
II.3.4. La Naphtoquine
II.3.5. Les bisquinoléines
II.4. Les aminoalcools ou aryl-amino-alcools
II.4.1. La Méfloquine (MQ) : (Lariam®)
II.4.2. L’Halofantrine (Halfan®)
II.4.3. La Luméfantrine ou Benflumétol: (Riamet®, Coartem®)
II.5. Les amino-8-Quinoleines
II.5.1. La Pamaquine
II.5.2. La Primaquine : (Primaquine®)
II.5.3. La Tafénoquine : (EtaquineTM)
II.5.4. Autres 8-aminoquinoleines :
II.6. Les antimétabolites ou les inhibiteurs des acides nucléiques
II.6.1. Les antifolates
II.6.2. L’Atovaquone (ATV) (Welvone®)
II.6.3. Les antibiotiques
III. Les associations d’antipaludiques
III.1. Définition des combinaisons thérapeutiques
III.2. Les combinaisons sans artémisinine
III.3. Les combinaisons Thérapeutiques à base d’artémisinine (ACT)
IV. Les nouvelles thérapeutiques antipaludiques en développement
IV.1. Les Trioxaquines (en développement chez Palumed et SANOFI-Aventis)
IV.2. Les endoperoxydes de la prochaine génération
IV.3. La Ferroquine (FQ)
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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