Soutenance mémoire
RÉACTION ALDOLIQUE (ASPECTS GÉNÉRAUX)
Revue de la littérature
Introduction
Ce chapitre est divisé en trois sections distinctes. La première partie explique en détail la classification des diarylheptanoïdes. La seconde partie traite de la biosynthèse de cette famille de produits naturels. La dernière section est un résumé des activités biologiques in vitro et in vivo les plus marquantes pour cette famille de produits naturels. La revue de la littérature sur les diarylheptanoïdes est actualisée jusqu’au mois de mars 2009. Elle a été réalisée essentiellement avec les moteurs de recherche réputés suivants : Scifinder (chemical abstract), Scopus, Web of Science, American Chemical Society (ACS), ScienceDirect, Wiley Interscience et Royal Society of Chemistry.
Classification des diarylheptanoïdes
Les diarylheptanoïdes sont répartis en trois grandes catégories soit : les linéaires (plus de 70 membres), les cycliques (plus de 30 membres) et les complexes (plus de 15 membres).24″ Actuellement, les diarylheptanoïdes se retrouvent seulement dans quelques familles de plantes bien définies comme par exemples: Aceraceae, Betulaceae, Burseraceae, Casuarinaceae, Fabaceae, Juglandaceae, Moraceae, Myricaceae, Pinaceae, Rhoipteleaceae, Taccaceae, Viscaceae, Zingiberaceae. Le tableau 2-1 donne la structure de quelques diarylheptanoïdes identifiés dans différentes plantes. Structure moléculaire de base des diarylheptanoïdes Tous les diarylheptanoïdes, sans exception, possèdent deux caratéristiques structurales fondamentales. D’une part, ils possèdent au moins 19 atomes de carbone. D’autre part, ils ont tous au moins deux cycles aromatiques reliés soit par une chaîne aliphatique acyclique de sept carbones, soit de façon cyclique. Quant à leurs variantes structurales, elles sont plutôt nombreuses. En fait, les fonctionnalités les plus fréquemment rencontrées sur cette structure de base se situent en position meta et para des noyaux aromatiques ainsi qu’en position C-3 et C-5 sur la chaîne aliphatique. Cette dernière peut également être saturée ou insaturée à divers endroits. La figure 2-1 montre la numérotation des carbones pour les diarylheptanoïdes linéaires. OMe Les diarylheptanoïdes se divisent en trois groupes, soit les linéaires, les cycliques et les complexes. Les diarylheptanoïdes linéaires sont des molécules acycliques qui incluent les curcumanoïdes (tableau 2-1). Au niveau de la catégorie cyclique, elle se redivise en quatre sous-catégories, soit les molécules ayant un cycle sur l’unité aliphatique tel que les types furaniques et pyranniques ainsi qu’un cycle reliant les deux unités aryles par un lien carbone-carbone ou par l’entremise d’un oxygène. Le premier macrocycle relié par les unités aryles consiste en un cycle à 13 membres liés en métaméta des biphényles par un lien carbone-carbone alors que le deuxième type de macrocycle relié par les deux unités aryles possède un cycle à 15 membres liés en métapara du cyclophane par un lien carbone-oxygène.26 La fiure 2-2 montre la numérotation des carbones pour les quatre groupes de diarylheptanoïdes cycliques. La dernière catégorie, les diarylheptanoïdes dits complexes, est la plus diversifiée au niveau de la structure moléculaire. Dans la plus plupart des cas, il s’agit d’un hybride constitué d’une section diarylheptanoïde linéaire ou cyclique couplée avec une ou plusieurs unités de type chalcone, flavone, arylbutenyle, etc.26 Finalement, une dernière
généralité moléculaire importante à souligner est qu’une ou des unités saccharidiques peuvent être présentes dans les trois grandes classes de diarylheptanoïdes.
Biosynthèse
Diarylheptanoïdes linéaires
Dans le règne végétal, la voie qui mène à la biosynthèse des composés phénoliques a été relativement bien étudiée. Jusqu’à maintenant, plus de 8 000 composés phénoliques ont été répertoriés.28′ Cette grande classe de produits naturels se divise en deux grands groupes soit les flavanoïdes et les non-flavanoïdes comprenant notamment : les diarylheptanoïdes, les chalcones, et biens d’autres.29 De nombreuses recherches en biosynthèse ont permis de répertorier une panoplie d’enzymes responsables de la formation de ces produits naturels. Plusieurs familles de produits naturels possèdent comme similitude structurale l’unité phénylpropane. Cette unité structurale de base peut être simplifiée par l’abréviation suivante (C6-C3), car elle est constituée d’un noyau benzénique de six carbones et d’une chaîne aliphatique de trois carbones. Dans la nature, une unité phénylpropane très importante est l’acide préphénique (8). Cet intermédiaire naturel est essentiel pour élaborer chez le vivant une multitude de metabolites secondaires comme par exemple: les acides aminés aromatiques (la Z-tyrosine (9) et la Lphénylalanine (13), les acides cinnamiques, les chalcones, les flavanoïdes, les diarylheptanoïdes, etc. La biosynthèse des intermédiaires clés notamment de l’acide préphénique et les acides aminés aromatiques sera présentée pour mieux comprendre l’origine des biomolécules nécessaires à l’élaboration des diarylheptanoïdes linéaires comme le montre brièvement la figure 2-3. À partir de l’acide préphénique (8) et selon les enzymes en présence, trois voies biosynthétiques sont connues pour générer trois intermédiaires clés qui sont précurseurs à plusieurs de composés à base de phénylpropane, soit l’acide 4-hydroxyphénylpyruvique (10), l’acide I-arogénique (11) et l’acide phénylpyruvique (12) (schéma 2-1). Ces trois derniers précurseurs mènent à la formation de deux acides aminés aromatiques, soit la Ltyrosine (9) et la Z,-phénylalanine (13) Les travaux antérieurs sur la biosynthèse des diarylheptanoïdes ont permis d’apprendre que les précurseurs immédiats de ces composés sont des dérivés de phénylpropanes comme les acides organiques : cinnamique, caféique, ferulique et autres.23′
Le schéma 2-2 montre une voie biosynthétique plausible qui mène aux diarylheptanoïdes linéaires de type curcumanoïde. Brièvement, la Z-tyrosine (9) subit une élimination, soit une perte d’une molécule d’ammoniac pour donner l’acide pcoumarique (14). Cette réaction biochimique est catalysée par l’enzyme phényleammonia-lyase (PAL). Ensuite, cet acide est estérifié en coumaroyl-CoA (15) en présence de la coenzyme A et de la 4-coumarate-CoA ligase (4CL). Fait à noter, l’intermédiaire 15 intervient dans plusieurs biosynthèses de composés phénoliques tels que les diarylheptanoïdes, les flavanoïdes, les chalcones, etc. Une unité acétyle-CoA, provenant du malonyle-CoA, vient ensuite s’additonner au coumaroyl-CoA (15) pour produire le dicétyle-CoA (16). Ce dernier perd la section coenzyme A (CoASH) et subit une réaction de décarboxylation qui conduit au 4-hydroxylbenzylacétone (17). Cet intermédiaire ainsi qu’une unité de coumaroyl-CoA (15) sont alors transformés par l’enzyme curcuminoïde synthase (CUS) pour former le dicinnamoylméthane (18).31 Certaines espèces de végétaux, possédant l’enzyme CUS, ont la capacité de créer plusieurs diarylheptanoïdes linéaires juste en fusionnant différents précurseurs aromatiques ayant un degré de substitution variable sur les noyaux benzéniques. Par conséquent, une diversité impressionnante de diarylheptanoïdes peut être préparée avec seulement quelques réactions biochimiques de base (méthylations, hydroxylations, estérifications, glycosidations et bien d’autres) sur les noyaux benzéniques et/ou sur la chaîne linéaire aliphatique.
Activité biologiques des diarylheptanoïdes
Les diarylheptanoïdes sont une famille de produits naturels qui possèdent de nombreuses activités biologiques intéressantes et diversifiées. Les activités biologiques suivantes ont été rapportées : agents anticancéreux,56′ Cette partie de chapitre discute succintement de l’activité anticancéreuse des diarylheptanoïdes..
Activités anticancéreuses Le cancer est la deuxième cause de mortalité dans le monde tout juste après les maladies cardiovasculaires.197 Actuellement, il y a cinq grandes approches thérapeutiques qui sont utilisées pour le traitement du cancer soit : la chirurgie, la radiothérapie, l’immunothérapie, l’hormonothérapie ainsi que la chimiothérapie. De nombreux besoins non-comblés existent en chimiothérapie bien que l’on dispose d’environ 175 agents anticancéreux utilisés présentement en clinique.198 Les agents de chimiothérapie présentent plusieurs lacunes telles que leur efficacité limitée face à certains types de cancers et tumeurs récurrentes ainsi que leur manque de sélectivité vis-à-vis des cellules cancéreuses. Plusieurs diarylheptanoïdes ont montré des activités anticancéreuses significatives. Généralement, l’activité cytotoxique de ces composés, exprimée en concentration inhibant 50 % de la croissance cellulaire, situent entre 10 et 50 uM. Néanmoins, quelques membres de cette famille de produits naturels possèdent une cytotoxicité marquée (autour de 1 uM). La présente section fait une revue de littérature de 41 articles relatifs à l’activité anticancéreuse des diarylheptanoïdes. De ce nombre, 26 articles traitent plus particulièrement des activités cytotoxique in vitro de certains types de cancers: de la bouche,96 du cerveau.
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Table des matières
LISTE DES TABLEAUX
LISTE DES FIGURES
LISTE DES SCHÉMAS
LISTE DES ABRÉVIATIONS
PREMIER CHAPITRE : INTRODUCTION
1.1 HÉRITAGE PHARMACEUTIQUE DU PASSÉ (SAVOIR ANCESTRAUX)
1.2 LA FORÊT BORÉALE COMME SOURCE DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
1.3 LABORATOIRE LASEVE
1.4 ORIGINE DU PROJET DE RECHERCHE
1.4.1 Objectifs généraux du projet de recherche
1.4.2 Méthodologie envisagée dans le projet de synthèse
1.5 STRUCTURE DU MÉMOIRE ET SES CHAPITRES
DEUXIÈME CHAPITRE : REVUE DE LA LITTÉRATURE
2.1 INTRODUCTION
2.2 CLASSIFICATION DES DIARYLHEPTANOÏDES
2.2.1 Structure moléculaire de base des diarylheptanoïdes
2.3 BIOSYNTHÈSE
2.3.1 Diarylheptanoïdes linéaires
2.4 ACTIVITÉ BIOLOGIQUES DES DIARYLHEPTANOÏDES
2.4.1 Activités anticancéreuses
2.4.1.1 Activité cytotoxique de diarylheptanoïdes cycliques et complexes
2.4.1.2 Activité cytotoxique des diarylheptanoïdes linéaires
TROISIÈME CHAPITRE : SYNTHÈSE ORGANIQUE
3.1 REVUE DE LA LITTÉRATURE EN SYNTHÈSE TOTALE
3.1.1 Synthèse totale asymétrique de diarylheptanoïdes linéaires
3.1.2 Synthèse totale de diarylheptanoïdes linéaires racémiques
3.1.2.1 Réaction de grignard
3.1.2.2 Réaction de Wittig et de Wittig-Horner
3.1.2.3 Réaction aldol et condensation aldolique
3.1.2.4 Autres méthodes de couplage carbone-carbone
3.1.2.5 Synthèse totale des curcumanoïdes
3.2 RÉSULTATS ET DISCUSSION
3.2.1 Préparation des synthons saturés et insaturés
3.3 RÉACTION ALDOLIQUE (ASPECTS GÉNÉRAUX)
3.3.1.1 Réactions d’aldolisation croisées
3.3.1.2 Réactions d’aldolisation des cétones dissymétriques
3.3.2 Résultats expérimentaux pour les réactions aldoliques tentées
3.3.2.1 Synthèse du ligand de Denmark
3.4 ALTERNATIVES AU PROJET
3.4.1 Réaction aldolique directe (Jeong)
3.4.2 Réaction aldolique indirecte (Mukayaima et Denmark)
3.4.3 Réaction aldolique énantiosélective directe (Shibasaki)
QUATRIÈME CHAPITRE : PARTIE EXPÉRIMENTALE
4.1 RÉACTIFS COMMERCIAUX ET LES APPAREILS D’ANALYSE
4.2 PROCÉDURES EXPÉRIMENTALES
4.2.1 4-0o-?-butyldimethylsilyloxyphenyl)-butan-2-one
4.2.2 3-0?-?-butyldimethylsilyloxyphenyl)-propan-l-ol
4.2.3 3-(/>-7-butyldimethylsilyloxyphenyl)-propanal
4.2.4 4-benzyloxybenzylideneacetone
4.2.5 f-S-^-hydroxyJcinnamate de méthyle
4.2.6 £-3-(4-benzyloxy)cinnamate de méthyle
4.2.7 £-3-(4-benzyloxy)cinnam-l-ol
4.2.8 £-3-(4-benzyloxy)cinnam-l-al
CINQUIÈME CHAPITRE : CONCLUSION ET PERSPECTIVES
RÉFÉRENCES
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