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Structure, distribution, propriétés redox et fonctions du coenzyme Q
Structure
Les quinones isoprénoides sont des composés lipidiques associés aux membranes et sont présentes quasiment chez tous les organismes vivants. Elles sont composées d’une tête polaire et d’une chaine latérale hydrophobe. Cette chaine isoprénoïde apolaire confère à ces molécules leur caractère liposoluble facilitant ainsi leur ancrage dans les bicouches lipidiques membranaires alors que la tête hydrophile (noyau quinone) permet l’interaction avec les parties hydrophiles des protéines. La grande majorité des quinones isoprénoïdes biologiques appartient à la famille des naphtoquinones et benzoquinones. Les deux groupes les plus répandus de benzoquinones sont les ubiquinones et les plastoquinones qui diffèrent entre eux par les substituants des noyaux quinones.
Le noyau quinone
Le noyau quinone est substitué par 2 groupements méthoxyles en C5 et C6, un méthyle en C2 et la chaîne polyisoprényle en C3. Il existe enfin deux fonctions cétones en para sur ce noyau qui est une quinone ou deux fonctions alcool dans la forme réduite quinol .
Ce noyau est dérivé de la voie du shikimate via le chorismate chez les bactéries ou de la tyrosine chez les eucaryotes supérieurs (Bentley, 1990; Meganathan, 2001). Le micro-organisme eucaryote, Saccharomyces cerevisiae, peut synthétiser du coenzyme Q soit à partir du chorismate ou de la tyrosine (Olson & Rudney, 1983) . Les groupes méthyles sur le noyau benzénique sont dérivés de la S adénosylméthionine (SAM). Chez les eucaryotes, l’isopentényl diphosphate (IPP), nécessaire pour la formation de la chaîne latérale isoprényle, est dérivé de l’acétate via la voie mévalonate. Chez les bactéries, il est formé par le 2-C-méthyle-D-érythritol 4-phosphate (MEP), un intermédiaire de la voie non mévalonate (Disch & Rohmer, 1998; Rohmer, 1999) ou MEP .
La chaine polyisoprényle
Quant à la chaine polysioprényle, c’est une longue chaîne hydrophobe constituée d’unités de 5 atomes de carbone qu’on appelle isoprène et qui donne au coenzyme Q la particularité d’être liposoluble. La taille de cette chaîne polyisoprényle est la base des deux nomenclatures communément utilisées pour classifier les nombreux composés de la famille des ubiquinones. La première regroupe ces molécules sous le terme de coenzyme Qn, où n représente le nombre d’unités isoprène. La seconde désigne ces composés comme étant des ubiquinones n, avec n représentant le nombre de carbones totaux de la chaine isoprénoïde. Ainsi, le coenzyme Q10 correspond à l’ubiquinone 50, le coenzyme Q6 correspond à l’ubiquinone 30, etc. De nos jours, la nomenclature la plus utilisée est la coenzyme Qn et donc je vais l’utiliser dans la suite de ce manuscrit.
La longueur de cette chaine polyisoprényle est très variable selon les organismes, 6 unités chez la levure Saccharomyces cerevisiae (Q6), 8 chez Escherichia coli (Q8), 10 chez les humains (Q10). A l’extrémité de cette chaîne, le noyau quinone représente la partie hydrophile du coenzyme Q.
Distribution
Les quinones isoprénoïdes du benzène et des naphtalènes sont très répandues chez les microorganismes. Les bactéries aérobies Gram-négatives et les eucaryotes contiennent uniquement le coenzyme Q (benzoquinone), tandis que les bactéries aérobies facultatives telles qu’E. coli contiennent, en plus du coenzyme Q, la déméthyl-ménaquinone (DMK) et la ménaquinone (MK), deux naphtoquinones (Collins & Jones, 1981) . Par contre le coenzyme Q est absent chez les archées.
Les quinones chez les eucaryotes
Certains organismes possèdent plus qu’un seul type du coenzyme Q mais généralement, une seule forme est dominante. En effet, la plupart des mammifères, y compris les humains synthétisent une faible quantité du coenzyme Q9 en plus du coenzyme Q10 alors que le coenzyme Q9 est majoritairement synthétisé chez les rongeurs (Nowicka & Kruk, 2010). Chez les invertébrés, les coenzymes Q8, Q9 et Q10 ont été identifiés (Nowicka & Kruk, 2010). Le coenzyme Q10 est synthétisé chez Schizosaccharomyces pombe tandis que le coenzyme Q6 domine chez S. cerevisiae (Kawamukai, 2002; Takahashi et al, 2010). En outre, les mitochondries des plantes supérieures contiennent du coenzyme Q10 ou coenzyme Q9, tandis que celles des plantes inférieures pourrait avoir également du coenzyme Q7 et du coenzyme Q8 (Nowicka & Kruk, 2010). Exceptionnellement, du coenzyme Q11 a été détecté, en plus des homologues plus courts, dans les fruits de Capsicum (Nowicka & Kruk, 2010).
Le coenzyme Q, synthétisé dans les organismes, n’étant pas soluble dans l’eau, on le rencontre quasiment dans toutes les membranes lipidiques, en particulier la membrane interne mitochondriale de S. cerevisiae et la membrane plasmique des bactéries où il peut diffuser librement parmi les phospholipides membranaires (Ernster & Dallner, 1995). Chez les humains, on retrouve le coenzyme Q dans les membranes biologiques de tous les tissus et il est également fixé aux lipoprotéines dans le sang (Crane, 2007).
Les quinones chez les bactéries
E. coli est une bactérie anaérobie facultative Gram- qui contient trois quinones membranaires ayant toutes une chaîne octaprényle (8 unités isoprène): Q8, DMK8 et MK8 (Meganathan, 2001) . La synthèse de Q8, DMK8 et MK8 est régulée selon les conditions de culture aérobies ou anaérobies (Soballe & Poole, 1998). En fait, Q8 est la quinone majoritaire en conditions aérobies alors que DMK8 et MK8 sont prédominantes lors d’une culture en anaérobiose (absence d’oxygène) (Alexander & Young, 1978). E. coli utilise ces quinones aux potentiels rédox différents (+112 mV pour Q/QH2, +36 mV pour DMK8/DMK8H2 et -74 mV pour MK8/MK8H2) en fonction des accepteurs terminaux d’électrons des chaînes respiratoires (dioxygène en aérobiose; fumarate, nitrate … en anaérobiose).
Dans cette étude, nous nous sommes focalisés sur l’étude de la voie de biosynthèse du coenzyme Q6 chez S. cerevisiae. Q6 a une masse moléculaire de 590.88 daltons sous sa forme oxydée, ubiquinone et 592.88 daltons sous sa forme réduite, ubiquinol. Dans la suite de ce manuscrit, je vais utiliser les termes ‘ubiquinone (Q)’ pour faire référence à la forme oxydée du coenzyme Q et ‘ubiquinol (QH2)’ pour désigner la forme réduite.
Propriété redox
La réduction du noyau quinone du coenzyme Q en noyau quinol se fait grâce au gain de deux électrons et des deux protons. Le processus de réduction débute par le gain d’un premier électron ce qui conduit à la fixation d’un premier proton et va donc aboutir à la formation d’une semi-quinone intermédiaire QH° . Ensuite l’ajout d’un deuxième électron permet la fixation d’un deuxième proton et donc l’obtention de la forme réduite quinol . L’ensemble ubiquinone/ubiquinol (ou coenzyme Q/coenzyme QH2) est un couple d’oxydoréduction dont le potentiel standard est de +112 mV. La réduction du coenzyme Q se fait par les complexes I et II de la chaine respiratoire mitochondriale. QH2 est ensuite oxydée par le complexe III grâce auquel les électrons fournis par QH2 permettent de réduire le cytochrome c ferrique en cytochrome c ferreux, dont le potentiel d’oxydoréduction est de +255 mV. Cette réaction d’oxydoréduction couplée est exergonique et libère 39 kJ/mol. Cette énergie est utilisée par le complexe III de la chaine respiratoire mitochondriale pour déplacer des protons depuis la matrice vers l’espace inter membranaire .
Les sites de réduction du coenzyme Q
Le complexe I: NADH-coenzyme Q-oxydoréductase
Le complexe I catalyse le transfert de deux électrons du NADH (formé notamment au cours du cycle de Krebs) au coenzyme Q via la flavine mononucléotide (FMN) et un ensemble de six cofacteurs fer-soufre [Fe – S]. Le complexe I est la première pompe à proton de la chaîne respiratoire. L’oxydation du coenzyme NADH qui a lieu sur la face matricielle de la membrane par la NADH-déshydrogénase produit deux électrons qui sont transférés à la FMN pour donner FMNH2. La FMN est une sorte de « convertisseur » d’un flux bi-électronique en un flux mono-électronique, puisqu’elle cède ses électrons un par un aux centres [Fe – S], accepteurs mono électroniques. Ces centres [Fe – S] cèdent à leur tour cet électron au coenzyme Q qui est réduit en passant par un intermédiaire semi-quinone.
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Table des matières
Introduction Générale
Introduction Bibliographique
I. Structure, distribution, propriétés redox et fonctions du coenzyme Q
I.1. Structure
I.2. Distribution
I.2.a. Les quinones chez les eucaryotes
I.2.b. Les quinones chez les bactéries
I.3. Propriété redox
I.4. Transport d’électrons dans la chaine respiratoire mitochondriale
I.4.a. Les sites de réduction du coenzyme Q
I.4.a.I. Le complexe I: NADH-coenzyme Q-oxydoréductase
I.4.a.II. Le complexe II: succinate-coenzyme Q-oxydoréductase
I.4.b. Le site d’oxydation du coenzyme Q: le complexe III: coenzyme Q-cytochrome coxydoréductase
I.5. Antioxydant
I.6. Autres fonctions proposées du coenzyme Q
II. Biosynthèse du Coenzyme Q chez Saccharomyces cerevisiae
II.1. Le 4-HB est le précurseur du noyau benzénique du coenzyme Q et des analogues de 4-HB peuvent être prényler par Coq2
II.2. Etapes de biosynthèse du coenzyme Q
II.2.a. Synthèse et attachement de la chaine polyisoprényle
II.2.a .I. Synthèse de la chaine polyisoprényle
II.2.a.II. Attachement de la chaine polyisoprényle
II.2.b. Réactions de méthylation
II.2.b.I. O-Méthylation
II.2.b.II. C-Méthylation
II.2.c. Réactions d’hydroxylation
II.2.c.I. Hydroxylation de la déméthoxyubiquinone (DMQ6): l’hydroxylation en C6
II.2.c.II. Les 2 autres réactions d’hydroxylation
II.2.d. Coq8
II.2.e. Protéines de fonction inconnue
II.2.f. Coq10 : Une nouvelle protéine de liaison du coenzyme Q
II.2.g. Le complexe protéique de la voie de biosynthèse du coenzyme Q chez S. cerevisiae
II.2.g.I. Les mutants ∆coq accumulent le HHB
II.2.g.II. Complémentation des mutants ponctuels coq par leurs homologues
II.2.g.III. Preuves biochimiques de l’existence du complexe
III. Déficience en coenzyme Q
III.1. Identification des mutations et signes cliniques
III.1.a. ADCK3/CABC1; COQ8
III.1.b. COQ2
III.1.c. PDSS1/PDSS2; COQ1
III.1.d. COQ9
III.1.e. COQ6
IV. Les sources d’électrons des oxygénases de la voie de biosynthèse du coenzyme Q
IV.1. Réductions des oxygénases
IV.2. Les oxygénases de la voie de biosynthèse du coenzyme Q
IV.3. Les ferrédoxines et les ferrédoxines réductases
Conclusion Générale
