Les maladies auto-immunes (MAI) sont des pathologies qui traduisent un dรฉrรจglement du systรจme immunitaire qui est un ensemble de cellules et dโorganes destinรฉs ร protรฉger notre organisme contre des agents biologiques agresseurs (bactรฉries, virus, parasites, cellules cancรฉreuses) [107]. Ce dรฉrรจglement consistant en une rupture de la tolรฉrance du ยซ soi ยป sur la base de laquelle, ce systรจme agresse les tissus de lโhรดte qui lโhรฉberge [22]. Prises dans leur ensemble, les MAI constituent le troisiรจme grand groupe de maladies non transmissibles aprรจs les cancers et les maladies cardiovasculaires ; et reprรฉsentent la troisiรจme cause de morbiditรฉ et de mortalitรฉ aprรจs celles-ci [107,22]. Les connectivites ou collagรฉnoses font partie de ce grand groupe de maladies. Elles constituent avec les vascularites ร ANCA le sous groupe des pathologies autoimmunes dites ยซ systรฉmiquesยป ou non spรฉcifiques dโorgane ; au cours desquelles plusieurs organes sont atteints successivement ou simultanรฉment ; par opposition aux maladies auto-immunes spรฉcifiques dโorgane oรน un seul organe est atteint [25]. De maniรจre plus prรฉcise nous pouvons dรฉfinir les connectivites comme des affections ayant en commun une atteinte diffuse, inflammatoire et chronique du tissu conjonctif [16]. Bien que ces conceptions physiopathologiques aient considรฉrablement รฉvoluรฉ et ne mettent plus au premier plan les anomalies du tissu collagรจne [45].
Structure des chromosomes humains
Chez les eucaryotes, en particulier lโhomme, les chromosomes se trouvent dans le noyau cellulaire. Chaque cellule somatique humaine (ce sont les cellules autres que les gamรจtes, ou spermatozoรฏdes et ovules) possรจde 22 paires de chromosomes homologues (รฉgalement appelรฉs autosomes), numรฉrotรฉs de 1 ร 22 et une paire de chromosomes sexuels (รฉgalement appelรฉs hรฉtรฉrochromosomes ou gonosomes), soit un total de 23 paires. Les cellules sexuelles (gamรจtes) ne possรจdent quโun seul exemplaire de chaque chromosome, au contraire des cellules somatiques.
– Le sexe dโun individu est dรฉterminรฉ par le systรจme XY : les femmes possรจdent 2 chromosomes X (XX), tandis que les hommes possรจdent un chromosome X et un chromosome Y (XY). Les 2 chromosomes X de la femme sont homologues, mais le chromosome Y nโest homologue au chromosome X que pour une petite partie (rรฉgion pseudo-autosomique). Les chromosomes sont linรฉaires dont chacun possรจde son propre centromรจre, avec un ou deux bras se projetant ร partir de celui-ci. Les extrรฉmitรฉs des chromosomes sont appelรฉes tรฉlomรจres. Les chromosomes ne sont identifiables que pendant la mitose, avant la mรฉtaphase, au cours de laquelle, ils deviennent visibles en microscope, composรฉs alors de 2 chromatides (structure condensรฉe en forme de bรขton et composรฉ de chromatine). Chaque chromatide est composรฉe dโune seule molรฉcule dโADN. Lors de la mรฉtaphase, le chromosome correspond ร une structure totalement condensรฉ, en chromatine, en forme de pelote de laine, ร l’aspect fibreux, composรฉe dโhรฉtรฉrochromatine (rรฉgions condensรฉes) et dโeuchromatine (rรฉgions dรฉcondensรฉes).
– Lโhรฉtรฉrochromatine, trรจs compacte, est composรฉe en ADN principalement inactif, se subdivise en 2 types :
o lโhรฉtรฉrochromatine constitutive qui nโest jamais exprimรฉe. Chez le mรขle, le chromosome y est composรฉ essentiellement dโhรฉtรฉrochromatine constitutive ;
o lโhรฉtรฉrochromatine facultative qui contient des gรจnes inactivรฉs pouvant รชtre parfois exprimรฉs. Les femelles des mammifรจres ont 2 chromosomes X dont un est largement inactif, quโon peut observer dans le noyau inter phasique sous le nom de corpuscule de Barr ou chromatine X.
– Lโeuchromatine, plus relรขchรฉe, est composรฉe dโADN actif, exprimรฉ en protรฉine. La chromatine est constituรฉe de particules enchaรฎnรฉes linรฉairement appelรฉes nuclรฉosomes, empilรฉs les uns sur les autres ร la maniรจre dโun collier de perles. Chaque nuclรฉosome est constituรฉ dโune partie centrale cylindrique protรฉique autour de laquelle sโenroule lโADN. Les protรฉines constitutives du nuclรฉosome sont les histones, protรฉines basiques interagissant avec lโADN par des liaisons ioniques. La partie centrale du nuclรฉosome est un octamรจre rassemblant deux copies des histones H2A, H2B, H3 et H4, lโhistone H1 servant aux interactions entre nuclรฉosomes.
LโADN
Structure
La molรฉcule dโADN est formรฉe de 3 composants de base : un pentose, le dรฉsoxyribose ; un groupement phosphate et 4 types de base azotรฉes : les bases pyrimidiques (cytosine : C et thymine : T) et les bases puriques (adรฉnine : A, guanine: G). Chaque sous-unitรฉ dโADN composรฉe dโun dรฉsoxyribose, dโun groupement phosphate et dโune base, est dรฉnommรฉe nuclรฉotide. LโADN est organisรฉ ร la maniรจre dโune double hรฉlice, avec la colonne vertรฉbrale composรฉe de sucres et phosphate et les barreaux de paires de bases liรฉes par des liaisons hydrogรจne : 3 entre la C et G et 2 entre A et T.
Enroulement :
LโADN est enroulรฉ autour dโun noyau protรฉique constituรฉ dโhistones pour former un nuclรฉosome. Les nuclรฉosomes forment ร leur tour des solรฉnoรฏdes constituent les boucles de chromatine.
Rรฉplication :
La rรฉplication de lโADN dรฉpend essentiellement du principe de lโappariement des bases complรฉmentaires. Ce phรฉnomรจne permet ร lโun des brins dโune molรฉcule dโADN double brin de former une matrice pour la synthรจse dโun nouveau brin complรฉmentaire, sous lโaction de lโADN polymรฉrase.
Types :
Le gรฉnome humain est composรฉ de 3 milliards de paires de bases rรฉparties dans 3 types de sรฉquences dโADN : ADN non rรฉpรฉtitif (45%), dโADN rรฉpรฉtitif dispersรฉ (45%) et dโADN satellite (10%). Les 2 derniรจres catรฉgories reprรฉsentent des sรฉquences rรฉpรฉtรฉes dโADN : sรฉquences rรฉpรฉtรฉes coutes (รฉlรฉments SINE) et longues (รฉlรฉments LINE) dans lโADN rรฉpรฉtitif dispersรฉ et sรฉquences rรฉpรฉtรฉes en tandem : les mini satellites et microsatellites. Moins de 5% de lโADN humain code effectivement pour des protรฉines.
ARN
Structure
Comme lโADN, lโARN est composรฉ de sucres (oses), de groupements phosphate et de bases azotรฉes. Il diffรจre de lโADN sous 3 aspects : le sucre est un ribose au lieu dโรชtre un dรฉsoxyribose, lโuracile remplace la thymine dans les 4 bases et lโARN est le plus souvent en simple brin.
Synthรจse des protรฉines :
Alors que lโADN est rรฉpliquรฉ dans le noyau de la cellule, la synthรจse des protรฉines se dรฉroule dans le cytoplasme. Les informations contenues dans lโADN doivent รชtre transportรฉes vers le cytoplasme, puis utilisรฉes pour dรฉterminer la composition des protรฉines. Ce processus comprend 2 รฉtapes : la transcription et la traduction.
Transcription :
Le code de lโADN est transcrit en ARN messager (ARNm) sous lโaction de lโARN polymรฉrase II, dans le noyau de la cellule. Les introns de lโARNm primaire sont รฉliminรฉs par รฉpissage, pour donner lโARNm mature, qui sera par la suite transportรฉ dans le cytoplasme. Les exons contiennent lโARNm qui dรฉfinit les sรฉquences protรฉiques. Lโhรฉtรฉrochromatine, qui est hautement condensรฉe et acรฉtylรฉe, tend ร รชtre inactive pour la transcription, tandis que lโeuchromatine, qui est moins condensรฉe et moins acรฉtylรฉe, tend ร รชtre active pour la transcription.
Code gรฉnรฉtique :
Les protรฉines sont composรฉes dโun ou plusieurs polypeptides, eux-mรชmes formรฉs de sรฉquences dโacides aminรฉs. Lโorganisme renferme 20 acides aminรฉs diffรฉrents, et les sรฉquences dโacides aminรฉs constituant les polypeptides doivent dโune certaine faรงon รชtre dรฉterminรฉes par lโADN aprรจs sa transcription en ARNm. Les acides aminรฉs qui composent les protรฉines sont codรฉs par des unitรฉs de 3 bases dโARNm, appelรฉs codons. Il existe 64 codons possibles et seulement 20 AA ; le code gรฉnรฉtique est pour cette raison qualifiรฉ de dรฉgรฉnรฉrรฉ. Lโune des caractรฉristiques importantes du code gรฉnรฉtique est quโil est universel : pratiquement tous les organismes vivants utilisent les mรชmes codes dโADN pour spรฉcifier les AA. Une exception connue ร cette lettre est observรฉe dans les mitochondries qui possรจdent leur propre molรฉcule dโADN extranuclรฉaire. Plusieurs codons communs ร lโADN mitochondrial et ร lโADN nuclรฉaire codent pour des AA diffรฉrents.
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Table des matiรจres
INTRODUCTION
A.BASES MOLECULAIRES DE LโHEREDITE : LES CHROMOSOMES HUMAINS
I. Structure des chromosomes humains
II. LโADN
II.1.Structure
II.2. Enroulement
II.3. Rรฉplication
II.4. Types
III.ARN
III.1. Structure
III.2. Synthรจse des protรฉines
III.3.Transcription
III.4. Code gรฉnรฉtique
III.5.Traduction
III.6. Modifications post-traductionnelles
IV. GENES
V. CYCLE CELLULAIRE
V.1. Au cours de lโinterphase
V.2. Mitose
V.3. Mรฉiose
B- IMMUNOGENETIQUE
I. DEFINITION
II. IMMUNITE INNEE
II.1. Dรฉrivรฉs de lโacide arachidonique
II.2.Mรฉcanismes dโaction des AINS
II.3. Syndrome inflammatoire
III. IMMUNITE ADAPTATIVE
III.1. Prรฉsentation de lโantigรจne
III.1.1. Cellules prรฉsentatrices dโantigรจnes
III.1.2. Systรจme HLA
III.2. Lymphocytes TCD8+
III.3.Lymphocytes TCD4+
III.4. Immunitรฉ humorale
III.4.1. Lymphocyte B
III.4.2. Anti-LB
III.4.3. Autoanticorps
C. GENETIQUE DES MALADIES AUTO-IMMUNES
I. DEFINITIONS
II. CARACTERISTIQUES GENERALES DES MALADIES GENETIQUES
COMPLEXES
II.1. Modรจle de Gauss
II.2. Modรจle avec effet seuil
II.3. Mode de transmission
II.4. Risque de rรฉcurrence
III. EVALUATION DE LA COMPOSANTE GENETIQUE AU COURS DES MALADIES MULTIFACTORIELLES
III.1. Etudes familiales ou รฉtudes dโagrรฉgation
III.2. Composante gรฉnรฉtique du caractรจre familial
III.2.1. Etudes de jumeaux
III.2.2. Etudes dโenfants adoptรฉs
III.2.3. Modรจles animaux
III.3. Techniques dโidentification des gรจnes de susceptibilitรฉ
III.3.1. Etudes de liaison
III.3.2. Etudes dโassociation
III.3.3. Sรฉquenรงage du gรฉnome
III.3.4. Puces ร ADN
III.3.5. Genome Wide Association Study
IV. EVALUATION DE LA COMPOSANTE ENVIRONNEMENTALE : EPIGENETIQUE
IV.1. Mรฉcanismes de modifications รฉpigรฉnรฉtiques
IV.1.1. Mรฉthylation de lโADN
IV.1.2. Modifications biochimiques des histones
IV.1.3. ARN non codants
IV.2. Quelques facteurs environnementaux identifiรฉs
IV.2.1. Des facteurs infectieux
IV.2.1.1. Porphyromonas gingivalis
IV.2.1.2. Epstein-Barr Virus
IV.2.2. Le tabac
IV.2.3. Le stress
IV.2.4. Des facteurs hormonaux
IV.2.4.1. ลstrogรจnes et androgรจnes
IV.2.4.2. Prolactine
V. LES MAI PARTAGERAIENT UN FOND GENETIQUE COMMUN
V.1. Arguments le suggรฉrant
V.1.1. Agrรฉgation familiale des maladies auto-immunes
V.1.2. Donnรฉes des รฉtudes de liaison
V.2. Principaux facteurs gรฉnรฉtiques identifiรฉs prรฉdisposant ร lโauto-immunitรฉ : implication de lโimmunitรฉ adaptative
V.2.1. Locus HLA
V.2.2. Gรจnes non-HLA
V.2.2.1. Gรจne PTPN22
V.2.2.2.Gรจne CTLA4
V.2.2.3. Gรจne PDCD1
CONCLUSION