Soutenance mémoire
Les maladies auto-immunes (MAI) sont des pathologies qui traduisent un dérèglement du système immunitaire qui est un ensemble de cellules et d’organes destinés à protéger notre organisme contre des agents biologiques agresseurs (bactéries, virus, parasites, cellules cancéreuses) [107]. Ce dérèglement consistant en une rupture de la tolérance du « soi » sur la base de laquelle, ce système agresse les tissus de l’hôte qui l’héberge [22]. Prises dans leur ensemble, les MAI constituent le troisième grand groupe de maladies non transmissibles après les cancers et les maladies cardiovasculaires ; et représentent la troisième cause de morbidité et de mortalité après celles-ci [107,22]. Les connectivites ou collagénoses font partie de ce grand groupe de maladies. Elles constituent avec les vascularites à ANCA le sous groupe des pathologies autoimmunes dites « systémiques» ou non spécifiques d’organe ; au cours desquelles plusieurs organes sont atteints successivement ou simultanément ; par opposition aux maladies auto-immunes spécifiques d’organe où un seul organe est atteint [25]. De manière plus précise nous pouvons définir les connectivites comme des affections ayant en commun une atteinte diffuse, inflammatoire et chronique du tissu conjonctif [16]. Bien que ces conceptions physiopathologiques aient considérablement évolué et ne mettent plus au premier plan les anomalies du tissu collagène [45].
Structure des chromosomes humains
Chez les eucaryotes, en particulier l’homme, les chromosomes se trouvent dans le noyau cellulaire. Chaque cellule somatique humaine (ce sont les cellules autres que les gamètes, ou spermatozoïdes et ovules) possède 22 paires de chromosomes homologues (également appelés autosomes), numérotés de 1 à 22 et une paire de chromosomes sexuels (également appelés hétérochromosomes ou gonosomes), soit un total de 23 paires. Les cellules sexuelles (gamètes) ne possèdent qu’un seul exemplaire de chaque chromosome, au contraire des cellules somatiques.
– Le sexe d’un individu est déterminé par le système XY : les femmes possèdent 2 chromosomes X (XX), tandis que les hommes possèdent un chromosome X et un chromosome Y (XY). Les 2 chromosomes X de la femme sont homologues, mais le chromosome Y n’est homologue au chromosome X que pour une petite partie (région pseudo-autosomique). Les chromosomes sont linéaires dont chacun possède son propre centromère, avec un ou deux bras se projetant à partir de celui-ci. Les extrémités des chromosomes sont appelées télomères. Les chromosomes ne sont identifiables que pendant la mitose, avant la métaphase, au cours de laquelle, ils deviennent visibles en microscope, composés alors de 2 chromatides (structure condensée en forme de bâton et composé de chromatine). Chaque chromatide est composée d’une seule molécule d’ADN. Lors de la métaphase, le chromosome correspond à une structure totalement condensé, en chromatine, en forme de pelote de laine, à l’aspect fibreux, composée d’hétérochromatine (régions condensées) et d’euchromatine (régions décondensées).
– L’hétérochromatine, très compacte, est composée en ADN principalement inactif, se subdivise en 2 types :
o l’hétérochromatine constitutive qui n’est jamais exprimée. Chez le mâle, le chromosome y est composé essentiellement d’hétérochromatine constitutive ;
o l’hétérochromatine facultative qui contient des gènes inactivés pouvant être parfois exprimés. Les femelles des mammifères ont 2 chromosomes X dont un est largement inactif, qu’on peut observer dans le noyau inter phasique sous le nom de corpuscule de Barr ou chromatine X.
– L’euchromatine, plus relâchée, est composée d’ADN actif, exprimé en protéine. La chromatine est constituée de particules enchaînées linéairement appelées nucléosomes, empilés les uns sur les autres à la manière d’un collier de perles. Chaque nucléosome est constitué d’une partie centrale cylindrique protéique autour de laquelle s’enroule l’ADN. Les protéines constitutives du nucléosome sont les histones, protéines basiques interagissant avec l’ADN par des liaisons ioniques. La partie centrale du nucléosome est un octamère rassemblant deux copies des histones H2A, H2B, H3 et H4, l’histone H1 servant aux interactions entre nucléosomes.
L’ADN
Structure
La molécule d’ADN est formée de 3 composants de base : un pentose, le désoxyribose ; un groupement phosphate et 4 types de base azotées : les bases pyrimidiques (cytosine : C et thymine : T) et les bases puriques (adénine : A, guanine: G). Chaque sous-unité d’ADN composée d’un désoxyribose, d’un groupement phosphate et d’une base, est dénommée nucléotide. L’ADN est organisé à la manière d’une double hélice, avec la colonne vertébrale composée de sucres et phosphate et les barreaux de paires de bases liées par des liaisons hydrogène : 3 entre la C et G et 2 entre A et T.
Enroulement :
L’ADN est enroulé autour d’un noyau protéique constitué d’histones pour former un nucléosome. Les nucléosomes forment à leur tour des solénoïdes constituent les boucles de chromatine.
Réplication :
La réplication de l’ADN dépend essentiellement du principe de l’appariement des bases complémentaires. Ce phénomène permet à l’un des brins d’une molécule d’ADN double brin de former une matrice pour la synthèse d’un nouveau brin complémentaire, sous l’action de l’ADN polymérase.
Types :
Le génome humain est composé de 3 milliards de paires de bases réparties dans 3 types de séquences d’ADN : ADN non répétitif (45%), d’ADN répétitif dispersé (45%) et d’ADN satellite (10%). Les 2 dernières catégories représentent des séquences répétées d’ADN : séquences répétées coutes (éléments SINE) et longues (éléments LINE) dans l’ADN répétitif dispersé et séquences répétées en tandem : les mini satellites et microsatellites. Moins de 5% de l’ADN humain code effectivement pour des protéines.
ARN
Structure
Comme l’ADN, l’ARN est composé de sucres (oses), de groupements phosphate et de bases azotées. Il diffère de l’ADN sous 3 aspects : le sucre est un ribose au lieu d’être un désoxyribose, l’uracile remplace la thymine dans les 4 bases et l’ARN est le plus souvent en simple brin.
Synthèse des protéines :
Alors que l’ADN est répliqué dans le noyau de la cellule, la synthèse des protéines se déroule dans le cytoplasme. Les informations contenues dans l’ADN doivent être transportées vers le cytoplasme, puis utilisées pour déterminer la composition des protéines. Ce processus comprend 2 étapes : la transcription et la traduction.
Transcription :
Le code de l’ADN est transcrit en ARN messager (ARNm) sous l’action de l’ARN polymérase II, dans le noyau de la cellule. Les introns de l’ARNm primaire sont éliminés par épissage, pour donner l’ARNm mature, qui sera par la suite transporté dans le cytoplasme. Les exons contiennent l’ARNm qui définit les séquences protéiques. L’hétérochromatine, qui est hautement condensée et acétylée, tend à être inactive pour la transcription, tandis que l’euchromatine, qui est moins condensée et moins acétylée, tend à être active pour la transcription.
Code génétique :
Les protéines sont composées d’un ou plusieurs polypeptides, eux-mêmes formés de séquences d’acides aminés. L’organisme renferme 20 acides aminés différents, et les séquences d’acides aminés constituant les polypeptides doivent d’une certaine façon être déterminées par l’ADN après sa transcription en ARNm. Les acides aminés qui composent les protéines sont codés par des unités de 3 bases d’ARNm, appelés codons. Il existe 64 codons possibles et seulement 20 AA ; le code génétique est pour cette raison qualifié de dégénéré. L’une des caractéristiques importantes du code génétique est qu’il est universel : pratiquement tous les organismes vivants utilisent les mêmes codes d’ADN pour spécifier les AA. Une exception connue à cette lettre est observée dans les mitochondries qui possèdent leur propre molécule d’ADN extranucléaire. Plusieurs codons communs à l’ADN mitochondrial et à l’ADN nucléaire codent pour des AA différents.
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Table des matières
INTRODUCTION
A.BASES MOLECULAIRES DE L’HEREDITE : LES CHROMOSOMES HUMAINS
I. Structure des chromosomes humains
II. L’ADN
II.1.Structure
II.2. Enroulement
II.3. Réplication
II.4. Types
III.ARN
III.1. Structure
III.2. Synthèse des protéines
III.3.Transcription
III.4. Code génétique
III.5.Traduction
III.6. Modifications post-traductionnelles
IV. GENES
V. CYCLE CELLULAIRE
V.1. Au cours de l’interphase
V.2. Mitose
V.3. Méiose
B- IMMUNOGENETIQUE
I. DEFINITION
II. IMMUNITE INNEE
II.1. Dérivés de l’acide arachidonique
II.2.Mécanismes d’action des AINS
II.3. Syndrome inflammatoire
III. IMMUNITE ADAPTATIVE
III.1. Présentation de l’antigène
III.1.1. Cellules présentatrices d’antigènes
III.1.2. Système HLA
III.2. Lymphocytes TCD8+
III.3.Lymphocytes TCD4+
III.4. Immunité humorale
III.4.1. Lymphocyte B
III.4.2. Anti-LB
III.4.3. Autoanticorps
C. GENETIQUE DES MALADIES AUTO-IMMUNES
I. DEFINITIONS
II. CARACTERISTIQUES GENERALES DES MALADIES GENETIQUES
COMPLEXES
II.1. Modèle de Gauss
II.2. Modèle avec effet seuil
II.3. Mode de transmission
II.4. Risque de récurrence
III. EVALUATION DE LA COMPOSANTE GENETIQUE AU COURS DES MALADIES MULTIFACTORIELLES
III.1. Etudes familiales ou études d’agrégation
III.2. Composante génétique du caractère familial
III.2.1. Etudes de jumeaux
III.2.2. Etudes d’enfants adoptés
III.2.3. Modèles animaux
III.3. Techniques d’identification des gènes de susceptibilité
III.3.1. Etudes de liaison
III.3.2. Etudes d’association
III.3.3. Séquençage du génome
III.3.4. Puces à ADN
III.3.5. Genome Wide Association Study
IV. EVALUATION DE LA COMPOSANTE ENVIRONNEMENTALE : EPIGENETIQUE
IV.1. Mécanismes de modifications épigénétiques
IV.1.1. Méthylation de l’ADN
IV.1.2. Modifications biochimiques des histones
IV.1.3. ARN non codants
IV.2. Quelques facteurs environnementaux identifiés
IV.2.1. Des facteurs infectieux
IV.2.1.1. Porphyromonas gingivalis
IV.2.1.2. Epstein-Barr Virus
IV.2.2. Le tabac
IV.2.3. Le stress
IV.2.4. Des facteurs hormonaux
IV.2.4.1. Œstrogènes et androgènes
IV.2.4.2. Prolactine
V. LES MAI PARTAGERAIENT UN FOND GENETIQUE COMMUN
V.1. Arguments le suggérant
V.1.1. Agrégation familiale des maladies auto-immunes
V.1.2. Données des études de liaison
V.2. Principaux facteurs génétiques identifiés prédisposant à l’auto-immunité : implication de l’immunité adaptative
V.2.1. Locus HLA
V.2.2. Gènes non-HLA
V.2.2.1. Gène PTPN22
V.2.2.2.Gène CTLA4
V.2.2.3. Gène PDCD1
CONCLUSION
