Stratégies thérapeutiques du CCRm non résécable

Stratégies thérapeutiques du CCRm non résécable

Schématiquement, la décision de traitement de première ligne en l’absence de comorbidités limitantes repose sur les données de biologie moléculaire avec des algorithmes de prise en charge édités par les sociétés savantes (6).
Ainsi en cas de mutation somatique des gènes RAS, présente dans environ 50% des CCR et associée à une résistance aux anti-EGFR, l’utilisation d’une bi-CT ou d’une tri-CT associée à une thérapie anti-VEGF par BV est recommandée (11,13). Inversement, en cas de tumeurs RAS wild type (RASwt), le traitement de L1 repose en priorité sur une bi-CT associée à un antiEGFR, a fortiori en cas de localisation colique gauche de la tumeur primitive, le bénéfice de l’anti-EGFR en cas de localisation colique droite étant incertain (14–17).

Dose intensité relative des chimiothérapies

Par définition, l’activité cytotoxique de la chimiothérapie est liée à la dose délivrée par unité de temps. Le terme de dose intensité (DI) est utilisé pour définir la quantité de médicament délivrée par unité de temps, exprimée en mg/m2/semaine quel que soit le schéma ou la voie d’administration (29).
La dose intensité relative (DIR) représente un rapport entre la dose intensité réellement délivrée au patient et la dose intensité standard pour un schéma de chimiothérapie, c’est-àdire celle établie par les essais thérapeutiques. Le modèle de Hryniuk est la méthode la plus ancienne, la plus simple et la plus largement utilisée pour le calcul de la DIR (30) (Figure 3).
Lors du recours aux polychimiothérapies, la DIR moyenne est la méthode de référence et correspond à la somme des DIR de chacune des molécules en fonction d’une combinaison similaire standard (31). Ainsi, la DIR délivrée diffère de la DIR standard lorsque des réductions de dose sont appliquées, soit dès l’initiation du traitement soit durant les cures, mais aussi lorsque des retards dans la séquence de traitement sont imposés. Classiquement, les réductions de dose ou les décalages temporels sont le plus souvent secondaires aux toxicités chimio-induites, aux infections intercurrentes, ou bien décidées par le clinicien dès le début du traitement compte tenu de l’âge, l’état général et les comorbidités associées (32,33).
Il est intéressant de souligner que l’importance de l’intensité de la dose a d’abord été mise en évidence in vitro, la croissance tumorale se corrélant inversement à la concentration de la chimiothérapie (34). Une relation dose-réponse avec les chimiothérapies a ensuite été montrée sur des modèles animaux. Dans ces études, une réduction de la dose entraîne presque toujours une réduction du taux de contrôle de la croissance tumorale (35).
Chez l’homme, de nombreuses données cliniques soutiennent également une relation « doseréponse » pour la chimiothérapie autant en situation de tumeurs localisées que pour les formes métastatiques. L’intensité de la dose de chimiothérapie est ainsi associée à des taux accrus de réponse complète ou partielle, ainsi qu’à une meilleure survie sans progression ou sans récidive (36–38). Ainsi, une méta-analyse s’intéressant à plusieurs types de cancers avancés (7 études analysées, 6249 patients inclus) a retrouvé qu’une DIR <80% sur des schémas de chimiothérapie comprenant du carboplatine, FOLFOX, FOLFIRI ou FOLFIRINOX, présente un risque de diminution de la SG par rapport à ceux traités avec une DIR ≥80% (39).
Dans ce travail, seuls 66 patients étaient issus d’une étude observationnelle sur la bi-CT dans le CCRm et 492 d’études rétrospectives sur le FOLFIRINOX dans le cancer du pancréas, le reste étant issu d’études rétrospectives sur le cancer du poumon et de l’ovaire traités à base de sels de platine. Ces résultats sont cohérents avec la revue de littérature de Havrilesky et al., dans laquelle 1576 patients, issus de 5 études, atteints d’un cancer avancé ou métastatique pulmonaire, du sein ou de l’ovaire traités par chimiothérapie avaient une survie favorable avec un DIR ≥85 % (40).

Dose intensité relative dans le CCR

Les données de la littérature rapportent un degré d’exposition variable à la CT autant dans le CCR localisé que dans les formes métastatiques.
Ainsi, 93% des patients en traitement adjuvant présentent une DIR >70% pour le FOLFOX (41).
Dans l’étude d’Aspinall et al., sur 367 patients, le maintien d’une DIR >70% était associé à une meilleure SG à 5 ans et à une meilleure SSP à 3 ans dans le cadre de la prise en charge adjuvante (42,43). Par ailleurs, il a également été mis en évidence dans l’étude de Zok et al. sur 365 patients qu’une DIR <60% de l’oxaliplatine dans le traitement adjuvant par FOLFOX des cancers de stade III était associée à une augmentation du risque de récidive précoce dans les 18 mois suivant la chirurgie (44).
En situation métastatique, l’impact de la DIR de la bi-CT a également été suggéré dans de nombreuses études (tableau 4). Dans le travail de Blazevic et al. comportant 75 patients traités par FOLFOX ou FOLFIRI, il existait une différence de SSP entre les patients traités par FOLFOX ou FOLFIRI recevant une DIR >78% vs DIR ≤78%, avec un HR=0.58 (p=0.03) (45).
Dans l’étude de Nakayama et al. basée sur 66 patients traités en L1, l’étude des seuils de DIR associés au pronostic a montré un impact d’un seuil de DIR à 80% pour l’irinotecan et 79% pour l’oxaliplatine sur la survie et le taux de réponse. Les reports de cure étaient également significativement associés à une diminution de la SSP pour le protocole FOLFOX (46).
Dans le cas particulier de l’intensification par tri-CT par FOLFOXIRI ou FOLFIRINOX +/- BV, il n’existe pas de donnée sur l’analyse spécifique de la DIR chez les patients traités pour CCRm (tableau 4).

Critères d’inclusion et d’exclusion

Les critères d’inclusion étaient :
– Patients âgés de plus de 18 ans et traités pour un CCRm histologiquement prouvé
– Patients traités par tri-CT, seule ou associée au BV, en L1 avec ou sans adaptation initiale du protocole. L’adaptation initiale du protocole pouvait correspondre à une biCT tant que le patient avait été exposé à la tri-CT avant la 4 ème cure
– Les patients en récidive métastatique après avoir été antérieurement traités, notamment par une chimiothérapie adjuvante par 5FU +/- oxaliplatine étaient éligibles
Les critères d’exclusion étaient :
– Décès avant la date théorique de la 4 ème cure selon le protocole de chimiothérapie
– Patients traités par tri-CT au-delà de la première ligne de traitement d’un cancer colorectal métastatique
– Patients traités par tri-CT associée à une thérapie ciblée par anti-EGFR
– Patients présentant un déficit complet en DPD

Analyse des critères de jugement principal et secondaires

La RO était définie selon le résultat du TDM1 de réévaluation en fonction de la DIR de la triCT.
La RO était analysée sur les données de synthèse du TDM1 complétées par les données le cas échéant des consultations et RCP, et sans relecture a posteriori.
Les patients ont été classés en 3 catégories : réponse (réponse partielle et complète), stabilité ou progression.
Les données de DIR observée de chaque molécule et de l’ensemble du protocole ont été décrites par rapport aux protocoles de référence FOLFOXIRI ou FOLFIRINOX décrits dans la littérature, cette analyse ayant été faite pour l’ensemble de la population et selon les sousgroupes cliniques et biologiques.
Pour les analyses de survie en fonction de la DIR, la SSP1 était définie par le temps entre la date de la première cure et la première date de progression ou de décès sous tri-CT +/- BV ou la date de progression après un traitement d’entretien ou de pause.
La SSP2 était définie par le temps entre la date de la première cure et la date de progression ou de décès observée après réintroduction de la tri-CT ou bi-CT +/-BV après une période d’entretien ou de pause. Les notions de SSP1 et SSP2 ont été schématisées dans les figures 4A, 4B et 4C.

Analyses statistiques

La DIR a été définie, pour chaque molécule, à un temps donné, comme la dose cumulée totale reçue à ce temps divisé par la dose cumulée totale que le patient aurait dû recevoir si le protocole de chimiothérapie de référence (ou selon le terme universel dans notre travail) avait été parfaitement respecté, dans son rythme (1 séance/14 jour) et dans son dosage (en mg/m²). Le zéro temporel (T0) de la DIR est toujours la 1 ère cure de chimiothérapie.
Pour le 5-FU qui peut être prescrit en bolus ou en perfusion continue, la modalité d’administration a été ignorée, et seule la dose totale de 5-FU a été prise en compte. Le cas échéant, la posologie du BV n’a pas été prise en compte dans le calcul de la DIR.
Les protocoles de références ou « universels » de la tri-CT +/- BV utilisés pour les analyses étaient le FOLFIRINOX (5FUb = 400mg/m 2 ; 5FUc = 2400mg/m 2 ; IRI = 180mg/m 2 ; OXA = 85mg/m 2 ) et le FOLFOXIRI (5FUc = 3200mg/m 2 ; IRI = 165mg/m 2 ; OXA = 85mg/m 2 ) (6,11,31).
Pour considérer que le patient avait une réduction de dose dès la 1 ère cure, il suffisait qu’il ait une réduction de dose sur une des trois molécules (OXA, IRI, 5-FU), ou bien que le protocole débute par une bi-CT. Lorsqu’une des doses protocolaires était nulle (en mg/m²), c’est-à-dire qu’une bi-CT était planifiée pour une cure, on considérait qu’il s’agissait d’une tri-CT avec annulation de dose.
Afin de distinguer les réductions de doses volontaires des réductions dues aux arrondis pharmaceutiques, un seuil de réduction >7% a été considéré comme correspondant à une vraie réduction pour une molécule donnée. Par ailleurs, les bi-CT étaient toujours considérées comme des réductions de dose.
Pour les besoins de l’étude, la DIR a été définie comme celle observée entre la première cure et le TDM1, compris entre la date théorique de la 4 ème cure et la date théorique de la 8 ème cure, et selon les doses reçues par rapport aux protocoles standards ou universels, soit la DIR1u dans les analyses. Les sujets n’ayant pas eu de scanner entre ces deux dates sont exclus du calcul de la DIR1u.
Pour le calcul du nombre de sujets nécessaires, en tenant compte des données de la littérature, l’hypothèse principale était d’évaluer le taux de RO au TDM1 entre le groupe avec une DIR ≥ 80% vs DIR <80%. Un total de 100 patients était prévu, soit un tiers environ avec DIR <80% (soit 33 patients) et deux tiers avec DIR ≥80% (soit 66 patients), afin de mettre en évidence une différence de taux de réponse au TDM1 de 65% dans le groupe DIR ≥80% vs 45% si DIR <80%.
L’analyse a été réalisée par régression logistique ajustée sur le protocole de chimiothérapie, le performance status ECOG/OMS, l’âge, la localisation du cancer, ainsi que le délai (en jours) entre l’introduction de la chimiothérapie et le premier scanner. Les données de survie (SSP1, SSP2 et SG) ont été calculées selon la méthode de Kaplan-Meier et analysées en fonction de la DIR ≥80% vs <80% par un modèle de Cox avec les mêmes variables d’ajustement.
Les analyses ont été réalisées avec le logiciel R (version 4.2.0, The R Foundation for Statistical Computing, Vienne, Autriche).

Taux de réponse et traitements ultérieurs

Le TDM1 était réalisé après un délai médian de 5 cures par rapport à la première cure. Les taux de RO, de stabilité et de progression étaient respectivement de 51%, 35% et 14%. La tri CT a été poursuivie chez 76 patients, dont 4 patients en progression au TDM1 et 11.6% ont été secondairement jugés résécables.

Dose intensité relative de la tri-CT

La DIR1u, correspondant à la DIR reçue par rapport aux doses du protocole standard chez les patients avec TDM1 entre la 4 ème et la 8 ème cure, a été analysée chez 87/100. Au total, 40 (46%) avaient une DIR1u ≥80%. La DIR1u moyenne ± écart-type était de 79% ± 15 et la médiane de 79% (68 ; 93), soit un minimum à 41 et un maximum à 104%.
La moyenne de la DIR1u était ainsi respectivement de 79% pour l’oxaliplatine, 81% pour le 5-FU et 78% pour l’irinotecan (Figure 8 et tableau 8). A noter que certains patients dépassaient le seuil de 100% devant les variations de protocoles utilisés par rapport aux protocoles standards.

Impact de la DIR1u sur le taux de réponse et la survie

Il n’a pas été mis en évidence de différence de réponse objective au TDM1 en fonction de la DIR1u, respectivement 21/40 (52.5 %) dans le groupe avec DIR1u ≥80% contre 24/47 (51.1 %) dans le groupe DIR1u <80% (OR non ajusté : 1.06 ; IC95 : 0.45 ; 2.47 ; p=0.89 et un ORa : 1.09 ; IC95% : 0.41 ; 2.90 ; p=0.86). Le résultat était similaire pour l’analyse du taux de contrôle global (réponse + stabilité) en fonction de la DIR1u (ORa 1.56 ; IC95 : 0.27 ; 11.05 ; p=0.62). En revanche, la DIR1u avait un impact significatif sur les données de survie. En effet, la médiane de SSP1 était de 12.2 mois (IC95 : 10.8; 16.7) en cas de DIR1u ≥80% vs 9.2 mois (IC95 : 8.2 ; 12.4) pour les patients avec DIR1u <80% (HRa 0.55 ; p=0.036) et une médiane de SG respectivement de 23.1 vs 15.8 mois (HRa 0.57 ; p=0.042). Pour la SSP2, il existait une différence numérique non significative avec une médiane de 17.3 vs 14.7 mois (HRa 0.58 ; p=0.069) (Figures 10A, 10B, 10C).

Impact de la réduction de dose initiale

Un total de 34 % (IC95 : 24.8 % ; 44.2 %) des patients avaient une réduction de dose d’emblée d’au moins 7% par rapport aux protocoles utilisés dans le centre. En excluant les patients de PRODIGE45, ce taux était à 37.8 % (IC95 : 27.8 % ; 48.6 %). Les caractéristiques des patients (hors PRODIGE45) avec une réduction de dose initiale sont présentées dans le tableau 10.
A l’instar de la DIR1u, il était observé une réduction de dose d’emblée plus fréquente en cas de sexe féminin et une tendance en cas de mutation BRAF V600E.

DISCUSSION

Les résultats de notre étude montrent que la DIR de la tri-CT +/- BV au seuil de 80% durant les premières cures a un impact significatif sur la survie des patients traités en L1 du CCRm mais sans modification du taux de réponse.
Le maintien d’une DIR ≥80%, présent chez seulement 46% des patients, était associé à une amélioration de la survie avec une médiane de SSP1 de 12.2 vs 9.2 mois (HRa 0.55 ; p=0.036) et une médiane de SG de 23.1 vs 15.8 mois (HRa 0.57 ; p=0.042). De manière similaire, la réalisation d’un protocole à pleine dose dès C1, observée chez 66% des patients, était associée au pronostic autant sur les données de SSP1 (12.2 vs 9.0 mois, p=0.005) que de SSP2 (18.4 vs 11.2 mois, p=0.005) et avec une tendance pour la SG (19.1 vs 15.4 mois, p=0.11). A notre connaissance, il s’agit de la première étude évaluant les caractéristiques et l’impact de la DIR des protocoles intensifiés de tri-CT +/- BV sur la réponse tumorale et la survie en L1 du CCRm.
Dans notre étude, la DIR était en moyenne de 79% sur l’ensemble de la population, soit des chiffres proches de la dose intensité moyenne rapportée par une définition différente dans les études TRIBE et TRIBE2, respectivement de 81.3% et 75.3%. Cependant, notre travail réalisé sur une population non sélectionnée montre que seuls 46% des patients sont exposés avec une DI similaire à la tri-CT +/- BV décrite dans les études avec notamment un recours à une réduction de dose initiale réalisé chez 1/3 des patients. La présence de cette réduction d’emblée, associée à certaines caractéristiques initiales plus fréquentes que dans les études pivots notamment un indice de performance OMS à 1 (44 vs 10%), des métastases synchrones (95 vs 84%) et une mutation BRAF V600E (22 vs 13%), peuvent expliquer en partie les valeurs de SSP et SG légèrement en deçà observées pour notre population en comparaison aux études TRIBE et TRIBE2, avec respectivement une SG de 23 vs 31 vs 27.4 mois et une SSP1 de 10.7 vs 12.1 vs 12 mois. Ainsi, le recours à la tri-CT +/- BV au sein des différents centres a été préférentiellement réalisé pour des patients avec des caractéristiques cliniques et/ou biologiques de mauvais pronostiques comparativement aux études TRIBE avec des résultats oncologiques finalement proches de ceux décrits avec une bi-CT + BV, mais similaires à ceux obtenus avec la tri-CT +/- BV dans le cadre d’études réalisées sur ces sousgroupes de mauvais pronostiques comme CAIRO5 (taux de réponse de 53.5% ; SSP 10.6 mois) ou de BRAFm exclusifs comme FIRE 4.5 (taux de réponse de 51.4% ; SSP 8.3 mois) (Tableau 11).
Nos analyses ajustées de la DIR et de l’exposition initiale (ajustement sur le protocole de chimiothérapie, ECOG/OMS, âge, localisation et le délai entre C1 et TDM1) ont cependant montré une amélioration des résultats de la tri-CT +/- BV en cas de maintien d’un protocole à pleine dose d’emblée et/ou d’une DIR ≥80%. Si les analyses de sous-groupes semblent indiquer une fluctuation de ces paramètres en cas de sexe féminin et de mutation BRAF V600E avec notamment 80% des patients BRAFm présentant une DIR <80% et 50% ayant une réduction de dose d’emblée, nos résultats ne permettent pas d’affirmer que la tri-CT +/- BV aurait pu être initiée à pleine dose d’emblée ou avec un DIR ≥80% sur les premières cures chez ces patients.

CONCLUSION

En conclusion, notre étude a permis d’évaluer pour la première fois les conditions d’utilisation du schéma intensifié par tri-CT +/- BV en L1 du CCRm avec un protocole préférentiellement délivré chez des patients avec des caractéristiques clinico-biologiques plus défavorables que dans les études prospectives. Sur la base d’une approche méthodologique relativement robuste, nos résultats ont montré que seuls 46% des patients ont une exposition optimale avec une DIR ≥80% jusqu’au TDM1 et que 2/3 d’entre eux ont un traitement initié à 100% des doses théoriques.
Si ce niveau d’exposition globale ne semble pas altérer le taux de réponse sur notre effectif, nos résultats suggèrent cependant des données de SSP et SG significativement différentes entre les patients avec DIR ≥80% vs <80% ainsi qu’entre ceux avec ou sans réduction de dose d’emblée. Enfin, si la présence de la mutation BRAF V600E était un facteur associé à la réduction de la dose initiale dans notre population, des études complémentaires sont nécessaires afin de mieux préciser les facteurs susceptibles d’influencer ces variations pour permettre une utilisation optimale de la tri-CT +/- BV chez les patients en L1 du CCRm.

Table des matières
Remerciements
Abréviations
I. GENERALITES ET CONTEXTE DE L’ETUDE 
A. Introduction
B. La prise en charge thérapeutique du CCRm
C. Stratégies thérapeutiques du CCRm non résécable
D. Intensification par tri-CT +/- bevacizumab dans le CCRm
E. Dose intensité relative des chimiothérapies
F. Dose intensité relative dans le CCR
II. PATIENTS ET METHODE 
A. Objectifs de l’étude
B. Critères d’inclusion et d’exclusion
C. Analyse des critères de jugement principal et secondaires
D. Analyses statistiques
III. RESULTATS 
A. Caractéristiques de la population
B. Taux de réponse et traitements ultérieurs
C. Caractéristiques générales du traitement
D. Dose intensité relative de la tri-CT
E. Impact de la DIR1u sur le taux de réponse et la survie
F. Impact de la réduction de dose initiale
IV. DISCUSSION 
V. CONCLUSION 
Bibliographie
Table des tableaux 
Table des figures
Annexes 
Serment d’Hippocrate 
Résumé 

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