Strategies thérapeutiques de lutte contre les cancers

DE LA CELLULE NORMALE A LA CELLULE CANCEREUSE

Le cancer est classé comme une maladie génétique, qui transforme une cellule normale en une cellule anormale ou cancéreuse avec les particularités énoncées précédemment. Ainsi les différents facteurs qui contribuent à la naissance de la cellule cancéreuse peuvent être regroupés, en facteurs dits exogènes ou environnementaux (substances chimiques, rayonnements, agents biologiques) et des facteurs exogènes (terrain génétique, statut hormonal et immunitaire). Ces différents facteurs agissent de façon intriquée et dépendante.

INITIATION

Cependant, il convient de préciser qu’on ne saurait comprendre exactement les processus de l’initiation sans remonter aux origines même de la vie c’est à dire l’embryogenèse c’est à dire de la naissance de la cellule mère ou cellule totipotente.
En effet, cette dernière est la résultante voir l’union d’un gamète femelle ou ovule et d’un gamète mâle spermatozoïde. Apres cette fusion on assiste à un phénomène quantitatif d’abord caractérisé par la multiplication de cette cellule mère jusqu’à atteindre approximativement quelques centaines de cellules. Puis s’en suit un phénomène quantitatif ou différenciation cellulaire. Au faite la seconde étape chacune des cellules s’oriente dans le début de l’embryon en gestation pour s’installer là où l’organe qu’elle forme devra se trouver en respectant l’organisation d’ensemble et les définitions morphologiques de l’espèce. Non seulement elles se séparent les unes des autres pour former des organes mais de plus alors qu’elles étaient toutes identiques au départ elles se spécialisent dans leur fonctionnement.
Pour comprendre qu’elles aient toutes la même souche et se ressemblent alors qu’elles exercent des fonctions particulièrement distinctes, il faut remonter à l’échelle moléculaire.
D’une manière générale pour qu’il ait vie il faut que toutes les cellules qui définissent la matière vivante assurent des fonctions vitales suivant leur spécificité (rein épuration ; leucocytes défense).
C’est à partir du fonctionnement de chacune des cellules composant les différents organes que résulte le fonctionnement d’un organisme.
Il convient de remarquer que ce fonctionnement nécessite la fabrication de substances diverses et indispensables à la vie (hormones enzymes). Toutes ces substances sont constituées de protéines.
En résumé, les cellules constituent des lieux de synthèse de protéines mais ne sont pas à l’origine ni du processus de fabrication ni de la recette constituante de la protéine fabriquée mais elles jouent un rôle de lecture permettant de copier ou dédoubler la protéine.
Mais les véritables éléments qui sont à l’origine de l’invention de ces protéines sont les gènes qui proviennent de notre patrimoine génétique ils sont estimés à 30000 chez l’homme.
Ces gènes réussissent à créer ces protéines grâce à un assemblage de quatre lettres appelées code génétique qui n’est rien d’autre que l’ADN. Un double brin très fin et mesurant 2 mètres de longueur qui est le support de l’information génétique et qui a la particularité d’être à la fois robuste car incroyablement stable ; d’une génération à l’autre et d’un individu à l’autre au sein de la même espèce.
D’autre part, fragile par la simplicité de code génétique composé juste de quatre lettres et qui résument toute l’histoire de la vie sous toutes ces formes.
Il existe aussi d’autres éléments qui vérifient l’exactitude de l’écriture génétique et permettent de le réparer en cas d’erreur.
Ces molécules circulent le long du filament de l’ADN et lisent les gènes qu’ils contiennent en cas d’erreurs on assiste à des phénomènes d’excisions de synthèse et d’insertions.
Ainsi, la division cellulaire ou mitose doit produire une réplique à l’identique de son ADN de son patrimoine génétique, c’est la réplication ou duplication. Ce phénomène complexe à cause de sa diversité est une grande source d’instabilité génétique.
Ainsi, chaque jour 50 à 70 millions de cellules sont reproduites avec leur copie d’ADN répliquée.
Dès lors, ils arrivent que certains agencements lettres du code génétique soient inversés sur le filament d’ADN. Ces erreurs ont pour conséquences d’une part la naissance d’un ADN dégénéré incapable d’assurer le fonctionnement cellulaire et entraine sa mort.
D’autre part, elle peut être améliorée en la performance de l’ADN par la synthèse de protéine plus efficace dans la fonction qu’elle doit assumer.
Parfois ces mutations peuvent avoir de graves conséquences, sur les gènes qui contrôlent les mécanismes de division cellulaire en l’arrêtant ou entrainer une multiplication anarchique transmettant les mutations à ces descendants.
Ainsi, chaque cancer a pour origine l’altération de plusieurs gènes, se produisant de manière successive chacune d’entre elle favorisant la suivante.
Cette suite d’altération n’est pas aléatoire et pour chaque type de cancer, on a pu mettre en évidence:
– Une certaine spécificité des gènes altérés (4) ;
– Une chronologie dans le développement des événements cette très grande diversité est à la base de l’hétérogénéité cancéreuse (4).
Cependant ces altérations génétiques sont en étroites relations avec divers facteurs endogènes et exogènes parmi lesquels (24) :
– Les agressions génoto xiques par des carcinogènes (aériens, alimentaire et radiations ionisantes) des agressions virales ;
– Les principales cibles de ces altérations sont les gènes impliqués dans la régulation de la différenciation et de la sénescence cellulaire ;
– La régulation de l’apoptose ou mort cellulaire ;
– Mécanisme de réparation de l’ADN check-points et surveillance du déroulement de la réplication et de la ségrégation des chromosomes au cours de la mitose.
On estime que certains cancers renferment plus de 1000 gènes dont l’expression est altérée.
Ces gènes qui ont un rôle crucial dans le processus de transformation maligne sont classés en oncogène et gènes suppresseurs de tumeurs suivant la caractéristique de la lésion.

Rappel historique

La découverte du gène du cancer et des mécanismes de transformation d’une cellule normale au cancer a suivi des chemins assez invraisemblables. En effet, le
Dr Payton Rous chercheur américain fut le premier à lancer l’hypothèse virale de l’agent responsable du cancer en 1911(11).
A partir de 1960 avec la découverte de l’ADN et l’ARN des équipes de chercheurs divers ont pu travailler sur le matériel génétique.
L’expérience sur le sarcome dite de Rous a permis d’étudier le patrimoine du virus qui est à l’origine et de comprendre l’effet produit par chacun des gènes qu’il possède dans son matériel génétique. C’est ainsi qu’ils découvrirent que lorsqu’ils étaient injectés à des poulets un seul de ces gènes pouvait induire le cancer ; ils le nommèrent oncogène (oncos tumeur en grec).
Plus tard, BISHOP fit la découverte qu’un gène identique à celui de Rous était présent dans le patrimoine génétique humain, il fut baptisé SCC(25).
D’autres expériences montrèrent plus tard que l’origine de ce gène n’était pas virale mais bien cellulaire. En effet, les oncogènes sont des gènes cellulaires empruntés par le passé au patrimoine génétique des animaux parasités par le virus et remaniés.
Ces gènes sont présents dans toutes les cellules virales. Cependant, lorsqu’on les retrouve dans une cellule cancéreuse elles présentent quelques mutations par convention les scientifiques décidèrent d’appeler proto-oncogène ce type de gène.
Dans sa forme normale et oncogène la forme mutée est capable d’induire un potentiel cancer.
Ainsi, en travaillant sur les gènes du cancer qui commanderaient le processus normal de différenciation cellulaire, on venait de découvrir l’origine du mécanisme qui sous entend la vie ou multiplication cellulaire.
Avec les progrès de la biologie moléculaire, un très grand nombre de protooncogènes furent découverts ; cependant une autre équipe de chercheurs américains
dirigée par le Pr WEB découvrit que les théories selon lesquelles un cancer serait dû à un excès d’oncogènes mutés présentaient des insuffisances.
En effet, étudiant un cancer de l’œil dit Rétinoblastome. Ils remarquèrent qu’en comparant les deux patrimoines génétiques qu’il n’y avait, ni copie supplémentaire d’un oncogène, ni mutation sur les proto-oncogènes connus.
Bien au contraire, ils constatèrent qu’il manquait systématiquement un gène dans le génome tumoral par rapport au génome normal de l’œil.
Ainsi, ils se posèrent la question comment un gène de moins pouvait entrainer ce cancer.
L’explication d’un tel phénomène fut rapidement élaborée ; en effet ce gène manquant qui s’avère être à l’origine du blocage à la différenciation et à la multiplication cellulaire était un anti-oncogène. Ils le nommèrent Gène Suppresseur de Tumeur (GST).
Cependant, il faut comprendre avant l’intervention des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeur, la cellule renfermant le gène altéré échappe aux mécanismes responsables de la réparation de l’ADN ; ceci s’explique par un dysfonctionnement du système d’excision réparation des nucléotides.
Ainsi, le monde scientifique a su que le cancer résultait d’un défaut d’équilibre entre proto-oncogène et GST ceci par l’activation des oncogènes et l’inhibition des GST.
Il a été établi que l’activation de l’oncogène pouvait se faire par d’autre processus mis à part une mutation conduisant à la fabrication d’une protéine n’ayant plus la même fonction. Parmi ces processus on peut citer :

L’amplification

Elle se produit lors de la réparation d’un gène anormal par le système excision réparation. Ce dernier au lieu d’en produire une unité reproduit plusieurs séquences de la fraction à réparer ceci ayant pour conséquence la fabrication de protéines surexcitées à l’origine de beaucoup de tumeurs malignes (30% des cancers humains).
Certains agents pathogènes ne provoquent pas directement un cancer, mais ils sont à l’origine d’un état infectieux chronique qui en favorise l’apparition. Le risque de développer un cancer à partir d’un tel agent peut être aggravé lorsque d’autres facteurs, notamment d’ordre génétique(prédisposition à certains cancers) ou liés aux modes et conditions de vie (tabac, alcool, alimentation), se surajoutent (27).
Ainsi, la période de l’initiation qui se situe de la naissance d’un premier clone cellulaire précancéreux caractérisé par la présence d’altérations sur l’ADN cellulaire est la résultante de facteurs génétiques et environnementaux combinés, puis succède une seconde période dite de promotion.

PROMOTION

Après la phase d’initiation dont le processus est long complexe et faisant intervenir plusieurs facteurs endogènes comme exogènes. On assiste à la promotion caractérisée principalement par une multiplication des cellules initiées, qui accumulent les dommages au niveau de leur génome jusqu’à l’apparition d’une cellule cancéreuse ou cellule mère. Elle se multiplie donnant naissance à une première tumeur bénigne, carcinome in situ ou dysplasie. En effet cette phase est intitulée promotion du fait de l’entrée en action d’agents promoteurs qui stimulent la prolifération cellulaire c’est à dire l’accroissement du taux de division cellulaire et du coup augmentent en même temps les risques de contamination (6).
Les promoteurs tumoraux ne sont pas en général des agents mutagènes ou carcinogènes par eux même, le plus souvent ils exercent leur pouvoir promoteur sans métabolisation.
Dans des conditions expérimentales, on définit leur pouvoir par la réduction écoulée entre la période de naissance des cellules précancéreuses ou initiées et l’apparition des tumeurs.
Ces substances à l’origine de cette phase dite de promotion mettent en route des mécanismes de nature épigénétique, c’est à dire qu’ils n’interférent pas avec les structures du génome c’est pourquoi on les nomme : cancérogènes non génotoxiques.
Cependant, il convient de noter que beaucoup d’agents à l’origine de la promotion peuvent en même temps participer à l’élaboration de la phase initiatrice.

Mécanisme d’action: exemple de l’huile de coton 

En effet, dans le cadre des études de la phase de promotion, il est observé que des composants de l’huile de coton notamment le 12-o-tétra-decaloyl-13-acetate agissent non pas au niveau de l’ADN. Mais surtout, au niveau de la membrane cellulaire par liaisons aux récepteurs et l’induction des mécanismes de transmission du signal mitogène notamment par la protéine C. L’effet produit dépend des cellules pouvant être soit une différenciation soit une prolifération.
Il existe d’autres agents qui sont de puissants promoteurs avec des effets variables, selon le type cellulaire étudié (phénobarbital, dioxine, brome-méthyle, benzanthracène, le phénol, la saccharine, les cyclamates ainsi que les hormones stéroïdiennes).
Toutefois, il se trouve que ces agents sont à l’heure actuelle à l’étape d’expérimentation car le mécanisme exact de leur rôle promoteur n’est pas encore compris.
Au plan notionnel, l’alcool a été incriminé comme le principal facteur pouvant être à l’origine de toutes les tumeurs du haut de l’appareil digestif.
Les graisses alimentaires jouent un rôle déterminant dans la promotion des cellules à l’origine du cancer colique. Ceci s’expliquerait par la transformation des lipides alimentaires par les bactéries intestinales en diacetylglycol (DAG) absorbé par les cellules coliques. Le DAG stimulerait les protéines phosphokinases et augmenterait la vitesse de reproduction des cellules coliques.

Au niveau d’hormones

Les hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes sont des agents promoteurs du développement de certains cancers. Des études épidémiologiques précises montrent la fréquence accrue des cancers prostatiques chez les noirs.
Le cancer du sein est associé à une concentration exagérée et solitaire d’œstrogène de même que celui de l’utérus.
En effet des expériences ont montré qu’in vitro les hormones stéroïdiennes stimulent la production de récepteurs pour le facteur de croissance épithélial EGF(epidermal growth factor) et le facteur transformant TGFa(transforming growth factor) et la sécrétion autocrine du TGFa par les cellules mammaires. Il en résulte une stimulation de la mitose dans des conditions plus ou moins physiologiques.

Traumatisme et inflammation

Beaucoup de patients décrivent souvent le rôle déclenchant d’un traumatisme pour un cancer. Ainsi les traumatismes thermiques répétés et en particulier les brulures par la régénération cellulaire accrue qu’elle oblige pourraient jouer le rôle de promoteur tumoral (brulure de la muqueuse œsophagienne provoquée par certains aliments consommés chaud). Une inflammation chronique a été incriminée dans certaines tumeurs cutanées ou ostéosarcomes.
Le rôle de la malaria a déjà été signalé à propos de lymphomes de BURKITT probablement promoteur par stimulation antigénique exagérée qu’elle provoque (28).

LA PROGRESSION

Elle définit le cancer proprement dit c’est à dire une tumeur qui évolue localement et à distance. Durant cette phase on assiste à une multiplication des cellules malignes transformant la tumeur bénigne en tumeur maligne. Elle correspond à l’acquisition de l’indépendance de croissance, de l’expression phénotypique, de la malignité et d’une instabilité génétique de plus en plus marquée par l’accroissement du taux de division cellulaire augmentant les mutations. Cette étape est fondamentale dans les mécanismes de la cancérogenèse car c’est durant cette phase qui se prolonge avec le temps qu’on assiste à l’acquisition progressive de caractéristiques de plus en plus malignes, notamment
des mécanismes biochimiques de l’invasion tumorale, de la capacité métastasique et des résistances aux antimitotiques, de la perte de l’hétérozygotie, d’une activation accrue des oncogènes, pertes des gènes suppresseurs de tumeurs, des phénomènes massifs de réarrangements chromosomiques et la naissance d’expression de nouveaux gènes donnant naissance à des protéines du cytosquelette entrainant une perte de l’inhibition de contact et des modifications morphologiques intenses.
Ainsi la phase de progression s’étend de la naissance d’une tumeur maligne ou carcinome invasif à l’extension générale ou métastase. Cependant cette étape est caractérisée par sa complexité due aux nombreux facteurs qui entrent en jeu (28).
Ainsi durant la progression on a assisté d’abord à une première phase dite : extension locale.
Après naissance de la tumeur maligne constituée de cellules cancéreuses on assiste à un franchissement de la membrane basale dans le chorion par les cellules qui colonisent voire envahissent le tissu conjonctif en détruisant les séparations naturelles (capsules, gaines, limites diverses). Puis l’invasion tumorale va intéresser les parois des vaisseaux avec des risques d’hémorragies par rupture vasculaire mais aussi les nerfs entrainant douleurs et paralysie cependant il faut noter que pour survivre la tumeur doit être capable de susciter la création de nouveaux vaisseaux sanguins ce qu’on appelle l’angiogenèse.

Spécificité fonctionnelle de la cellule tumorale

Malgré la présence de plusieurs fonctions communes à d’autres éléments de l’organisme la cellule cancéreuse possède certaines particularités spécifiques à elle comparée à la cellule normale.
En effet, cette cellule est indifférente aux signaux de stimulation de la prolifération des cellules normales ; elle ne se divise que lorsqu’elle reçoit un stimulus particulier ; ainsi les cellules tumorales n’ont plus besoin de ce dernier.
Une insensibilité aux signaux inhibiteurs.
Abolition de l’apoptose ou mort cellulaire programmée : En cas de stress ou d’anomalies ne pouvant pas être éliminée, une cellule normale se suicide en utilisant l’apoptose. Dans les cellules tumorales tous ces mécanismes sont inactivés.

Capacité proliférative illimitée

Le nombre usuel de division cellulaire pour une cellule humaine est de 50 à 60 après quoi elle  cesse de se diviser (télomère), les cellules tumorales continuent de se diviser sans limites visible grâce à l’activité de la télomèrase qui est fortement activée dans toutes les cellules tumorales.

Capacité de susciter l’angiogenèse

Les cellules tumorales ont un besoin important en oxygène pour survivre, elles vont donc stimuler la prolifération de nouveaux vaisseaux afin d’oxygéner la tumeur (7).

Acquisition d’un pouvoir invasif

Les cellules tumorales sont capables de passer à l’intérieur d’un vaisseau sanguin afin d’être transportées dans un autre organe où elles vont générer une seconde tumeur. Ainsi avec ces particularités sur le plan morphologique et fonctionnel, la cellule cancéreuse est à l’origine de bouleversements voire la rupture de l’équilibre ou l’homéostasie intérieure. Cependant cette cellule complexe par ses aspects, sa nature et ses fonctions est la résultante d’un long processus complexe de la transformation de la cellule normale appelé : oncogenèse ou cancérogenèse.

Table des matières
LISTE DES ABREVIATIONS
LISTES DES FIGURES
INTRODUCTION
HISTORIQUE 
PLAN 
PREMIERE PARTIE : CANCEROGENESE
Chapitre 1 : DE LA CELLULE NORMALE A LA CELLULE CANCEREUSE
I. INITIATION
A. Rappel historique
B. Les facteurs environnementaux
C. Les facteurs infectieux
II. PROMOTION
III. LA PROGRESSION
A. Angiogenèse tumorale
B. Invasion lymphatique
C. Métastase à distance
D. Les causes de mort du cancéreux
Chapitre 2 : LA CELLULE TUMORALE : CARACTERISTIQUES MORPHOLOGIQUES ET FONCTIONNELLES
I. Caractères morphologiques
II. Caractéristiques fonctionnelles :
DEUXIEME PARTIE : STRATEGIES THERAPEUTIQUES DE LUTTE CONTRE LES CANCERS
Chapitre 1 : THERAPEUTIQUES CLASSIQUES
I. LA CHIRURGIE
II. LA RADIOTHERAPIE
A. Les effets biologiques
B. Dosimétrie
C. Modalité de la radiothérapie
D. Les limites de la radiothérapie
III. LA CHIMIOTHERAPIE
A. L’hormonothérapie
B. L’immunothérapie
C. Chimiothérapie proprement dite
1. Classification des anticancéreux
a) Selon leur action dans le cycle cellulaire
b) Selon leur mécanisme d’action
2. Toxicité de la chimiothérapie
a) Toxicité immédiate
b) Toxicité retardée
c) Risque oncogène
3. Résistance des cellules cancéreuses aux agents cytostatiques
4. La résistance acquise aux anticancéreux
IV. NOUVELLES STRATEGIES THERAPEUTIQUES
A. Thérapies ciblées des cancers
1. Les systèmes de transfert de gène
2. Perspectives de thérapie génique dans les thérapeutiques anticancéreuses chez l’homme
CONCLUSION
TROISIEME PARTIE : PRISE EN CHARGE PHARMACEUTIQUE DES PATIENTS CANCEREUX
Chapitre 1 : PLAN CANCER
Chapitre 2 : LE PHARMACIEN HOSPITALIER EN FRANCE : DEFINITION ET ROLE DANS LA PRISE EN CHARGE DES CANCEREUX
I. LA VALIDATION PHARMACEUTIQUE DE LA PRESCRIPTION
II. PREPARATION DES MEDICAMENTS ANTICANCEREUX
III. RISQUES LIES A LA PREPARATION DES CHIMIOTHERAPIES
IV. CONTROLE DES PREPARATIONS
Chapitre 3 : ÉTAT DES LIEUX AU SENEGAL
PROJET DE RECONSTITUTION DES CYTOSTATIQUES ET MISE EN PLACE D’UNITE DE CENTRALISATION A L’HOPITAL PRINCIPAL DE DAKAR
INTRODUCTION
I. QUALITE PHARMACEUTIQUE ET PREPARATION DES
CYTOTOXIQUES
A. Ressources humaines
B. Local
1. CONCEPTION DES LOCAUX
2. DESCRIPTIF DES LOCAUX MUNIS D’UNE HOTTE POUR LA RECONSTITUTION DES CYTOSTATIQUES
3. CREATION DES DOCUMENTS DE TRAVAIL SPECIFIQUES
4. DOCUMENTS REDIGES ET DISPONIBLES DANS L’URCC
5. EQUIPEMENTS ET MATERIELS
5.1) Hotte à flux laminaire
5.2) Stock (matériel, consommable)
CONCLUSION 
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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