Soutenance mémoire
Généralités
Historique
La symptomatologie dépressive est connue depuis l’Antiquité, notamment grâce aux écrits philosophiques et de la littérature. Dès le Vème siècle avant Jésus-Christ (J.C.), le père de la médecine et philosophe, Hippocrate, évoquait déjà le terme « mélancolie » dans ses écrits sur la théorie des humeurs. La symptomatologie dépressive a parcouru les siècles sous différentes appellations. Ainsi, au 1er siècle avant J.C., le philosophe Sénèque le Jeune introduisit le concept de « Tædium Vitae» (ou fatigue) et des esprits éclairés comme Lucrèce s’exclamèrent : « L’homme est un malade qui ignore la cause de son mal ». Plus tard au Moyen-âge, on retrouve le terme « acedia » traduisant la négligence, le manque de soin qui affecte les moines en proie à l’ennui de la vie monastique, un état qui sera ensuite diabolisé par l’Église. Puis, c’est au cours du XIXème siècle qu’est introduit le concept de « Mal du siècle » par Baudelaire dans son recueil de poèmes « Les fleurs du mal », ou encore par Musset dans sa « Confession d’un enfant du siècle » retranscrivant le mal-être des jeunes adultes élevés dans le matérialisme bourgeois des Lumières.
Enfin, c’est au XXème siècle, avec les débuts de la psychiatrie, que ce « mal » deviendra « maladie » et que la « mélancolie » sera nommée « dépression ». Jusqu’en 1970, la dépression est considérée comme un symptôme pouvant survenir chez tout individu et dans toute pathologie. En 1980, la terminologie de la dépression évolue, et entre dans le DSM-III (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) en tant que maladie à part entière, désormais nommée « trouble dépressif majeur » (ou TDM).
Symptomatologie
Depuis la nouvelle mise à jour du Manuel de Diagnostic et Statistiques des troubles Mentaux (DSM-V), l’épisode dépressif majeur (EDM), une forme transitoire grave du TDM, est répertorié. L’EDM regroupe une combinaison de symptômes tels que l’humeur dépressive (sentiment de tristesse, vide, désespoir), l’anhédonie (perte d’intérêt ou de plaisir), la perte ou prise de poids, les troubles de l’appétit, du sommeil (diminution ou augmentation), les troubles psychomoteurs (ralentissement ou agitation), la fatigue, la perte d’énergie, le sentiment d’inutilité, la culpabilité excessive, l’indécision, des idées suicidaires ainsi que des tentatives de suicides. En effet, pour être posé, le diagnostic d’un EDM nécessite la présence de 4 critères : (1) la manifestation quasi journalière, durant deux semaines consécutives, de cinq symptômes ou plus, parmi lesquels on trouve l’humeur dépressive ou l’anhédonie, (2) les symptômes doivent causer une altération cliniquement évidente de détresse, et représenter un changement marqué du fonctionnement social ou professionnel, (3) les symptômes ne doivent pas être liés à des troubles médicaux, ni à la consommation de substances psychotropes, ni à un deuil, et enfin, (4) les symptômes ne doivent pas répondre aux critères d’un épisode mixte, correspondant à un état dépressif où coexistent des symptômes de la lignée maniaque (American Psychiatric Association, 2013).
Critères et méthodes d’évaluation de l’intensité de la dépression majeure
L’épisode dépressif caractérisé (EDC) peut être qualifié selon 3 niveaux d’intensité (1) : léger, modéré ou sévère, en fonction du nombre et de l’intensité des symptômes et du degré de dysfonctionnement du patient dans ses activités sociales et professionnelles . Des échelles d’autoévaluation (par le patient lui-même), ou d’hétéro-évaluation (par le médecin), permettent d’évaluer plus précisément la sévérité de ces symptômes. Les hétéroévaluations, réalisées par les médecins, reposent principalement sur l’échelle Hamilton (HDRS : Hamilton Depression Rating Scale) développée et utilisée depuis les années 1950 pour évaluer initialement l’efficacité de la première génération des traitements antidépresseurs dans les essais cliniques (Hamilton, 1960). Cette échelle, utilisée uniquement pour les patients chez lesquels le diagnostic d’un EDC a préalablement été établi, permet d’évaluer les niveaux de sévérité de la maladie. Une autre échelle permet de mesurer les changements de l’état dépressif de sujets traités par antidépresseurs. Il s’agit de l’échelle d’évaluation de la dépression de Montgomery et Åsberg (MADRS : Montgomery Asberg Depression Rating Scale)(Montgomery and Asberg, 1979), qui est également utilisée en autoévaluation où elle donne des résultats proches de ceux obtenus par les médecins (Cunningham et al., 2011).
Parmi les autres échelles d’autoévaluation les plus utilisées, on compte le questionnaire sur la santé du patient (PHQ-9 : Patient Health Questionnaire) développé en 1999 (Spitzer et al., 1999), l’Inventaire de dépression de Beck (BDI : Beck Inventory Depression) initialement publié en 1960 et l’inventaire rapide d’auto évaluation de la symptomatologie de la dépression (QIDS-SR Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self-Report) publié en 1996 (Rush et al., 2003).
Ces différentes échelles existent sous plusieurs versions, comprenant un nombre variable d’items selon les populations concernées, les domaines évalués (cognitif, affectif, symptômes somatiques et végétatifs et le stade de prise en charge de la pathologie. En effet, certaines échelles sont plus adaptées au dépistage d’un EDC, à la mesure de son intensité ou encore à l’évaluation de la variation d’intensité en réponse à un traitement antidépresseur (Furukawa, 2010).
Prévalence de la dépression dans la population mondiale
Au niveau mondial, le TDM est sans doute le problème de santé mentale le plus répandu et qui engendre le plus de perte de force mentale et physique (débilitant) (Kaltenboeck and Harmer, 2018). De nos jours, et selon l’organisation mondiale de la santé, plus de 300 millions de personnes souffrent de dépression dans le monde (OMS, 2021), ce qui en fait une des causes majeures d’invalidité (Planchez et al., 2019). Des études épidémiologiques montrent que les femmes sont deux fois plus touchées que les hommes par cette pathologie psychiatrique (Sramek et al., 2016 ; Weissman et al., 1993 ; Weissman & Klerman, 1977). Du fait de son intensité modérée à sévère, la dépression peut devenir une maladie grave, capable d’altérer la vie professionnelle et sociale de la personne atteinte. Dans le pire des cas, la dépression peut conduire au suicide. En effet, on estime que le TDM est le trouble mental le plus fréquemment associé au suicide, puisqu’il représente plus de la moitié des cas recensés (Li et al., 2020). Chaque année, on dénote près de 800 000 suicides liés à cette pathologie psychiatrique à travers le monde (rapport OMS, 2012), le suicide étant la deuxième cause de mortalité chez les 15-29 ans.
Facteurs de comorbidité de la dépression
Il existe de nombreux facteurs de comorbidité pouvant interagir avec le développement du TDM. Ces comorbidités sont de nature psychiatrique (Kessler et al., 2003), tels que les troubles anxieux : trouble d’anxiété sociale, agoraphobie, syndrome de stress posttraumatique. Plus de 60% des patients souffrant d’un trouble anxieux développeront une dépression et, à l’inverse, plus de 15% des patients dépressifs développeront un trouble anxieux (Murphy et al., 2004). Les autres comorbidités psychiatriques incluent les troubles impulsifs (trouble obsessionnel compulsif, boulimie, addiction aux jeux d’argent), ou encore les troubles liés à la consommation de substances d’abus et d’alcool (Friedman, 2012). Il existe également des comorbidités d’origine neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer, de Parkinson ou encore de Huntington (Galts et al., 2019), ainsi que des maladies neurologiques comme l’épilepsie (Błaszczyk and Czuczwar, 2016).
Certaines pathologies non psychiatriques ayant pour origine le dysfonctionnement d’un organe périphérique, peuvent également favoriser l’apparition de TDM. Ainsi, les affections chroniques comme les maladies cardiovasculaires, le diabète ou des affections pulmonaires sont des comorbidités de la dépression, et un lien bidirectionnel entre la dépression et ces pathologies a été démontré (Bogner et al., 2007; Ducat et al., 2014; Whooley et al., 2008). Enfin, certaines maladies hormonales telles que la maladie de Cushing ou l’hypothyroïdie sont également associées au TDM (Bratek et al., 2015; Fugger et al., 2018). La pléiade de facteurs de comorbidités associés au TDM rend difficile son traitement ainsi que son étude. Déterminer les causes et/ou les conséquences de ce trouble constituent donc un enjeu de santé majeur.
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Table des matières
INTRODUCTION
PARTIE 1 : LA DEPRESSION MAJEURE
I. Généralités
I.1 Historique
I.2 Symptomatologie
I.3 Critères et méthodes d’évaluation de l’intensité de la dépression majeure
I.4 Prévalence de la dépression dans la population mondiale
I.5 Facteurs de comorbidité de la dépression
I.6 Étiologie de la dépression
I.6.1 Facteurs génétiques
I.6.2 Facteurs environnementaux
II. Modélisation de la dépression
II.1 Les critères de validité
II.2 Les principaux modèles animaux de dépression
II.3 Le modèle d’exposition chronique à la corticostérone
II.3.1 Principe du modèle
II.3.2 Critère de validité apparente
II.3.3 Critère de validité de construction
II.3.4 Critère de validité prédictive
III. L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien
III.1 Réponse physiologique à un stress aigu
III.2 Altérations associées à la dépression
IV. Altérations anatomo-fonctionnelles associées à la dépression
IV.1 Hypothalamus
IV.2 Cortex préfrontal
IV.3 Amygdale
IV.4 Le striatum ventral
IV.5 L’Hippocampe
V. L‘altération de la neuroplasticité au cœur de la pathologie dépressive
V.1 Définition
V.2 La neurogenèse hippocampique adulte
V.3 Relation réciproque entre la neurogenèse hippocampique adulte et la dépression
V.4 La balance excitation/inhibition
V.4.1 Les neurones excitateurs
V.4.2 Les neurones inhibiteurs
V.4.3 La matrice extracellulaire des interneurones GABAergique PV+
PARTIE 2 : LES SYSTEMES MONOAMINERGIQUES ET LES STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES ANTIDEPRESSIVES
I. Les systèmes monoaminergiques
I.1 L’hypothèse monoaminergique dans le trouble dépressif
I.2 La synapse monoaminergique
I.3 Le système sérotoninergique
I.4 Le système noradrénergique
II. Stratégies thérapeutiques pharmacologiques
II.1 Les inhibiteurs de la Monoamine Oxydase (IMAO)
II.2 Les tricycliques (TCA)
II.3 Les Inhibiteurs Sélectifs de Recapture de la Sérotonine (ISRS)
II.4 Les inhibiteurs de recapture de la noradrénaline et les inhibiteurs mixtes de recapture de la sérotonine et de la noradrénaline
II.5 Le cas de la venlafaxine
III. Les stimulations non-pharmacologiques : Les stimulations cérébrales
III.1 L’électroconvulsivothérapie (ECT)
III.2 La stimulation du nerf vague (VNS)
III.3 La stimulation cérébrale profonde (DBS)
III.4 La stimulation magnétique transcrânienne (TMS)
IV. Les traitements non pharmacologiques : l’Enrichissement Environnemental
IV.1 Historique
IV.2 Impact des conditions d’hébergement en condition physiologique
IV.2.1 Impact sur les comportements anxio-dépressif
IV.2.2 Impact de l’environnement enrichi sur l’activité de l’axe HPA
IV.2.3 Impact de l’environnement enrichi sur la plasticité cérébrale
IV.2.4 Modifications des systèmes monoaminergiques
IV.3 Enrichissement Olfactif
IV.3.1 Liens entre émotion et olfaction
IV.3.2 Effets bénéfiques des extraits d’agrumes
IV.4 Combinaison de stratégies thérapeutiques
OBJECTIFS DES TRAVAUX DE THÈSE
MATÉRIELS ET MÉTHODES
1. Autorisations à expérimenter
2. Animaux
3. Les différents type d’hébergements
4. Traitements pharmacologiques
5. Chirurgies
6. Mesure de l’activité du système sérotoninergique
7. Évaluation du phénotype de type pseudo-dépressif des souris
8. Analyses cellulaires et moléculaires
9. Analyses statistiques
RÉSULTATS
PARTIE 1 : L’EXPOSITION À UN ENVIRONNEMENT ENRICHIE RÉDUIT LE DÉLAI D’ACTION DES ANTIDÉPRESSEURS : MISE EN ÉVIDENCE DU RÔLE DES INTERNEURONES À PARVALBUMINE
PARTIE 2 : EFFET BÉNÉFIQUE DE L’EXERCICE PHYSIQUE SUR LA RÉPONSE À LA VENLAFAXINE
PARTIE 3 : EFFET ANTIDEPRESSEUR D’UN ENRICHISSEMENT OLFACTIF PARTAGEANT DES MÉCANSIMES COMMUNS AVEC LES ANTIDEPRESSEURS
DISCUSSION ET PERSPECTIVES
CONCLUSION
