Soutenance mémoire
La drépanocytose est une maladie héréditaire de l’hémoglobine à transmission autosomique récessive. Elle est secondaire à une mutation ponctuelle du gène codant pour la chaîne β située sur le chromosome 11. L’acide glutamique est remplacée par la valine en position six de la chaîne β de la globine. L’hémoglobine A normale est remplacée par l’hémoglobine S. C’est la maladie héréditaire la plus rependue à travers le monde. D’après les estimations de l’OMS, elle touche environ 120 millions de personnes soit 2,3% de la population mondiale. En Afrique, elle sévit particulièrement dans la partie subsaharienne où la prévalence des porteurs du gène dépasse parfois les 30% de la population avec 150.000 à 300.000 naissances d’homozygotes par an. Au Mali, environ 12% de la population sont porteurs du gène et on enregistre 5.000 naissances d’homozygotes par an [1]. Les drépanocytaires majeurs regroupent : les homozygotes SS, les doubles hétérozygotes composites SC, les thalasso-drépanocytaires, les composites S/DPunjab, S/OArab et les S Antilles. Ces formes majeures évoluent en deux phases :
– Une phase inter critique pendant laquelle le patient est asymptomatique
– Une phase critique ou de crise drépanocytaire d’évolution aigue secondaire à l’exposition du patient à un facteur déclenchant. Certaines complications apparaissent très tôt au cours de la vie du drépanocytaire (crises de séquestration splénique, vasculopathie cérébrale, infections) et sont responsables d’une mortalité et d’une morbidité importante. Les complications chroniques représentent une spécificité de la drépanocytose à l’âge adulte.
GENERALITES
Définition
La drépanocytose est une maladie génétique de l’hémoglobine due à la mutation sur le chromosome 11, du 6e codon de la chaîne β-globine (β6 Glu ➞ Val), à l’origine de la synthèse d’une hémoglobine anormale : hémoglobine S (HbS). Les molécules d’hémoglobine S ont la propriété, sous leur forme désoxygénée, de polymériser pour former des cristaux intracellulaires qui déforment le globule rouge en lui donnant une forme caractéristique en faucille : le drépanocyte. La transmission se fait sur un mode autosomique récessif.
Physiopathologie
Les données plus récentes indiquent une participation directe de l’endothélium vasculaire, d’interactions cellulaires multiples et de processus d’activation cellulaire, impliquant des mécanismes inflammatoires, dans l’initiation et la propagation de la vaso-occlusion.
Polymérisation de l’hémoglobine S
Au cours de la désoxygénation qui suit le passage dans la microcirculation, la molécule d’HbS subit un changement de conformation. Le remplacement de l’acide glutamique β6 hydrophile par une valine hydrophobe fait que cette dernière établit des liaisons hydrophobes avec d’autres résidus hydrophobes sur la chaîne β d’une autre molécule de désoxy-HbS. Un polymère se forme et s’allonge en fibres hélicoïdales qui se regroupent, se rigidifient, et provoquent la falciformation, déformation cellulaire caractéristique des globules rouges drépanocytaires. La formation de ces grandes fibres de polymères entraîne une cascade d’autres anomalies cellulaires qui participent au mécanisme physiopathologique.
Déshydratation des globules rouges
La déshydratation, phénomène important dans la constitution de l’anémie et la diminution de la durée de vie érythrocytaire, génère des GR de densités élevées (de faible volume et de CCMH augmentée). Elle s’effectue dans la circulation où la plupart des réticulocytes arrivent cependant avec un volume élevé et une faible densité. La polymérisation de l’HbS augmente de façon non sélective la perméabilité de la membrane du GR aux cations (Na+ /K+ , Mg2+, Ca2+), réversible avec la réoxygénation. Lors des phases de désoxygénation, l’augmentation de la perméabilité membranaire induite par la polymérisation favorise l’entrée de Ca2+ extracellulaire qui active les canaux K+ (canaux Gardos), rejetant ce dernier hors de la cellule. L’équilibre osmotique et hydrique conduit à une perte d’eau et de Cl− dans le milieu extracellulaire. À chaque épisode de falciformation, la concentration intra érythrocytaire de Ca2+ augmente. La perte d’ions KCl et d’eau conduit à l’acidification du GR. Les cellules contenant de grandes quantités d’HbF réduisent ou préviennent la falciformation en modifiant les processus de déshydratation et de perméabilité induits par la polymérisation.
Altérations membranaires
Si l’HbS polymérise en situation d’hypoxie, elle est instable en présence d’O2 et forme des filaments qui augmentent sa fragilité mécanique, notamment dans le flux circulatoire. Puis surviennent des altérations structurales de la membrane du GR SS au sein de la bicouche phospholipidique, des protéines transmembranaires et des protéines du cytosquelette de la face interne ou externe de la membrane.
Les dérivés de l’HbS instable génèrent des radicaux libres qui oxydent la membrane. La surface des GR SS est propice à une hyperfixation d’immunoglobulines (IgG), proportionnelle à la densité globulaire. Cela favoriserait leur séquestration et leur destruction par les macrophages du système réticuloendothélial. Enfin, les GR SS adhèrent anormalement aux cellules endothéliales (surtout les réticulocytes SS et les GR denses SS), facilitant l’occlusion vasculaire et l’hémolyse intravasculaire.
Adhérence accrue des globules rouges drépanocytaires à l’endothélium
De façon inattendue, plutôt que les globules rouges altérés décrits plus haut, les acteurs principaux sont une population de globules rouges jeunes, dit «réticulocytes de stress», qui expriment à leur surface des protéines d’adhérence dont le rôle normal est précisément de les maintenir dans la moelle. La vasoocclusion semble donc se faire en deux étapes. La première ferait intervenir l’adhérence de ces globules rouges jeunes à l’endothélium des veinules postcapillaires, ralentissant le flux circulatoire, initiant et propageant la falciformation des globules matures. D’autres facteurs vasculaires interviennent dans l’apparition des phénomènes vaso-occlusifs. Parmi eux, nous retiendrons les modifications de tonus, de flux, ou de la dynamique micro-vasculaire.
Rôles des autres cellules
La TSP plasmatique est sécrétée par les plaquettes activées. Les polynucléaires neutrophiles semblent bien être des acteurs essentiels. On sait qu’une hyperleucocytose est presque constante chez le drépanocytaire, et que le nombre de polynucléaires neutrophiles est un élément péjoratif dans la drépanocytose. La présence de leucocytes adhérents dans les veinules post-capillaires suggère fortement, du fait de leur volume, leur participation majeure au ralentissement circulatoire initiateur de la vaso-occlusion .
Il a été aussi montré que les globules rouges drépanocytaires sont capables d’interagir avec les leucocytes et tout particulièrement les polynucléaires neutrophiles. L’ensemble de ces interactions se déroule dans un contexte inflammatoire subintrant entretenu par un ensemble de mécanismes surajoutés.
Modifications de l’hémostase
De nombreuses anomalies de l’hémostase induisent un état d’hypercoagulabilité biologique chez les sujets drépanocytaires:
➤ thrombocytose liée à l’asplénie fonctionnelle/autosplénectomie ;
➤ coagulopathie avec génération de thrombine, formation de fibrine, activation plaquettaire ;
➤ diminution des protéines inhibitrices (PC, PS) de la coagulation ;
➤ augmentation du facteur von Willebrand (VIII/vWF) ;
➤ activation de la prothrombine (in vitro) par les GR SS denses falciformés en raison de l’exposition de phospholipides membranaires pro-coagulants (phosphatidylsérine) à la surface des drépanocytes.
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Table des matières
INTRODUCTION
I. OBJECTIFS
II. GENERALITES
III. METHODOLOGIE
IV. RESULTATS
V. COMMENTAIRES & DISCUSSION
VI. CONCLUSION
VII. RECOMMANDATIONS
VIII. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
IX. ANNEXES
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