SIGNES D’INTOXICATION AU NIVEAU DES TROIS FONCTIONS PHYSIOLOGIQUES

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EFFETS THERAPEUTIQUES ET EFFETS INDESIRABLES

L’effet principal souhaité ou attendu d’un médicament est de restaurer la fonction physiologique normale de notre organisme affectée par un trouble pathologique de manière à éliminer ou à atténuer les causes ou les symptômes de la maladie. Tandis que les effets indésirables causent des affections, provoquent d’autres maladies ou même conduisent à la mort du patient.
Les causes les plus fréquentes des effets indésirables sont :
– l’overdose si la dose prise est plus importante que la dose nécessaire pour avoir l’effet principal thérapeutique. Elle affecte directement ou indirectement certaines fonctions de l’organisme.
– l’augmentation de la sensibilité ou hyperréactivité, dans ce cas, la dose normale thérapeutique d’un médicament peut provoquer des effets indésirables ou de toxicité.
– l’absence de sélectivité du médicament, dans ce cas les effets indésirables peuvent apparaitre car celui-ci n’agit pas spécifiquement sur la cible pharmacologique.

Ce sont des effets directement liés au médicament mais il y a aussi des effets dépendant du patient lui-même qui sont à l’origine des effets non souhaités comme les allergies telles que la réaction anaphylactique, la réaction cytotoxique, l’immune-complexe vasculitis et la dermatite de contact.
Certains médicaments peuvent aussi provoquer des réactions cutanées d’ordre immunologique comme l’érythème toxique, les éruptions fixées, le syndrome Steven-Johnson et la photo-sensitivité.
Des considérations particulières doivent être accordées aux femmes enceintes et allaitantes car certains médicaments peuvent être tératogènes et/ou cancérigènes (7).

TOXICITE

Définition d’un poison ou toxique

Un poison est une substance qui, introduite dans l’organisme à une dose relativement élevée, en une ou plusieurs fois très rapprochées ou par petites doses longtemps répétées, provoque de façon passagère ou durable, des troubles d’une ou plusieurs fonctions physiologiques. Ces troubles peuvent être fatales (8).

Définition de la toxicité

La toxicité (du grec τοξικότητα toxikótêta) est la mesure de la capacité d’une substance (ex : produit chimique, radionucléide, molécule organique…) à provoquer des effets néfastes et mauvais pour la santé ou la survie chez toute forme de vie (animale tel qu’un être humain, végétale, fongique ou bactérienne), qu’il s’agisse de la vitalité de l’entité ou d’une de ses parties (ex: foie, rein, poumon, etc. chez l’animal).
La toxicité dépend de la dose du produit. Cependant, des phénomènes synergiques et de potentialisation peuvent également intervenir (9).

Type de toxicité

On distingue trois types de toxicité à savoir la toxicité aiguë, la toxicité subaigüe et la toxicité chronique.
· La toxicité aigüe se définit comme celle qui provoque la mort ou de très graves troubles physiologiques après un court délai suivant l’absorption d’une dose assez importante d’un composé nocif.
· La toxicité subaigüe diffère de la précédente par le fait qu’une proportion significative de la population peut survivre à l’intoxication.
· La toxicité chronique résulte d’une exposition pendant une longue période à des doses sub-létales. La répétition d’effets cumulatifs finit par entraîner des troubles beaucoup plus insidieux (8).

Toxicologie d’un mélange

La toxicité d’un mélange (binaire ou multi-composant) de différentes substances peut s’exprimer de plusieurs manières. On parle de :
· effet toxique additif, si la toxicité d’un mélange est égale à celle prédite par l’addition de la toxicité de chaque composante du mélange.
· effet toxique supra-additif (synergie ou potentialisation), si la toxicité induite par le mélange est plus élevée que la somme des toxicités de toutes les composantes prises séparément. Deux cas peuvent se présenter :
effet toxique synergique, si le mélange de plusieurs toxiques produit une toxicité supérieure à la somme de celles de chacun des toxiques. C’est un effet supra-additif de type « 2 + 3 = 10 ».
effet toxique lié à la potentialisation, si un composant non toxique augmente la toxicité d’un ou de plusieurs autres produits lors qu’ils sont mis ensemble. C’est aussi un effet supra-additif de type « 3 + 0 = 7 ».
· effet toxique infra-additif ou antagonisme si le mélange est moins toxique que l’addition de la toxicité de tous ses composants (10).

INTOXICATION

Définition

L’intoxication est un ensemble de troubles du fonctionnement de l’organisme dus à l’introduction volontaire ou non d’une substance dite toxique. Elle est en d’autres termes, synonyme de « empoisonnement » (11).

Type d’intoxication

Intoxication par ingestion

Dans la majorité des cas, une intoxication se fait par voie orale. L’ingestion du produit toxique peut être volontaire comme le cas d’une tentative de suicide, de toxicomanie ou d’empoisonnement. Mais, elle peut être aussi accidentelle. Les enfants et les personnes âgées sont souvent les victimes.

Intoxication alimentaire

Communément appelé toxi-infection alimentaire, l’intoxication alimentaire est une affection digestive contractée par ingestion d’aliment souillé par des bactéries et /ou leurs toxines, virus, parasites ou prions. Souvent, elle touche une collectivité d’où l’appellation Toxi-Infection Alimentaire Collective ou TIAC. Les œufs ou les préparations à base d’œufs, les laitages mal cuits ou crus, les charcuteries sont les principaux aliments responsables du TIAC. Les salmonelles, les staphylocoques, les Vibrions cholerae, les Shigellas et le Clostridiums botulinum sont les germes en cause dans les TIAC. Le botulisme est une intoxication due aux Clostridiums botulinum. Il se manifeste par des troubles oculaires (diplopie), une dysphagie, des troubles respiratoires, une paralysie et une baisse des sécrétions salivaires et lacrymales (11). La consommation des produits contenant des toxines comme certains champignons ou des poissons vénéneux peut provoquer aussi une intoxication caractérisée par des troubles digestifs (nausée, vomissement, douleur abdominale, diarrhée), asthénie, fièvre, maux de tête, déshydratation ou même un état de collapsus (12).

L’ingestion excessive d’alcools, alcool éthylique ou éthanol et ses apparentés, peut être à l’origine d’une intoxication éthylique aigüe (IEA) conduisant à un coma éthylique. La prise chronique d’alcool est à l’origine des alcoolopathies qui regroupent l’atteinte du foie, la pancréatite, l’inflammation de la muqueuse gastrique, les atteintes du cerveau, les atteintes du larynx et du pharynx et la carence en vitamine B1(11).

Intoxication par les plantes

Sur les 40000 espèces de plantes, 10000 peuvent être ingérées. Dix pour cent d’entre elles sont producteurs de principes bioactifs et 5% sont potentiellement dangereuses pour l’homme (13).
Chez les enfants, l’ingestion est très souvent accidentelle suite à leur curiosité.
Chez les adultes, elle peut être la conséquence d’une confusion entre une plante toxique et une plante comestible. Plusieurs plantes sont concernées par ce risque de confusion.

En effet, les bulbes toxiques d’Amaryllidacées (narcisses, jonquille…) peuvent être confondus avec des Liliacées comestibles (oignons, ails…). Le vératre blanc contenant des alcaloïdes peut être pris pour de la gentiane. L’intoxication peut être également due aux plantes médicinales qui sont ingérées en grande quantité. Il y a un surdosage accidentel ou volontaire (tentative d’avortement ou de suicide). Dans ce cas, les adolescents sont les plus touchés. Pour certains pays comme la Turquie, l’Iran, les Etats Unis, l’Argentine et le Brésil, le problème peut être endémique du fait des comportements sociaux et ancestraux (11, 12, 14).
Pour les plantes toxiques, la toxicité peut ne concerner qu’un organe végétal. Tel est le cas du Ricinus communis (le Ricin) dont la graine contient de la ricine qui est hautement toxique (13). Les effets principaux sont des troubles digestifs sévères (nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales) avec déshydratation et collapsus (15). En Afrique de l’Est par exemple, les graines de ricin étaient utilisées afin de tuer les enfants non désirés (14).
Les plantes toxiques sont à l’origine de plusieurs syndromes, souvent associés. Les syndromes digestifs caractérisés par une gastro-entérite (douleur, vomissement et diarrhée parfois sanglants) sont les plus fréquents. C’est le cas de l’intoxication à la graine de petit flamboyant rouge (Caesalpinia pulcherrima) qui se caractérise par des vomissements et des troubles gastro-intestinaux (15). Les syndromes neurologiques apparaissent rarement. Ils sont caractérisés par la mydriase, trouble de l’accommodation, céphalée, paresthésie, hyperthermie, convulsion ou des hallucinations. Quelque fois, l’utilisation en grande quantité des plantes est à l’origine des atteintes viscérales comme l’hépatite et l’insuffisance rénale aiguë.
Les atteintes cardiaques sont très fréquentes avec les plantes contenant des hétérosides cardiotoniques comme leCerebra venenifera (= Tanghinia venenifera) ou tangena et le Cryptostegia madagascariensis ou lombiro ou des cardénolides comme le Gomphocarpus fruticosus ou fandemy. Ce sont des plantes hautement toxiques. L’ingestion d’if, de laurier rose, de muguet et de graines de ricin peut entrainer des troubles du rythme voire la mort (12).

Des cas de brûlure de la cavité buccale et des épigastralgies peuvent être observés après ingestion de certaines plantes comme le taro (Colocasia esculenta) qui contient des cristaux d’oxalate de calcium et un alcaloïde appelé conine irritant la bouche et la peau (15).

Intoxication par les produits chimiques et médicaments

Dans la plupart des cas, l’intoxication aux produits chimiques est un empoisonnement accidentel par des médicaments, des pesticides ou des produits ménagers laissés à la portée des enfants.
Quatre-vingt pour cent des intoxications motivant une hospitalisation en urgence sont dues aux médicaments. Les adolescents sont souvent victimes des intoxications par les médicaments suite à une tentative de suicide ou d’avortement.
Les insecticides peuvent être aussi ingurgités accidentellement par les enfants. Les formes graves se caractérisent par des signes pulmonaires et nerveux pouvant aller jusqu’au coma.

Le pétrole, très utilisé dans les pays défavorisés comme en Afrique, constitue le principal produit ingurgité accidentellement par les enfants délaissés par leurs parents. Il provoque des troubles pulmonaires ou pneumopathie pétrolière, des troubles neurologiques de type euphorie, maux de tête, somnolence, obnubilation voire un coma et des troubles digestifs (nausée, vomissement, diarrhée, brûlure de la gorge et de l’estomac).
Par contre, l’ingestion des produits caustiques entrainent des douleurs intenses, des brûlures de l’œsophage, des œdèmes pouvant obstruer les voies aériennes, l’accélération des pouls et la respiration superficielle.
Les produits ménagers tels que l’eau de javel peuvent provoquer des irritations de la bouche et des voies digestives, des douleurs abdominales, une tachycardie, une prostration et un collapsus circulatoire (11).

Intoxication par voie cutanée et muqueuse

La peau et la muqueuse sont des voies d’intoxication de certains produits toxiques.
Les plantes constituent la principale source.
On peut s’intoxiquer par la sève. Le latex de certaines euphorbes (Daphné, Euphorbia ou Croton), contient des diterpènes toxiques pour la muqueuse. Le contact cutané ou oculaire avec le mancenillier (Hippomane mancinella) par exemple peut provoquer une dermite bulleuse ou une kérato-conjonctivite sévère (15).
Certains poils comme celles des Kiwi ou Ortie peuvent être à l’origine d’une irritation cutanée.
Certains principes photo-toxiques comme les psoralènes augmentent la réactivité de la peau aux ultra-violets du soleil (13). La berce ou Heraclum spondylum par exemple provoque la formation des vésicules avec hyperpigmentation si elle est exposée à la lumière (16).
Enfin, il y a des plantes contenant des allergènes comme la résine de la mangue (Mangifera indica), le citron vert (Citrus aurantifolia) ou le piment (Capsicum frutescens) qui peuvent provoquer des réactions allergiques de type dermatose de contact avec rash, démangeaison, sensation de brûlure voire œdème suivant la sensibilité de chaque individu (11, 15).

Intoxication par inhalation

Elle est en relation avec la contamination de l’environnement. L’exposition chronique aux gaz tels que l’oxyde d’azote, le dioxyde de soufre et le monoxyde de carbone dans les zones industrielles peut causer une irritation aiguë. L’intoxication au monoxyde de carbone est la plus fréquente. C’est un gaz très toxique qui se mélange à l’air. Il passe dans le sang par voie pulmonaire. Dans le sang, il perturbe gravement le transport de l’oxygène par les globules rouges. Les organes sont mal oxygénés. Par conséquent, l’intoxication peut être mortelle. Seulement, 0,1% de CO dans l’air tue en une heure, 1% en 15 minutes et à 10%, la mort est immédiate (8, 11).

SIGNES D’INTOXICATION AU NIVEAU DES TROIS FONCTIONS PHYSIOLOGIQUES

Les fonctions cardiaque, hépatique et rénale sont les plus concernées par des intoxications dues à des principes actifs contenus dans certaines plantes ou des médicaments .

Signes d’intoxication sur la fonction cardiaque

Plantes cardiotoxiques

Certaines plantes peuvent entrainer des troubles du fonctionnement cardiaque. Ce sont des plantes dites cardiotoxiques.
Les plantes contenant des hétérosides cardiotoniques ou de cardénolides peuvent provoquer un effet inotrope positif c’est-à-dire une augmentation de la contraction cardiaque en inhibant la pompe Na+/K+-ATPase. Ces plantes sont hautement toxiques. Une intoxication est donc fréquente.
La digitaline pourpre (Digitalis purpurea) reste la plante de référence. L’intoxication est due à la présence de la digitaline (hétéroside) se trouvant particulièrement dans les feuilles. Une concentration élevée de la substance dans le sang provoque des troubles du rythme cardiaque qui peuvent être fatals (13).
On peut constater également des troubles de la conduction avec bradycardie. C’est le cas d’intoxication au laurier rose (Nerium oleander) (15).
Les feuilles ou la graine d’if (Taxus sp) provoquent des troubles du rythme de type bradycardie (25 à 30 cycles/mn) et une arythmie ventriculaire (16).

L’aconit (Aconitum napellus) est une plante très toxique pour le cœur. Aux doses toxiques, elle entraîne une altération du rythme cardiaque pouvant évoluer vers une fibrillation ventriculaire irréversible. L’ingestion de 2 à 4 grammes de racine constitue une dose mortelle pour l’homme (16).

Médicaments cardiotoxiques

Rofécoxib (Vioxx®)
Certains médicaments comme le Rofécoxib sont si toxiques pour le cœur qu’ils sont retirés du marché. En effet, les résultats intermédiaires d’un essai clinique de l’anti-inflammatoire non stéroïdien montrent qu’il augmente le risque d’accidents cardiovasculaires graves (infarctus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux) au-delà de 18 mois de traitement quotidien (17).
Anthracycline
L’anthracycline est un antibiotique anti-tumoral qui est toxique pour le cœur. En effet, il provoque deux types de toxicité. En premier lieu, il y a la toxicité précoce caractérisée par des troubles du rythme, des modifications des électrocardiogrammes asymptomatiques, rarement une dysfonction ventriculaire gauche. L’infarctus du myocarde reste un cas exceptionnel. Une toxicité tardive se manifeste par une cardiomyopathie toxique dose-dépendante aboutissant à une insuffisance cardiaque gauche ou globale (18).
En somme, il y a des toxiques qui agissent sur le rythme cardiaque en augmentant la fréquence cardiaque (tachycardie) ou la ralentissant (bradycardie). D’autres provoquent l’arrêt du cœur en systole ou en diastole. Il y a également ce qui a une action vasodilatatrice tel que l’acétylcholine. Cependant l’ergot de seigle et ses alcaloïdes sont des vasoconstricteurs (8).

Signes d’intoxication sur la fonction rénale

Les substances toxiques pour les reins sont des nephrotoxines.
Généralement, elles peuvent conduire à une insuffisance rénale aigüe ou chronique. Cette dernière est définie par une réduction permanente du débit de filtration glomérulaire, estimée en pratique clinique par la réduction de la clairance de la créatinine à l’origine d’un taux de la créatininémie supérieure à la normale. La créatinine (CH N O) est un produit de dégradation du phosphate de créatine dans le muscle. Elle est le produit de déshydratation spontanée de la créatine. Elle est éliminée dans les urines exclusivement par filtration glomérulaire, sans être sécrétée ni réabsorbée. L’élimination est totalement dépendante de la fonction filtrante des reins.
Par conséquent, elle représente un bon bio-marqueur de la fonction de filtration rénale. Les valeurs de référence de la créatininémie sont de 40 à 80 µmol/l (ou 0,5 à 1 mg/dl) chez les femmes et de 70 à 110 µmol/l (ou 0,9 à 1,4 mg/dl) chez les hommes (19).

Plantes nephrotoxiques

On peut assister à d’autres signes d’intoxication rénale. L’acide oxalique présent dans certaines plantes comme la rhubarbe (Rheum xhybridum) peut être toxique pour les reins en provoquant la formation des calculs rénaux (13). Certains produits comme l’acide aristocholique trouvé dans l’Aristolochia fangchi par exemple, sont cancérigènes pour les reins (2).

Autres toxiques

L’intoxication par le mercure, le plomb, le cadmium peut endommager le rein en entrainant une albuminurie et une urémie. Des néphrites peuvent être générées par le tétrachlorure de carbone et les dérivés nitrés. Une insuffisance rénale est un signe d’intoxication chronique (8).

Signes d’intoxication sur la fonction hépatique

Le foie est un organe d’importance vitale pour le métabolisme des xénobiotiques. En effet, il contient des enzymes qui sont responsables de leur biotransformation et de leur détoxification. Il est donc la principale cible des métabolites toxiques.

Plantes hépatotoxiques

Des enquêtes américaines sur les maladies hépatiques indiquent que 31% des patients atteints d’hépatopathies chroniques utilisent les plantes médicinales. Une étude française sur 524 patients venus en consultation pour maladie chronique du foie a montré que 31% d’entre eux consomment des plantes médicinales (20). La maladie peut être lésionnelle ou fonctionnelle.
Elle est dite lésionnelle lorsqu’elle touche les hépatocytes. Le syndrome de cytolyse traduit une atteinte de la membrane hépatocytaire. L’atteinte peut être une destruction de la membrane définissant la nécrose hépatocytaire ou une augmentation de la perméabilité membranaire. Par conséquent, les contenus hépatiques se déversent dans le sang d’où l’augmentation de leur concentration plasmatique marquant une lyse cellulaire. Cliniquement, pour apprécier l’existence et l’intensité de la cytolyse, on dose les enzymes appelés transaminases (Alanine Amino Transférase ou ALAT et Aspartate Amino Transférase ou ASAT). Ces derniers reflètent l’intégrité des hépatocytes. L’ALAT est prédominante dans le foie donc plus spécifique (21, 22).

Les plantes contenant des alcaloïdes de type pyrrolizidine comme Symphytum officinale, Crotalaria et Senecio peuvent induire une maladie veino-occlusive qui se manifeste par des douleurs abdominales, une ascite, une hépatomégalie et une forte élévation des transaminases. Une nécrose centro-lobulaire hémorragique non inflammée est montrée par la biopsie.
Après une prise chronique pendant 2 mois de germandrée petit-chêneTeucrium( chamaedrys), une atteinte hépatique aiguë cytolytique peut se voir (20, 23).
Certains champignons comme l’amanite provoquent aussi une intoxication hépatique caractérisée par une hépatocytolyse avec une augmentation du taux plasmatique d’ALAT (24).
Par contre, la maladie hépatique est fonctionnelle lorsque la fonction hépatique est touchée. Il y a le syndrome de cholestase qui témoigne une atteinte des mécanismes d’excrétion biliaire. La cholestase peut être obstructive (obstacle au niveau de voie biliaire) ou non obstructive (atteinte des cellules épithéliales des voies biliaires). Elle peut être diagnostiquée par l’augmentation du taux plasmatique des enzymes de cholestase à savoir la Phosphatase Alcaline (PAL), la Gamma Glutamyl Transférase (GGT) et la 5’Nucléotidase (5NU). Néanmoins, la GGT est l’indicateur le plus sensible de la présence d’une pathologie hépatique ou d’une cholestase (21, 22).

Table des matières

NTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE
I. TISANE
1. Définition
2. Mode de préparation
II. EFFETS THERAPEUTIQUES ET EFFETS INDESIRABLES
III. TOXICITE
1. Définition d’un poison ou toxique
2. Définition de la toxicité
3. Type de toxicité
4. Toxicologie d’un mélange
IV. INTOXICATION
1. Définition
2. Type d’intoxication
2.1. Intoxication par ingestion
2.1.1.Intoxication alimentaire
2.1.2.Intoxication par les plantes
2.1.3.Intoxication par les produits chimiques et médicaments
2.2. Intoxication par voie cutanée et muqueuse
2.3. Intoxication par inhalation
V. SIGNES D’INTOXICATION AU NIVEAU DES TROIS FONCTIONS PHYSIOLOGIQUES
1. Signes d’intoxication sur la fonction cardiaque
1.1. Plantes cardiotoxiques
1.2. Médicaments cardiotoxiques
2. Signes d’intoxication sur la fonction rénale
2.1. Plantes nephrotoxiques
2.2. Autres toxiques
3. Signes d’intoxication sur la fonction hépatique
3.1. Plantes hépatotoxiques
3.2. Autres toxiques
DEUXIEME PARTIE : MATERIELS-METHODES ET RESULTATS
I. MATERIELS ET METHODES
1. LES TROIS PLANTES MEDICINALES D’ETUDES
1.1. Cedrelopsis grevei Baillon
1.2. Woodfordia fructicosa
1.3. Mollugo nudicaulis
2. ETUDES CHIMIQUES
2.1. Présentation de la tisane
2.2. Présentation des extraits d’étude
2.2.1. Extrait de la tisane
2.2.2. Autres extraits
2.3. Criblage phytochimique
3. ETUDES TOXICOLOGIQUES
3.1. Tests sur les modèles animaux
3.1.1. Etude de l’effet du traitemewnt chronique avec l’extrait de la tisane sur les fonctions hépatique et rénale
3.1.2. Tests sur les oreillettes isolées de cobaye
3.1.3. Test de toxicité aiguë
3.2. Etude chez l’homme
3.2.1. Effet aigu
3.2.2. Effet chronique
4. EXPRESSION DES RESULTATS
5. ANALYSE STATISTIQUE
II. RESULTATS
1. RESULTATS CHIMIQUES
1.1. Extrait obtenu
1.2. Rendement de l’extrait
1.3. Familles chimiques présentes
2. RESULTATS TOXICOLOGIQUES
2.1. Modèle animal
2.1.1. Effet chronique de l’extrait de la tisane chez la souris
2.1.1.1. Dosage de la GGT
2.1.1.2. Dosage de la créatininémie
2.1.2.Effets des extraits sur les oreillettes isolées de cobaye
2.1.2.1. Effets de l’extrait de la tisane
2.1.2.2. Effet de l’extrait de katrafay
2.1.2.3. Effet de l’extrait de l’aferontany
2 .1.2.4. Effet de l’extrait de lambohenjana
2.1.2.5. Effet du mélange équi-concentration des extraits
2.1.3. Toxicité aiguë
2.2. Effet de la tisane chez l’homme
2.2.1. Dose unique
2.2.2. Prise chronique
TROISIEME PARTIE : DISCUSSIONS
DISCUSSION
CONCLUSION
SUGGESTIONS ET PERSPECTIVES
GLOSSAIRE
ANNEXES
BIBLIOGRAPHIE

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