Soutenance mémoire
Le diabète sucré est un désordre métabolique caractérisé par une hyperglycémie chronique et une perturbation des métabolismes glucidique, lipidique et protéique. Il résulte d’une déficience de la sécrétion et/ou de l’activité de l’insuline. La classification, basée sur l’étiologie de la maladie, distingue quatre types de diabète : type 1, type 2, diabète gestationnel et les autres types (parmi lesquels des déficiences génétiques conduisant à un déficit en insuline, des altérations génétiques des cellules bêta pancréatiques, des diabètes mitochondriaux, et plusieurs endocrinopathies ou maladies du pancréas). La majorité des cas de diabète sont représentés par les diabètes de type 1 et de type 2 (respectivement environ 15 % et 80 % des cas), le reste étant constitué par des formes plus rares, telles que les diabètes MODY (« maturity-onset diabetes of the young ») représentant moins de 5% des cas (Bonnefont-Rousselot et al., 2004).
Les derniers chiffres de la Fédération Internationale du Diabète (FID, 2015) indiquent que 8,8 % d’adultes – 415 millions de personnes – sont atteints de diabète. La majorité a entre 40 et 59 ans, et 75 % d’entre eux vivent dans des pays à faible et moyen revenu. Tous les types de diabète sont en progression, en particulier le diabète de type 2. Un chiffre alarmant qui devrait encore augmenter pour atteindre, 642 millions d’ici à 2040. Cette augmentation phénoménale de la prévalence du diabète est due à une multiplicité de facteurs, notamment la croissance démographique, le vieillissement de la population, l’urbanisation, et l’épidémie concomitante de l’obésité.
Le traitement de cette maladie est un défi majeur à cause de ces trois raisons principales. L’augmentation exponentielle de la prévalence mondiale, la complexité de la base pathogénique et physiopathologique, outre, ses complications organiques et métaboliques sévères. Les complications du diabète, surtout mal soignée, ont des conséquences humaines considérables. En effet, aujourd’hui, on admet qu’un quart à un tiers des sujets admis en unité de soins intensifs de cardiologie (USIC) pour un problème coronarien et environ un tiers des accidents vasculaires cérébraux concernent des patients diabétiques. Cette maladie demeure la première cause d’amputation, de cécité acquise de l’adulte, de neuropathie douloureuse et enfin d’insuffisance rénale chronique terminale.
Le traitement actuel du diabète repose sur une stratégie multirisque, comportant des mesures hygiénodiététiques, des antidiabétiques oraux (ADO) et de l’insuline pour contrôler seule la dérive glycémique, associées des traitements non hypoglycémiants à visée vasculaire. Ces thérapies ont fait la preuve d’une efficacité métabolique. Cependant, elles peuvent éventuellement entraîner des réactions indésirables telles que l’hypoglycémie modéré ou sévère, l’acidose lactique, le syndrome d’hyperglycémie hyperosmolaire, les réactions immunologiques et cardiovasculaires.
Sécrétions du pancréas endocrine et régulation de la glycémie
Le pancréas est une glande mixte :
➤ Exocrine productrice d’enzymes intervenant dans la digestion (c’est le seul organe producteur de lipase) ;
➤ Endocrine à l’origine de sécrétions hormonales et neuropeptidiques multiples.
Le pancréas comporte moins de 2 % de tissu endocrine, sous forme de plus d’un million d’îlots de Langerhans regroupant plusieurs types de cellules spécialisées qui sécrètent majoritairement de l’insuline, mais aussi du glucagon, de la somatostatine (ou growth hormone inhibiting hormone), et des neuropeptides dont le poly-peptide pancréatique (PP) et le vasoactive intestinal peptide (VIP) (Siliart et al., 2014).
Insuline
L’insuline est sécrétée par les cellules ȕ des îlots de Langerhans. C’est la principale hormone hypoglycémiante face à l’arsenal copieux des hormones et des neurotransmetteurs hyperglycémiants (glucagon, adrénaline, hormone de croissance GH, cortisol, hormones thyroïdiennes, etc ….).
L’insuline a un effet métabolique très important (Fig. 2) aussi bien sur les glucides, les lipides ou les protéines, mais plus généralement c’est un facteur de croissance pour tout l’organisme et un régulateur de l’équilibre hydrominéral. Cette hormone stimule la pénétration cellulaire du glucose dans la plupart des tissus périphériques (sauf le foie et le système nerveux), favorise la mise en réserve de glucose sous forme de glycogène dans le foie et dans le muscle, stimule le stockage des lipides (triglycérides) dans le tissu adipeux blanc et contribue fortement à la rétention protéique dans tous les tissus (Karaca et Magnan, 2013; Siliart et al., 2014).
La séquence primaire en acides aminés de la molécule d’insuline a été établie en 1955 par le groupe de Sanger (Brown et al., 1955). Cette hormone est un polypeptide de taille plutôt modeste, d’un poids moléculaire d’environ 6 kDa. C’est un hétérodimère constitué de deux chaînes polypeptidiques, la chaîne A et la chaîne B, reliées entre elles par deux ponts disulfures. Dans la plupart des espèces, l’espèce humaine comprise, la chaîne A comporte 21 acides aminés et la chaîne B en comporte 30. Un pont disulfure intracaténaire relie les acides aminés 6 et 11 de la chaîne A. La sécrétion de l’insuline est déclenchée par le glucose, mais aussi par les acides aminés, les acides gras ou les corps cétoniques, et le potassium. La libération sanguine d’insuline est aussi stimulée par de nombreuses hormones ou neurotransmetteurs : acétylcholine mais aussi catécholamines, growth hormone (GH), adrenocorticotropin hormone (ACTH), thyroid stimulating hormone (TSH), cortisol, glucagon et certains neuropeptides intestinaux. Un peptide, l’amyline, est synthétisé par les cellules β et cosécrétée avec l’insuline. En cas de forte activité sécrétoire, elle peut se polymériser en substance amyloïde, et inhiber l’activité cellulaire β et la synthèse d’insuline (Siliart et al., 2014).
Glucagon
Il est sécrété par les cellules α des îlots de Langerhans. Au contraire de l’insuline, il favorise tous les processus hépatiques de libération du glucose sanguin, ainsi que d’acides gras libres, de corps cétoniques et d’acides aminés. La sécrétion du glucagon est stimulée essentiellement par l’hypoglycémie, les catécholamines, certaines hormones gastrointestinales, la GH et les glucocorticoïdes (Siliart et al., 2014).
Somatostatine
Elle est sécrétée par les cellules γ des îlots de Langerhans. Elle inhibe aussi bien l’insuline que le glucagon, mais en revanche elle est globalement hypoglycémiante. Sa sécrétion est stimulée par les facteurs favorisant l’insulinosécrétion (hyperglycémie, glucagon, peptides gastro-intestinaux). Son rôle physiologique est de ralentir l’absorption des nutriments (Siliart et al., 2014).
L’hyperglycémie au cours du diabète sucré
Les mécanismes
L’hyperglycémie du DT1 est due à une carence absolue en insuline résultant de la destruction des cellules β, généralement, par un mécanisme auto-immun, cependant, au cours du DT2 elle provienne de l’association :
● de troubles fonctionnelles précoces de la cellule β (Perte du caractère pulsatile de l’insulinosécrétion basale, Perte du pic précoce de l’insulinosécrétion stimulée, l’insulinopénie franche à l’état basal et après charge en glucose et la sécrétion excessive de pro-insuline et pro-insuline clivée en 32-33 et en 64-65 de faible activité biologique) (Guillausseau et al., 2008) précédant le diagnostic de diabète (1,26 g/l à jeun à deux reprise) ;
● d’une insulinorésistance qui touche le foie (excès de production de glucose) et le muscle (captage insuffisant de glucose), ainsi que le tissu adipeux (excès de lipolyse avec taux élevés d’acides gras libres circulants, qui contribuent à accentuer l’insulinorésistance hépatique et musculaire et aggravent le «défaut» de la sécrétion d’insuline.) (Halimi et al., 2008) ;
● d’une hypersécrétion de glucagon, qui participe au maintien d’une production hépatique de glucose élevée (Gaborit et Andreelli, 2008) ;
● d’une diminution de « l’effet incrétine », et ainsi, la baisse de la stimulation de l’insulinosécrétion et l’inhibition de la sécrétion du glucagon (Halimi et al., 2008; Virally et al., 2007).
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Table des matières
Introduction
Partie bibliographique
Chapitre I : Généralités sur le diabète sucré
1. Historique
2. Epidémiologie
3. Définition et aspects cliniques
4. Classification étiologique
4.1. Diabète sucré de type 1
4.2. Diabète sucré de type 2
4.3. Diabète sucré gestationnel
4.4. Diabètes secondaires
5. Sécrétions du pancréas endocrine et régulation de la glycémie
5.1. Insuline
5.2. Glucagon
5.3. Somatostatine
6. L’hyperglycémie au cours du diabète sucré
6.1. Les mécanismes
6.2. Les conséquences
6.2.1. La glucotoxicité
6.2.2. Le stress oxydatif
6.3. La lipotoxicité
7. Traitement du diabète
7.1. Traitement du diabète de type 1
7.2. Traitement du diabète de type 2
7.2.1. Traitement non médicamenteux (intervention sur le mode de vie)
7.2.2. Traitement médicamenteux
7.2.2.1. Les sulfamides hypoglycémiants (Les sulfonylurées)
7.2.2.2. Les glinides
7.2.2.3. La metformine
7.2.2.4. Les glitazones (ou thiazolidinediones)
7.2.2.5. Les inhibiteurs des Į-glucosidases
7.2.2.6. Les «gliptines» les inhibiteurs de la dipeptidyl-peptidase-4 (DPP4)
7.2.2.7. Les analogues du GLP-1« glucagon-like peptide-1 »
7.2.2.8. Les analogues d’Amyline (le Pramlintide)
7.2.2.9. Les inhibiteurs du SGLT-2 « Sodium-Glucose transporter-2 »
7.2.2.10. L’insuline
8. Diabète expérimental induit par les substances chimiques
8.1. Modèle induit par l’alloxane
8.2. Modèle induit par la streptozotocine
Chapitre II. Les sulfonamides
1. Historique de la découverte de sulfonamides
2. Définition
3. Structure chimique
4. Propriétés physicochimiques
5. Classification
6. Données pharmacologiques
6.1. Propriétés pharmacocinétiques
6.2. Propriétés Pharmacodynamiques
6.2.1. Effet insulinosécréteur
6.2.2. Effets extra-pancréatiques
6.2.3. Effets sur les plaquettes et l’endothélium vasculaire
7. Mécanisme de l’effet insulinosécréteur
8. Site d’action « Les canaux potassiques KATP »
8.1. Caractérisation moléculaire
8.2. Fonctionnement
8.3. Pharmacogénomique du canal potassique
8.4. Différents types de canaux k ATP présents dans l’organisme
9. Réversibilité et sélectivité vis-à-vis les récepteurs SUR1 pancréatiques
10. Pouvoir hypoglycémiant
11. Action sur les différentes phases de l’insulinosécrétion
12. Effets indésirables
12.1. Hypoglycémie
12.2. Prise de poids
12.3. Effets cardiovasculaires
12.4. Hypersensibilité
13. Efficacité thérapeutique
14. Place des sulfamides hypoglycémiants dans le traitement du diabète
Partie expérimentale
Conclusion
