Sécrétion de cytokines soit directement ou par l’intermédiaire d’autres cellules (les macrophages

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Mécanismes physiopathologiques de la PR

Schématiquement la PR est due à un ou des antigènes inconnus qui sont présentés au lymphocyte T par une cellule présentatrice d’Antigène grâce aux molécules d’histocompatibilité HLA classe II. Le lymphocyte T, en général de type T4 (mémoire) devient ainsi actif, et sera à l’origine de certaines réactions [53, 65] :
-sécrétion de cytokines : par action directe ou par l’intermédiaire d’autres cellules ;
-activation des synoviocytes et des fibroblastes avec constitution du pannus ;
-stimulation du lymphocyte B qui va se transformer en plasmocyte avec sécrétion du facteur rhumatoïde et d’autres immunoglobulines, comme les anti CCP.

Présentation d’antigène

Elle se fait grâce à des cellules présentatrices d’antigène (CPA). Actuellement c’est la cellule dendritique qui suscite le plus d’intérêt, car en plus de son rôle de CPA, elle joue un rôle majeur dans l’immunité en intégrant les signaux entre les cellules présentes dans la synoviale. Elle peut de ce fait, faire l’objet d’une thérapeutique ciblée [34].

Reconnaissance de l’antigène

Elle se fait essentiellement par les lymphocytes TCD4 pour les exo-Ag. Après que ces derniers ont été intégrés par les molécules HLA de classe II. Ceci est rendu possible par la parenté entre l’Ag et la 3ème région hypervariable de cette molécule et notamment les séquences d’acides aminés situés entre la position 72 et 74 (Epitope partagé). Ce concept est élargi récemment aux positions 70 et 71.
La modulation du risque est maximale en fonction de l’acide aminé qui est en 70 (maximale si lysine, moyenne si arginine, faible si alanine ou acide glutamique) [21, 48].
La présence des TCD8 en grand nombre dans la synoviale suscite beaucoup d’intérêt. En fait ces cellules sont à l’origine de la reconnaissance d’endoantigènes, et explique en partie l’échec du traitement ciblant les TCD4.

Activation du lymphocyte T

Initialement naïf le lymphocyte T activé est de type mémoire, il va être à l’origine de plusieurs phénomènes. L’activation du lymphocyte T est de mieux en mieux connue grâce aux voies de Co-stimulation, dont les principales entre le CD20 et son ligand CD80-CD86. Actuellement la découverte d’une nouvelle molécule, la CTL-4 dont le rôle est de bloquer cette Co-stimulation, ouvre une nouvelle voie thérapeutique [23, 27]. Le lymphocyte T activé va alors orchestrer certaines réactions.

Sécrétion de cytokines soit directement ou par l’intermédiaire d’autres cellules (les macrophages)

Dans la PR il existe un déséquilibre entre les cytokines pro-inflammatoires dont les principales sont le TNFα, IL1, IL6 et les cytokines anti-inflammatoires. Le but des traitements ciblés est de rétablir l’équilibre en inhibant les cytokines pro-inflammatoires ou en apportant les anti-inflammatoires [52]. L’action des cytokines est complexe. Elles agissent par un mode autocrine, paracrine ou endocrine. Leur action s’étale à plusieurs niveaux

Activation du lymphocyte B

Actuellement le langage entre LT et LB est mieux connu et se fait par l’intermédiaire du système BLYs ou BAFF dont le blocage constitue une nouvelle voie thérapeutique. Les essais thérapeutiques à base d’anticorps ou de récepteur soluble de BLys ont donné de bons résultats. Une fois le lymphocyte B activé, il devient l’instigateur de plusieurs effets [58] :
– la production de cytokines pro-inflammatoires ;
– la présentation d’antigènes au lymphocyte T, avec le maintient de son activation ;
– il se transforme en plasmocyte avec production d’immunoglobulines : facteur rhumatoïde (FR) et anticorps antipeptides citrullinés (anti CCP). Ces immunoglobulines peuvent maintenir un rétrocontrôle avec maintien de la stimulation du LB ; d’où leur intérêt aussi bien diagnostique que pronostique.
Le lymphocyte B joue un rôle majeur dans la physiopathologie de la PR, et dans le maintien des phénomènes inflammatoires. De ce fait il constitue une cible thérapeutique notamment par les anticorps anti CD20 (rituximab) dont l’efficacité est actuellement démontrée.

Activation des synoviocytes et des fibroblastes

La PR est considérée comme une maladie systémique au départ avec localisation articulaire. En effet la synoviale est peu ou pas vascularisée. Dans la PR elle se trouve inondée de cellules inflammatoires qui ont migré à travers l’endothélium, c’est le phénomène d’angiogenèse. Ceci est rendu possible grâce aux cellules d’adhésion (ICAM, VCAM), aux cytokines pro-angiogéniques, et certains facteurs de croissance (VGEF, CMSF) [47]. Actuellement l’inhibition ou le blocage de certaines de ces molécules empêche la migration et la périnisation de la synovite, nous prenons pour exemple l’inhibition du VGEF par un anticorps spécifique qui empêche l’apparition de l’arthrite [9, 28].
En plus de l’angiogenèse, le pannus synovial résulte aussi d’une prolifération importante et non freinable des synoviocytes par anomalie de l’apoptose qui est définie par la mort cellulaire programmée. Le pannus constitue une véritable tumeur qui continue à proliférer. L’apoptose joue un rôle primordial dans l’immunopathogénie de la PR. Les principaux éléments de sa régulation sont le système Fas- Fas ligand, et surtout la protéine p53. Celle-ci existe dans chaque cellule. Elle est considérée comme gardien du génome et chaque fois qu’elle détecte une anomalie elle ordonne le décès de la cellule. Les souris Knock Out (dépourvues de la p53 développent des arthrites destructrices) [62].

Erosions et destruction articulaire

Elles constituent l’étape terminale du mécanisme physiopathologique de la PR. L’activation des synoviocytes par le lymphocyte T ou par les cytokines inflammatoires va libérer certaines enzymes les métalloproteiases Celles-ci vont entraîner la dégradation du cartilage, la mise à nue puis la destruction de l’os sous chondral.
Actuellement, l’ostéolyse est mieux expliquée par le système Rank/Rank Ligand/Ostéprotégérine dont l’inhibition empêche l’apparition des érosions mais ne prévient pas l’inflammation. Ceci s’explique en pratique par la dissociation qu’on voit dans certaines PR très inflammatoires sans être érosives ou l’inverse [25, 36].

EPIDEMIOLOGIE

La PR est le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires chroniques. Elle peut débuter à n’importe quel âge, mais essentiellement entre 40 et 60 ans. Dans cette tranche d’âge, la prédominance féminine est très marquée (4 femmes pour 1 homme). Il existe un certain degré d’hérédité, en effet la PR est 2 à 3 fois plus fréquente chez les parents de sujets atteints. La PR est une affection qui touche toutes les races et sa prévalence est en général estimée à environ 1 % de la population adulte.
En France sa prévalence dans la population adulte, tout sexe confondu, se situe entre 0,3 et 0,8 %. Cette prévalence augmente avec l’âge. Cette estimation correspond à environ 130000 à 300000 personnes adultes [54].
La PR peut altérer de façon importante la qualité de vie des patients. Son retentissement articulaire a d’importantes conséquences économiques car plus de 50% des patients sont obligés d’arrêter leurs activités professionnelles en moins de 5 ans après le début de la maladie et 10% des cas en invalidité grave en moins de 2 ans.
L’espérance de vie est également diminuée chez les patients souffrant de PR. En effet l’augmentation de la mortalité est multipliée par 2,26 par rapport à la population témoin et du même âge.
La précocité du diagnostic de la PR constitue le premier temps de la prise en charge moderne et efficace sur le devenir à moyen terme de la maladie. Les critères standard ne suffisent pas toujours à détecter la pathologie au début, d’où l’importance des facteurs prédictifs.
Le terme PR est normalement utilisé pour désigner une polyarthrite chronique (plus de 3 mois), symétrique et destructrice, comportant souvent des facteurs rhumatoïde (FR) et/ ou des anticorps anti-peptides cycliques citrullinés (anti-CCP) [27].
Le diagnostic précoce est rendu difficile par le caractère insidieux et progressif de la maladie à son début ce qui est observé dans plus de 50 % des cas [58], et par l’absence de test spécifique et de critères diagnostiques.
En effet, les critères du collège Américain de Rhumatologie (ACR), révisés en 1987 [3] sont des critères de classification, si ils sont performants pour porter le diagnostic de PR après 2 à 3 ans d’évolution, ils ne le sont pas dans les 24 à 48 premiers mois d’évolution.

Les éléments d’imagerie

Radiographie

La présence d’érosions radiologiques juxta articulaire à une très grande valeur diagnostique pour la  PR [31], cette découverte est plus rare quand la PR est récent. L’atteinte de la cinquième métatarsien est plus précoce.

Echographie

L’échographie mode B, associée au Doppler puissance (DP) et couleur permet de détecter et de mesurer l’épaississement de la synoviale articulaire et l’étude tendineuse.
La synovite est explorée en mode B et son activité inflammatoire peut être objectivée par le mode DP.
L’échographie Doppler permet d’objectiver 33 % des synovites infra cliniques, et de reclasser certaines oligo-arthrites en polyarthrites [60]. Il existe une bonne concordance inter observateur pour l’évaluation de la synovite, des érosions osseuses, de l’épanchement articulaire et de la vascularisation par le Doppler [61]. L’échographie Doppler permet de mettre en évidence des synovites infra cliniques aux MTP des avant pieds en prenant comme référence l’ IRM , la sensibilité de l’échographie pour le diagnostic des synovites est de 87 % alors que celle de l’examen physique n’est que de 43 % [26].

L’IRM

Plus sensible que l’examen physique et les radiographies standard pour la détection des synovites et des érosions articulaires dans les PR récentes [19]. L’IRM des mains et ou des poignets et des l’avant pieds, présente une assez bonne sensibilité (68 %) et une très bonne spécificité (96 %) pour le diagnostic d’érosions osseuses si la TDM est prise comme référence.

Evolution

La PR est une maladie très hétérogène, dont la gravité est variable d’un malade à l’autre. Il est important de noter pour la discussion du traitement que la majorité de la destruction articulaire survient au cours des deux premières années de la maladie. Le suivi se fait :
– sur les données cliniques : à partir des indices d’activité de la maladie (Ritchie), du retentissement fonctionnel (Lee) , de la durée de la raideur matinale et du , nombre d’articulations actives ;
– sur les données biologiques : notamment le syndrome inflammatoire ;
– sur les données radiographiques : en mesurant la vitesse de dégradation articulaire à l’aide des et divers indices radiologiques (Larsen) ;
– sur la réponse aux traitements.
Les facteurs de mauvais pronostic sont : l’importance du syndrome inflammatoire, la présence de taux élevés de facteur rhumatoïde, un début polyarticulaire de la maladie, la présence d’érosions radiologiques précoces, la présence des gènes HLA DR 4, des érosions radiologiques précoces, une mauvaise réponse au premier traitement de fond. La PR arrête souvent (60 %) son évolution pendant la grossesse et mais reprend après l’accouchement.

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

Difficile au début, il dépend du mode de présentation de la maladie. L’American College of Rheumatology (ACR) a proposé des critères de classification de la PR. Ils sont souvent pris en défaut lorsqu’il s’agit de formes incomplètes ou atypiques. Souvent seule l’évolution permet de préciser le diagnostic exact. Il est important de revoir le malade et de n’utiliser à ce stade qu’un traitement symptomatique simple. L’utilisation d’une corticothérapie à dose forte d’emblée risque de masquer les symptômes, ne permettant plus de différencier une PR d’une autre maladie cortico-sensible.

Mono-arthrite

Dans ce contexte, la première urgence diagnostique est celle de mono-arthrite infectieuse.

Polyarthrites d’origine infectieuse

Elles peuvent survenir dans un contexte de septicémie, en particulier à streptocoques, staphylocoques ou gonocoque, surtout si le patient présente un terrain immunodéprimé :
– certaines endocardites sont associées à des signes articulaires et à la présence de facteur rhumatoïde ;
– la maladie de Lyme, due à par Borrelia burgdorferi, et secondaire à une piqûre de tique peut donner des polyarthralgies. Le patient rapporte la piqûre avec des signes cutanés initiaux. Il faut, rechercher les signes neurologiques (méningo-encéphalite), et cardiaques. Le diagnostic est réalisé par sérologie voire PCR ;
– certaines infections virales (hépatite B, hépatite C, rubéole, parvovirus B19, rétrovirus HTLV1, VIH) s’accompagnent de polyarthrites. Il faut en réaliser le sérodiagnostic.

Groupe des spondylarthropathies

Ce groupe de pathologies comprend : les arthrites réactionnelles, la spondylarthrite ankylosante, le rhumatisme psoriasique, le rhumatisme de la maladie de Crohn et de la rectocolite ulcéro-hémorragique ;
Elles sont révélées par une arthrite réactionnelle, évocatrice si elle présente un caractère asymétrique, une atteinte axiale et sacro-iliaque, des talalgies. Leur, prédominance est masculine. La majorité des patients sont porteurs de, présence de l’antigène HLA B27 ;
Elles sont associées à des, manifestations extra articulaires (urétrite, iritis, diarrhée, lésions muqueuses génitales ou buccales) réalisant une forme complète ou non de syndrome oculo-urétro-synovial de Fiessinger-Leroy-Reiter. On retrouve fréquemment dans les antécédents du patient une après infection à : Chlamydia, mycoplasme, Yersinia, Shigella, ou Salmonella.

Connectivites

Le syndrome de Gougerot-Sjögren primitif réalise, en pratique le cadre différentiel le plus fréquent, avec ses arthralgies migratrices, voire des synovites sans érosion articulaire, un taux élevé de facteur rhumatoïde. Il est caractérisé par un, syndrome sec buccal (xérostomie) et oculaire (xérophtalmie) mesuré par le test de Schirmer et affirmé par la biopsie des glandes salivaires accessoires. Il existe des formes incomplètes où les signes articulaires réalisent le rhumatisme bénin intermittent.
Pour le diagnostic différentiel des autres connectivites : lupus, connectivite mixte, sclérodermie, Valeur d’orientation de la recherche des anticorps antinucléaires, fréquemment de titre élevé dans ces pathologies, a une valeur d’orientation.

Polyarthrites d’origine microcristalline

La goutte (hyperuricémie) et surtout la chondrocalcinose (qui se caractérise par un liseré calcique sur les radiographies) se développent en particulier chez le sujet âgé et peuvent être associées à une réelle PR. Le diagnostic est affirmé par la mise en évidence de la présence de microcristaux d’urate (goutte) ou de pyrophosphate (chondrocalcinose) dans une ponction de liquide synovial.

Autres rhumatismes inflammatoires

La pseudo-polyarthrite rhizomélique survient chez des patients de plus de 60 ans, après la soixantaine, et s’accompagne d’une avec importante altération de l’état général avec fièvre, atteinte articulaire rhizomélique et myalgies invalidantes. Dans ce contexte, il faut chercher les signes vasculaires associés de maladie de Horton.
Le diagnostic différentiel avec une PR à début rhizomélique est très difficile, seule l’évolution tranchera, en particulier devant les difficultés de diminution de la corticothérapie et l’apparition de signes articulaires périphériques.
La maladie de Still de l’adulte se caractérise par des signes articulaires inflammatoires avec des poussées fébriles et des lésions cutanées fugaces. Sur le plan biologique, on note une importante hyperleucocytose et un taux très élevé de ferritine.
Les rhumatismes paranéoplasiques : l’ostéo-arthropathie hypertrophiante pneumique de Pierre Marie est un rhumatisme inflammatoire touchant surtout les grosses articulations, associé à un hippocratisme digital et à une périostose radiologique, souvent associé à un cancer du poumon

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPEL
I. HISTORIQUE
II. ETIOPATHOGENIE
II.1. Généralités
II.2. Mécanismes physiopathologiques de la PR
II.2.1. Présentation d’antigène
II.2.2. Reconnaissance de l’antigène
II.2.3. Activation du lymphocyte T
II.2.3.1. Sécrétion de cytokines soit directement ou par l’intermédiaire d’autres cellules (les macrophages
II.2.3.2. Activation du lymphocyte B
II.2.3.3. Activation des synoviocytes et des fibroblastes
II.2.4. Erosions et destruction articulaire
III. EPIDEMIOLOGIE
IV. DIAGNOSTIC POSITIF
IV.1. Clinique
IV.1.1. L’interrogatoire
IV.1.2. Examen physique
IV.2. Immuno-biologie
IV.3. Les éléments d’image
IV.3.1. Radiographie
IV.3.2. Echographie
IV.3.3. L’IRM
IV.4. Evolution
V. DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
V.1. Mono-arthrite
V.2. Polyarthrites d’origine infectieuse
V.3. Groupe des spondylarthropathies
V.4. Connectivites
V.5. Polyarthrites d’origine microcristalline
V.6. Autres rhumatismes inflammatoires
VI. METHODE D’EVALUATION
VII. TRAITEMENT
VII.1. Principes généraux
VII.2. Traitements symptomatiques
VII.3. Traitements de fond
VII.3.1. Méthotrexate
VII.3.2. Antipaludéens de synthèse : hydroxychloroquine et la chloroquine
VII.3.3. Sulfasalazine (Salazopyrine)
VII.3.4. Autres
VII.4. Les Traitements biologiques
VII.4.1. Anti-TNFα
VII.4.2. Autres biothérapies
VII.5. Traitement local
VII.6. Traitement chirurgical
VII.7. Réadaptation fonctionnelle
VII.8. Indications du traitement
DEUXIEME PARTIE METHODOLOGIE
I. CADRE D’ETUDE
I.1. Position de la structure
I.2. Personnel
I.3. Activités
II. PATIENTS ET METHODE
II.1. Type d’étude
II.2. Période d’étude
II.3. Critères d’inclusion
II.4. Critères d’exclusion
II.5. Recueil des données
II.5.1. Données épidémiologiques
II.5.2. Antécédents
II.5.3. Données cliniques
II.5.4. Données biologiques
II.5.5. Evaluation de l’activité de la PR au moment du diagnostic
II.5.6. Données immunologiques
II.5.7. Données thérapeutiques
II.5.8. Evolution
II.6. Définitions des seuils des paramètres bio-immunologiques
II.7. Etude statistique
RESULTATS
I. EPIDEMIOLOGIE
I.1. Prévalence
I.2. Caractéristiques sociodémographiques
I.2.1. Age
I.2.2. Sexe
I.2.3. Ethnie
I.2.4. Profession
II. LES DONNEES CLINIQUES
II.1. Antécédents
II.2. Données de l’examen clinique
II.2.1. Motifs de consultation
II.2.2. Répartition des patients selon la présence ou non de synovite
II.2.3. Répartition des patients selon le siège de synovite
II.2.4. Signes extra-articulaires
II.3. Données paracliniques
II.4. Activité de la maladie
II.5. Répartition des patients selon le type de traitement
DISCUSSION
I. EPIDEMIOLOGIE
I.1. Fréquence
I.2. Caractéristiques sociodémographiques
I.2.1. Age
I.2.2. Sexe
I.2.3. Ethnie
II. ASPECTS CLINIQUES
II.1. Ancienneté de la maladie
II.2. Signes articulaires
II.3. Signes extra-articulaires
III. ASPECTS PARACLINIQUES
IV. ACTIVITE DE LA MALADIE.
V. TRAITEMENT
VI. ASPECTS EVOLUTIFS
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXES

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