SCORE CLINICO-BIOLOGIQUE PREDICTIF DE LEUCEMIE AIGUE LYMPHOBLASTIQUE CHEZ DES ENFANTS

RÉSUMÉ DES RÉSULTATS

Nous avons collecté rétrospectivement les données clinico-biologiques de 49 enfants présentant des douleurs osseuses ou articulaires évoluant depuis plus d’un mois, pour lesquels un diagnostic de LAL a été porté entre Octobre 2000 et Mars 2011 et traités selon le protocole FRALLE 2000. La population témoin comparative a permis d’inclure 98 enfants dont les symptômes ostéo-articulaires ont conduit au diagnostic d’AJI entre Septembre 1998 et Novembre 2014. L’analyse univariée a mis en évidence que les critères cliniques statistiquement associés au diagnostic de LAL étaient le sexe masculin, un délai court entre le début des symptômes et le diagnostic, l’absence d’arthrite, la présence de douleurs extra-articulaires et diffuses, la fièvre, l’asthénie, l’anorexie, l’amaigrissement, les symptômes neurologiques, les signes cliniques d’anémie et de thrombopénie et le syndrome tumoral (Tableau 1). Les analyses biologiques réalisées avant le diagnostic, ont retrouvé dans le groupe LAL des taux plus faibles de polynucléaires neutrophiles (PNN), éosinophiles, basophiles, monocytes, de plaquettes, d’hémoglobine (Hb) et d’hématocrite (Ht) avec une élévation plus importante du volume globulaire moyen (VGM), de la vitesse de sédimentation (VS) et de la protéine C-réactive (CRP) (Tableau 2).

Les paramètres qui sont restés significatifs dans l’analyse multivariée étaient l’absence d’arthrite (RR=82, IC95% : [3,15;2136,08], p=0,0081) et la présence d’au moins un des paramètres du syndrome tumoral (hépatomégalie, splénomégalie ou adénopathies) (RR=53,271, IC95% [4,07;698,06], p=0,0025) (Tableau 3). Nous avons donc inclus ces marqueurs, ainsi que les plaquettes inférieures à 280000/mm3 et la fièvre qui étaient des critères pertinents à la limite de la significativité (Tableau 3), dans un score clinico-biologique pondéré permettant d’aider les cliniciens à savoir quand réaliser un myélogramme, en cas de douleurs ostéo-articulaires chroniques (Figure 1). La courbe ROC a permis de déterminer le seuil diagnostic de 5 pour ce score, avec une sensibilité de 100%, une spécificité de 86%, une valeur prédictive positive de 75% et négative de 100%, permettant ainsi de ne méconnaître aucun cas de LAL (Figure 2). Nous recommandons donc aux cliniciens de réaliser un myélogramme chez les enfants pour lesquels le score est supérieur ou égal à 5. Par ailleurs nous avons décrit les facteurs pronostiques de ces enfants suivis pour LAL révélée par des douleurs ostéo-articulaires chroniques. Tous les cas répertoriés étaient des LAL-B, avec 76% de classe EGIL II. Une hyperdiploïdie était retrouvée chez 41,5% des enfants. 49% ont été traités dans le bras A1 du protocole FRALLE, 2% dans le A2 et A3, 32,7% dans le B1 et 14,3% dans le bras B2. Le taux de rechute était de 12,2% et la mortalité de 6,1% (Tableau 4) avec une survie à 5 ans globale et sans évènements de 93 et 86%.

DISCUSSION

Dans cette étude, nous avons réalisé un score clinico-biologique, qui doit amener à la réalisation d’un myélogramme quand son total est supérieur ou égal à 5, lors de douleurs ostéo-articulaires prolongées et avant de porter le diagnostic d’AJI. Pour que ce dernier diagnostic soit évoqué, la présence d’une arthrite est obligatoire, avec une évolution clinique d’au moins 6 semaines, selon les critères établis par la Ligue Internationale des Associations pour la Rhumatologie (ILAR). Or l’arthrite peut se manifester tardivement et retarder le diagnostic d’AJI, qui par ailleurs, ne peut être retenu qu’après avoir exclu les autres pathologies rhumatologiques, infectieuses ou malignes (19). Ce score va donc permettre d’évoquer le diagnostic de LAL, le plus précocement possible, avant de s’orienter vers une autre étiologie, surtout en cas de douleurs ostéo-articulaires persistantes. Nous avons choisi une valeur seuil permettant d’obtenir une sensibilité de 100% afin de ne méconnaitre aucun cas de LAL. En effet, si le score est inférieur à 5, le risque d’être atteint d’une LAL est faible (valeur prédictive négative à 100%), mais néanmoins il convient de renouveler régulièrement ce score, au cours du suivi de l’enfant. Certains éléments démographiques discriminant les deux pathologies et retrouvés dans notre étude, sont connus dans la littérature, tels que la différence de sex ratio, avec une prédominance de garçons en cas de LAL, de l’ordre de 55 à 65% en fonction des études (25–28), alors que les filles sont plus représentées dans les AJI oligoarticulaire (80% de filles) et polyarticulaire (90% de filles), qui constituent respectivement 50 à 60% et 25 à 45% des AJI (18). Au contraire, l’arthrite associée aux enthésopathies prédomine chez le garçon et la forme systémique a une prévalence équivalente dans les deux sexes (29,30).

De plus, nous avons noté que le délai entre le début des douleurs ostéo-articulaires et le diagnostic était plus court pour les enfants suivis pour LAL, ce qui avait également été décrit par Tamashiro et al., retrouvant une durée entre les premiers symptômes et le diagnostic de 30 jours (3-240) pour les LAL contre 150 jours (42-3210) pour les AJI systémiques (20). Par ailleurs, certains critères cliniques, qui permettaient, dans notre étude, de différencier les deux pathologies, étaient déjà cités dans la littérature. En effet, comme nous, Tamashiro et al. (20), Cabral et Tucker (16) et Gupta et al. (21), avaient noté que les douleurs osseuses extra-articulaires étaient un signe en faveur d’une LAL alors que les AJI se présentaient avec des douleurs purement articulaires, associées à des arthrites. L’absence d’arthrite et la présence d’un syndrome tumoral sont les paramètres les plus pondérants de notre score, pour évoquer le diagnostic de LAL. Sur le plan biologique, nous avons retenu qu’un taux de plaquettes inférieur à 280000/mm3, était un élément en faveur d’une LAL. Jones et al., avaient comme nous observé qu’on pouvait s’orienter vers une LAL, plutôt qu’une AJI, si les plaquettes étaient dans la partie inférieure de la norme, entre 150000 et 250000/mm3 (14). Pour Tamashiro et al., la thrombopénie était le seul facteur biologique permettant d’évoquer une LAL en cas de douleurs ostéo-articulaires, après comparaison avec les formes systémiques d’AJI (20). Cette étude est la première à proposer un tel score, dont l’objectif est de réaliser le diagnostic de LAL le plus précocement possible, avant que n’apparaisse la blastose périphérique, l’insuffisance médullaire et l’hyperlymphocytose.

C’est pourquoi nous avons choisi d’étudier les résultats des analyses biologiques réalisées avant le diagnostic, afin d’aider le clinicien à différencier une LAL d’une AJI, dès le début des symptômes ostéo-articulaires. En effet, bien que le délai diagnostique ne modifie pas le pronostic des enfants suivis pour LAL, il a été noté dans la littérature qu’un diagnostic tardif induit un sentiment de culpabilité pour les parents et le médecin ayant suivi l’enfant, induisant alors une perte de confiance des parents envers le système de santé et parfois des conflits qui peuvent interférer avec le bon déroulement de la prise en charge thérapeutique de l’enfant (31–33). Ce score vise donc à améliorer le délai diagnostique des formes de LAL avec présentation ostéo-articulaire isolée. Cependant son utilisation semble limitée chez les enfants atteints de LAL et présentant une arthrite. En effet, seulement 2% de notre population de LAL, présentait une arthrite au moment du diagnostic, alors que ce signe est décrit dans 5 à 25% des cas dans la littérature (4,5,21,34,35). Nous incitons donc les cliniciens à appliquer notre score mais à rester vigilants, pour les patients avec arthrite qui présenteraient une discordance entre des plaquettes mais aussi des PNN ou leucocytes, normaux ou bas, et des marqueurs d’inflammation élevés, comme ceci avait été observé par Trapani et al. (12), et Cabral et Tucker (16). C’est l’insuffisance médullaire relative, contrastant avec le syndrome inflammatoire, qui permet, dans ce cas, d’évoquer le diagnostic de LAL et qui doit conduire à la réalisation d’un myélogramme.

Afin de ne méconnaitre aucun cas de LAL, nous avons choisi une valeur seuil permettant d’obtenir une sensibilité et une valeur prédictive négative de 100%, limitant ainsi la spécificité à 86% et la valeur prédictive positive à 75%. Il existe donc, dans notre population témoin, 7% d’enfants pour lesquels un myélogramme aurait été réalisé, sans porter le diagnostic de LAL, en appliquant notre score. Ce chiffre reste peu élevé, prouvant que peu d’enfants vont bénéficier de myélogramme inutilement. L’élévation du score chez ces patients était, dans tous les cas, liée à l’absence d’arthrite. Il est possible que ce signe ait été présent à un autre moment de l’évolution clinique et que les traitements prescrits aient pu le faire régresser. Ainsi, l’analyse rétrospective des données, constitue une des limites de cette étude. Son caractère multicentrique permet néanmoins d’améliorer sa validité, afin que le score soit généralisable à l’ensemble de la population française et sur le plan international. Il est maintenant nécessaire de réaliser une étude prospective, multicentrique et de plus grande taille afin de connaitre l’efficacité de notre score, dans l’aide au diagnostic de LAL, chez des enfants présentant des douleurs ostéo-articulaires.

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Table des matières

COMPOSITION DU JURY
REMERCIEMENTS
LISTE DES ABREVIATIONS
INTRODUCTION
RESUME DES RESULTATS
ARTICLE : A clinicobiological score predicting acute lymphoblastic leukemia in children with osteoarticular manifestations
DISCUSSION
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
LISTE DES FIGURES
LISTE DES TABLEAUX
LISTE DES ANNEXES
TABLE DES MATIERES