Science pure, science inspirée par l'usage: quelles relations dans la lutte contre le cancer?

Recherche fondamentale et pratique clinique dans le processus de découverte.

Les penseurs actuels de philosophie de la médecine se soucient grandement du conflit latent entre biologie et pratique médicale . Paul Thomson reprend la terminologie bernardienne pour souligner la différence entre une « médecine scientifique » et une « médecine clinique ». La première a pour vocation de mettre en place des « modèles », qui sont « une description de l’ontologie et de la dynamique d’un système physique ». Un exemple de modèle en science médicale est le contrôle de la glycémie par l’insuline : il doit décrire ce que sontles différents acteurs (l’insuline, le pancréas, les canaux à glucose de la membrane cellulaire), et les relations qu’ils entretiennent. Les modèles de ce type ont plusieurs propriétés. Tout d’abord, pour Paul Thomson, ils constituent le point de jonction entre les sciences médicales et les « sciences naturelles et biologiques » : grâce à eux, « la recherche médicale est intimement connectée au reste de la science, et en partage la profondeur théorique, la sophistication et le pouvoir explicatif ». Ces modèles, outil de travail de la science médicale, sont décrits par trois points fondamentaux. Premièrement, ils «constituent un large éventail de connaissances» ; deuxièmement, ils fournissent des « explications robustes », c’est à dire des « réponses aux pourquoi ? » (why questions ) ; enfin, ils sont « la seule voie d’interprétation des observations empiriques ». Ces trois caractéristiques servent à établir les différences fondamentales entre la médecine scientifique et la médecine clinique . Cette dernière ne peut notamment jamais donner d’explications, mais simplement des relations causales isolées : « l’information minimale qu’on l’on obtient d’un Essai Clinique Randomisé, c’est à dire sans faire appel aux mécanismes connus par la théorie, ne fournit qu’une relation causale isolée ». En bref, « la médecine scientifique est la raison d’être de la médecine clinique ». La médecine scientifique est donc dotée d’une double valeur: épistémique tout d’abord, puisqu’elle fournit des modèles explicatifs permettant d’interpréter les observations et d’en prédire de nouvelles, et thérapeutiques , puisqu’elle conditionne la construction de tests cliniques. On retrouve également le même regret que chez Claude Bernard: la construction d’une médecine première essentiellement basée sur la clinique serait à l’origine de la difficile cohabitation entre les deux niveaux de la recherche médicale. Alors que dans les autres sciences naturelles, telles que la physique et la chimie, les applications auraient découlé de la science fondamentale, on a cherché à guérir avant de connaître :En médecine, cette séparation (science fondamentale/appliquée) est largement absente, et les applications cliniques dominent, cequi se traduit par des tensions dans les démarches, une instabilité méthodologique, et une mise à l’écart de la théorie.
Ce point de vue exprime donc le désir d’une nette séparation entre médecine scientifique et médecine clinique, avec une domination épistémique et thérapeutique de la première, assimilée à la science fondamentale. Toute indépendance donnée à la pratique clinique est assimilée à un retour vers une médecine archaïque, où l’instinct du praticien prime sur les connaissances établies par une démarche scientifique adéquate. Cependant, notons que l’expression « science médiale » ne désigne pas exactement pas la même chose aujourd’hui et dans les textes de Claude Bernard. Pour ce dernier,manifestement, la science médicale est une démarche d’expérimentation active visant à démontrer une hypothèse simple. Ici, la science médicale est caractérisée par la formulation de modèles généraux visant à expliciter en termes mathématiques la dynamique de systèmes complexes. On voit donc se dessiner un troisième niveau de recherche, cherchant à formuler des modèles explicatifs globaux rendant compte des grandes fonctions de l’organisme, et de ses pathologies. Ce niveau d’investigation permet de faire le lien entre la médecine et la biologie, en tant que science fondamentale ayant pour objectif de décrire la nature et la fonction des éléments impliqués dans les processus vitaux, de la cellule à l’organisme. Comme le dit Thomson, science médicale et biologie partagent alors les mêmes objectifs et les mêmes méthodes. Il est donc d’ors et déjà possible de pressentir le schéma suivant, qui sera discuté, illustré et complété dans le cas de la recherche en cancérologie. Pour décrire et soigner les pathologies, une organisation pyramidale à trois niveaux se serait peu à peu mise en place. Au sommet (niveau 3), une science médicale, liée de très près à la biologie fondamentale, décrypte les éléments constitutifs du vivant et les relations saines ou pathologiques qu’ils entretiennent. Elle formule des modèles explicatifs décrivant des mécanismes et permettant de remonter au déterminisme étiologique des symptômes observés en clinique. Ce premier niveau de description nourrit une démarche de recherche expérimentale biomédicale, au carrefour entre la biologie fondamentale, et la clinique. Comme nous l’avons développé précédemment, ce deuxième niveau d’investigation utilise les connaissances construites au niveau 3 pour mettre en place des thérapies, et les tester dans le cadre d’essais cliniques encadrés (recherche clinique ). Enfin, le niveau de base (niveau 1) est la pratique médicale elle-même, dont la « raison d’être » réside dans les connaissances construites au niveau 3. Cependant, ce modèle ne permet pas de définir clairement et de manière satisfaisante les relations que doivent entretenir le niveau de la pratique médicale avec la science médicale. On peut certes, comme Paul Thomson, regretter l’absence de séparation méthodologique nette, qui permettrait, à l’instar des relations qu’il évoque entre science fondamentale et science appliquée, de faire dépendre la pratique médicale exclusivement des connaissances provenant de la biologie. On peut également critiquer, comme Claude Bernard, la démarche empirique aveugle et instinctive d’un praticien n’agissant pas selon des usages codifiés répondant à une connaissance provenant de la physiologie expérimentale. Il n’en reste pas moins que, dans les faits, la pratique clinique s’est longtemps refusée, et se refuse encore, à être considérée simplement comme une application directe de la biologie fondamentale . Si l’on suit P.Thomson, toutes les formes d’ingénierie se définissent sans complexe comme des branches appliquées des sciences physiques et chimiques; or, de son propre aveu, la relation entre biomédecine, biologie, science médicale, et la pratique clinique n’est à l’évidence pas si triviale. La nécessité absolue de l’action thérapeutique face à la maladie explique sans doute ce désir d’indépendance de la pratique face à la théorie. Il faudra nécessairement s’interroger sur les conséquences épistémiques de cet état de fait, mais avant d’aborder cette question, notons un deuxième problème posé par le modèle précédent : celui du statut de la découverte médicale, c’est à dire le(s) processus menant à l’accumulation de connaissances théoriques ou pratiques. Si la science médicale (c’est à dire les niveaux 2 et 3) fournit toutes les clés théoriques pour expliquer les observations, mettre en place les traitements, et les protocoles de justification clinique de leur efficacité, et qu’un mouvement descendant du fondamental vers l’appliqué impose la domination épistémique de la biologie, comment se réalise l’accroissement des « connaissances scientifiques sur l’être humain » qui est un des objectifs de la recherche biologique et biomédicale ? Claude Bernard avait donné une piste, en mettant à la base de sa démarche hypothético-déductive de construction des connaissances une étape d’observation . Mais encore faut-il détailler comment peut se faire le passage de l’observation à la formulation des hypothèses . Les travaux de Paul Thagard 1 , 2 nous fournissent des outils intéressants pour aborder ce problème. Ses études sur les processus de découverte en médecine permettent de mettre en valeur les processus psychologiques conduisant de l’observation à la formulation d’hypothèses, puis à leur justification. Un des exemples qu’il choisit de décrire concerne la découverte de l’origine bactérienne des ulcères stomacaux, ayant valu un prix Nobel (2005) à Barry Marshall etRobin Warren. Il lui permet d’identifier « deux processus psychologiques distincts » fondant la découverte « questionnement et recherche d’une part, et sérendipité d’autre part ». Le récit qu’il en fait est le suivant.

La cancérologie, entre médecine et biologie: construction d’un domaine de recherche

Si vous examinez un cas ayant des masses saillantes sur le sein et que vous trouvez qu’elles sont répandues sur sa poitrine, si vous placez votre main sur le sein et que vous les trouvez un peu fraîche, sans qu’il n’y ait aucun fièvre quand votre main les sent, qu’elles n’ont pas de granulations, ni de fluide et ne donnent aucun liquide mais que vous sentez une protubérance au toucher, vous devez dire à son propos: cela est un cas de masse saillante que je dois combattre. Des tumeurs saillantes du sein signifient l’existence de gonflements sur la poitrine, grands, en expansion et durs.

Les toucher est comme toucher un fruit de fenugrec pas mûr qui est dur et frai au toucher

Le médecin égyptien Imhotep, ayant enseigné plus de deux mille cinq cent ans avant notre ère, signe dans cet extrait la première description écrite d’une tumeur maligne. Il faut néanmoins attendre le cinquième siècle avant notre ère pour qu’Hippocrate introduise le mot karkinos dans la littérature médicale. Cependant, comme le note S.Mukherjee:
Ce qu’Hippocrate appelle karkinos et la maladie que nous connaissons sous le nom de cancer étaient en fait des créatures largement différentes. Lekarkinos correspondait essentiellement à de grosse tumeurs superficielles ( …). Même la distinction entre tumeurs malignes et non-malignes devait échapper à Hippocrate (p.69).
En l’absence de démarches d’analyse plus poussées que la simple observation, à l’oeil nu, des tissus superficiels, le terme karkinos ne pouvait évidemment recouper que rarement notre concept actuel de cancer . Cette situation perdure au Moyen-Age. Le cancer ayant été identifié comme une maladie incurable et mortelle, les malades furent laissés jusqu’à la Révolution Française au bon soin des asiles pour incurables , censés dissimuler aux yeux du peuple le spectacle pitoyable des moribonds.
La naissance de la clinique moderne a fortement modifié cet état de fait. Le cancer est extrait de la nébuleuse des théories humorales pour être réintégré au corps et à ses organes. Les tumeurs sont résolument désormais pensées comme maladies locales des tissus, ce qui enclenche un processus d’élaboration d’une typologie des cancers: la localisation organique devient un critère clé de la description anatomo-pathologique, et donc d’une classification des pathologies. D’autre part, les travaux de Virchowà la fin du XIXème siècle ont permis de caractériser le cancer au niveau cellulaire.

Comment rendre la radiothérapie la plus efficace possible?

Alors que les nouvelles pratiques chirurgicales commencent à peine à faire sentir leurs effets, une autre révolution s’amorce. La découverte des rayons X (1895) et de la radioactivité du radium (1898), en révélant la structure interne de l’organisme sans avoir recours au bistouri, bouleverse l’art du diagnostique. Et outre leurs applications en imagerie, les rayons X sont rapidement utilisés à des fins thérapeutiques. Leur action sur les tissus vivants est, en effet, très vite mise en évidence: les accidents cutanés touchant les cliniciens manipulant les appareils ouvre la voie à des tentatives de radiothérapie d’abord pour les maladies de la peau, puis, dès 1896, pour un cancer de l’estomac (Dr. Despeigne, à Lyon). La guérison d’un cancer de la peau par Thor Stenbeck (1899) pousse les cliniciens à poursuivre une série d’expériences en appliquant les rayons à d’autres types de cancers. Dès 1902, un mémoire publié dans The Medical Standart affirme ainsi, dans une revue d’ensemble sur la question, que l’action des rayons X sur les tumeurs produit «un effet indubitable ». Cependant, il est important de noter que toutes ces premières manipulations des radiations sont réalisées totalement à l’aveugle : les radiothérapeutes, encore très loin d’en saisir l’effet biologique, ne savent même pas quel est l’agent actif émanant des tubes de Crookes utilisés en radiologie: sont-ce les rayons X eux-mêmes, l’électricité de l’ampoule, la chaleur, la lumière ultraviolette ? Les cliniciens en sont réduits à des extrapolations sans filet, ce qui ne les empêche pas de mener à grand train une nombre important d’expériences thérapeutiques sur tout type de pathologie, de la tuberculose au cancer en passant par les maladies parasitaires. Avec parfois quelques succès retentissant, comme le traitement de la teigne par le Dr Sabouraud en 1899. La manipulation du radium, après sa découverte par les Curie, apporte un premier élément de réponse concernant l’agent thérapeutiquement actif. Les lésions épidermiques observées par Curie et Becquerel sur eux-mêmes sont en effet de nature similaire à celles provoquées par les rayons X. Comme la nature physique des radiations est également très proche, cela tend à prouver que ces dernières sont les seules responsables des effets biologiques mis en évidence. Cette conclusion n’est cependant d’aucune aide pour guider les cliniciens dans le développement de la radiothérapie, et ces derniers restent « dans un état d’ignorance totale quant à la façon dont les rayonsX agissent sur les organismes vivants en générale, et sur les cancers en particulier ». Et c’est malgré cette absence totale de cadre théorique que les cliniciens doivent construire des réponses à cette question technique qui les taraude: comment appliquer la radiothérapie pour la rendre l a plus efficace possible sur les cancers?

Conclusion intermédiaire

Que nous apprennent ces deux phases historiques de construction d’un savoir scientifique et d’acquisition de techniques thérapeutiques (chirurgie et rayons)? Notons d’abord que la lutte contre le cancer à la fin du XIXème-début du XXème siècle est caractérisée par une absence totale de cadre théorique dirigeant le geste des cliniciens. Ces derniers ont entre leurs mains des outils (chirurgie et rayons), qui leur sont livrés avant les connaissances biologiques permettant de les utiliser efficacement. La pratique clinique devient alors un terrain propice au foisonnement expérimental. On teste de nouvelles techniques d’exérèse chirurgicale, on applique à l’aveugle des protocoles de radiothérapie non codifiés, dans des conditions expérimentales extrêmement variables et non calibrées. Des questions techniques émergent bientôt. La formulation d’hypothèses permettant d’y répondre est facilitée par la grande collection de données cliniques accumulées. Dans le cas de la chirurgie, le besoin de déterminer un critère d’opérabilité des tumeurs conduit à différentier tumeurs bénignes et tumeurs malignes, avec une notion d’évolution temporelle de la pathologie. Dans le cas de la radiothérapie, différentes hypothèses rendant compte de l’effet biologique des rayons émergent. Les processus qui conduisent à la formulation de ces hypothèses rentrent clairement dans le cadre du schéma de la découverte médical décrit par Paul Thagard. Une collection de faits nourrit un raisonnement abductif, conduit par la reconnaissance d’analogies : analogie entre l’action inflammatoire des rayons et celle des produits caustiques, ou entre la réponse des cellules souches germinales et celle des cellules cancéreuses. Ces hypothèses sont ensuite validées, confortées, soit par la pratique clinique elle-même (critère d’opérabilité des tumeurs), soit par une association d’observations cliniques (lien entre sensibilité des cancers et capacité proliférative) et d’expérimentation en laboratoire (sensibilité des cellules souches germinales). Les médecins développent donc, au début du XXème siècle, deux types de démarche pour répondre aux questions posées par les nouvelles techniques de soin. D’une part, la pratique clinique propose une mosaïque d’observations, dans des conditions réelles d’évolution des tumeurs. Des examens anatomo-pathologiques viennent préciser les conclusions réalisées à l’échelle de l’organisme. La complexité des maladies cancéreuses, alliée à la grande variabilité des protocoles de soin, fournit au clinicien une grande quantité d’informations. Celles-ci permettent tout d’abord de préciser les questionnements. La question générale: comment appliquer les rayons X ? Devient: est-il nécessaire de provoquer une inflammation? Elles permettent aussi de découvrir facilement des propriétés essentielles des tumeurs: transition malin/bénin, lien entre prolifération et perte de spécialisation, relation au système immunitaire. Dans certains cas, le matériau clinique s’avère suffisant pour construire et valider une hypothèse explicative. Dans d’autrescas (découverte de la radiosensibilité), la question précise que formule la clinique nécessite de s’émanciper de la pratique médicale. La relation entre prolifération et sensibilité aux rayons X ne pouvait être validée à l’intérieur du cadre de la pratique clinique. Celle-ci n’offrait en effet que deux observations a priori étrangères l’une à l’autre (les cellules tumorales prolifèrent, et sont radiosensibles).
L’abduction à l’origine de l’hypothèse formulée par Bergonié, ainsi que sa validation expérimentale, a naturellement ouvert la voie a une médecine expérimentale du cancer, émancipée de la clinique. Deux niveaux se mettent donc en place au début du XXème siècle, dans le but de développer des traitements efficaces contre le cancer. Ces niveaux se différencient par leur objet d’étude (les pathologies en cliniques, des modèles animaux en laboratoire), et leur démarche (récolte d’observations dans des conditions expérimentales variées, ou mise en place d’un protocole précis permettant de répondre à une question formulée a priori ).
Il est en outre intéressant de mettre au jour les va-et-vient qui s’organisant entre ces deux niveaux. La naissance du concept de radiosensibilité est, de ce point de vu, exemplaire. Un questionnement général (comment appliquer les rayons? ) se précise au gré de la pratique clinique, et revient à s’interroger sur l’origine de la sensibilité intrinsèque des cellules tumorales. Ce concept de sensibilité intrinsèque, né de la clinique, ouvre la voie à une mise en commun d’observations pathologiques et de résultats expérimentaux, permettant de formuler et de valider l’hypothèse de la «corrélation entre la fragilité des cellules aux rayons X et leur activité reproductrice». La formulation de cette hypothèse nécessite la mise en place d’un nouveau lien conceptuel entre prolifération et différentiation, ce qui a des implications épistémiques fortes. D’autre part, elle a égalementde fortes implications en clinique, et offre un nouveau regard aux cliniciens sur leur pratique.Lorsque le concept de radiosensibilité est appliqué à la démarche clinique par Regaud, il lui permet de mettre en évidence l’apparition de résistance aux radiations. Cette hypothèse, en retour, pose de nouvelles questions, et oriente donc les investigations en laboratoire sur l’effet biologique des radiations.