Rôle des mathématiques et de l’informatique dans la recherche actuelle en biologie

Rôle des mathématiques et de l’informatique dans la recherche actuelle en biologie

L’application des mathématiques, de la physique et de l’informatique dans la recherche biomédicale a considérablement évolué ces dernières années. Les progrès de la génétique et la production systématique de grandes quantités de données ont suscité de nouveaux besoins d’outils informatiques et de méthodes statistiques. Il faut en effet être capable d’organiser et d’analyser ces nouvelles données, d’en extraire une information pertinente et utile et éventuellement de structurer et de représenter graphiquement les nouvelles connaissances qui en sont déduites. Cependant, les mathématiques et l’informatique ne sont pas seulement des outils d’analyse. Avec l’usage de plus en plus fréquent de la modélisation et l’avènement des expériences in silico, de nouvelles thématiques de recherche interdisciplinaire se sont développées ouvrant des perspectives pour la recherche bio-médicale (Fox-Keller, 2003 ; Kelley et al., 2008).

Modéliser les phénomènes biologiques présente plusieurs intérêts. Tout d’abord, la modélisation peut permettre de décrire et de mieux comprendre certains phénomènes. En effet, la modélisation permet de formaliser des systèmes biologiques complexes et de mettre en équation les connaissances en prenant en compte plusieurs niveaux d’organisation biologique. Ses techniques de représentation permettent par ailleurs de résumer et d’organiser les connaissances. La modélisation permet ensuite, à partir de données recueillies, d’estimer des paramètres clés, cachés ou mal connus voire inconnus. Enfin, elle peut contribuer à l’expérimentation biologique, soit par des simulations in silico des expériences, soit en fournissant des méthodes d’optimisation pour les expériences menées in vivo.

Résistance aux anti-infectieux : un problème de santé publique

Les forts taux de résistance aux anti-infectieux des bactéries pathogènes pour l’Homme et le peu de perspective de mise sur le marché de nouveaux antibiotiques font de la résistance un problème de santé publique. Les phénomènes d’émergence et de diffusion des agents pathogènes résistants préoccupent la communauté médicale qui est confrontée à la difficulté de choix thérapeutique et les décideurs de santé publique qui doivent anticiper les retentissements économiques possibles et préserver l’efficacité des médicaments. De nombreux exemples de ce phénomène existent parmi les virus (le virus d’immunodéficience humaine par exemple), les parasites (comme Plasmodium falciparum, responsable du paludisme) et les bactéries. Concernant la résistance bactérienne aux antibiotiques, le manque de perspective concernant de nouveaux médicaments rend les infections bactériennes préoccupantes à l’hôpital comme en ville. À l’hôpital, on observe dans le monde entier des épidémies de pathogènes multi-résistants, comme Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (MRSA) ou Enterococcus résistant à la vancomycine (VRE) (Streit et al., 2004). Hors de l’hôpital, la prévalence de la résistance (et de la multi résistance) atteint des taux élevés pour certaines espèces bactériennes. On peut par exemple citer Streptococcus pneumoniae, responsable de nombreuses pathologies dont les pneumonies ou les méningites à pneumocoque, ou Mycobacterium tuberculosis (ou Bacille de Koch), responsable de la tuberculose (Aziz et al., 2006). Récemment, des phénomènes épidémiques liés à des souches de MRSA « communautaires » ont été observés, alors que ces bactéries multi-résistantes ne diffusaient jusque-là qu’en milieu hospitalier (Kennedy et al., 2008). Les conséquences de la résistance bactérienne aux antibiotiques se mesure en terme clinique d’une part et économique d’autre part. Du point de vue clinique, une morbidité et une mortalité supérieures ont été rapportées dans le cas d’infections ayant pour origine des bactéries résistantes  (Levy et al., 2004). Du point de vue économique, les infections par bactéries résistantes entraînent une hospitalisation des patients plus fréquente, des durées d’hospitalisation plus longues et des traitements plus coûteux (Dombrowski et al., 2008). L’ampleur de ce phénomène conduit à s’interroger sur les mécanismes à l’origine de l’émergence et de la sélection de ces résistances au sein des organismes vivants, à la fois au niveau microscopique (génétique), au niveau individuel et au niveau macroscopique des populations.

Domaines de recherche impliqués dans l’étude de la résistance et place de la modélisation

L’émergence et la diffusion de bactéries résistantes ont pour origine une combinaison de phénomènes se produisant à différentes échelles : microbiologique (évolution génétique des micro-organismes et acquisition de nouveaux mécanismes de résistance, « fitness »), individuelle (colonisation des écosystèmes individuels, compétition entre les souches, immunité naturelle ou acquise, sélection des pathogènes résistants), et enfin, populationnelle (transmission directe ou indirecte des pathogènes). En terme de recherche, l’étude de ces phénomènes est nécessairement pluridisciplinaire, impliquant microbiologistes, médecins et  épidémiologistes. Cependant, si, dans chacune de ces disciplines, il est possible d’étudier et d’interpréter les phénomènes de résistance dans le présent ou le passé, elles ne permettent pas de se projeter dans le futur. Seule la modélisation mathématique permet de travailler sur des schémas d’évolution. Elle permet de plus de formaliser et de simuler les phénomènes qui ont lieu aux différents niveaux microscopiques et macroscopiques (Figure 1). C’est un outil transversal, qui, combiné à l’investigation épidémiologique, peut aider à une meilleure compréhension du phénomène et permettre de faire des hypothèses prospectives.

Résistance bactérienne aux antibiotiques

Historique

Les antibiotiques sont des substances chimiques, élaborées par des organismes vivants ou produits par synthèse chimique, qui possèdent une activité antibactérienne. Cette activité se manifeste de manière spécifique par l’inhibition ou la modification de certains processus vitaux des micro-organismes. En fonction de la molécule, de sa concentration et du temps de contact avec les bactéries, les antibiotiques peuvent les tuer (effet bactéricide) ou ralentir leur croissance (effet bactériostatique). Depuis la découverte de la pénicilline dans les années 1930 par Flemming, le nombre de molécules antibiotiques découvertes a considérablement augmenté et leur usage dans le traitement et la prévention des infections bactériennes s’est largement répandu. Cependant, très vite, des souches bactériennes résistantes à la pénicilline ont été rapportées. Les premiers cas d’infections à staphylocoque résistant à la pénicilline sont rapportés dès 1947 (Levy, 1992) ; en ce qui concerne le pneumocoque, des souches communautaires résistantes aux pénicillines sont rapportées à la fin des années 1960 (Obaro et al., 1996). Dans les années 1950, la résistance restait concentrée en milieu hospitalier mais, dès les années 1960, les premières souches résistantes de bactéries communautaires émergent. Depuis, le phénomène s’est répandu et amplifié. Dans les années 1970-80, apparaissent les premières souches multi-résistantes, c’est-à dire résistantes à plusieurs antibiotiques (Levy, 1992). Chaque nouvelle classe antibiotique mise au point et introduite en thérapeutique humaine a été suivie par l’émergence et la sélection de bactéries ayant acquis des mécanismes de résistance adaptés .

Mécanismes d’acquisition de la résistance au sein des bactéries 

On distingue deux types de résistance aux antibiotiques des bactéries : la résistance naturelle et la résistance acquise. Certaines espèces bactériennes sont naturellement résistantes à certains antibiotiques. Les bactéries Gram-négatives ont, par exemple, une membrane de surface qui leur confère une résistance à la pénicilline. On parle ainsi de résistance naturelle. Cependant, à partir des années 1960, on commence à observer en médecine humaine des souches qui, originellement sensibles aux antibiotiques, ont acquis des mécanismes de résistance aux β-lactamines. On parle alors de résistance acquise. Ce type de résistance est le résultat de modifications du génome bactérien qui peuvent avoir pour origine deux processus évolutifs différents : l’évolution verticale, qui a pour origine une mutation  ou une combinaison de mutations ; et l’évolution horizontale, qui est le résultat d’un échange de matériel génétique entre différentes souches ou espèces (Walsh, 2003).

L’évolution verticale a lieu lors de la réplication de l’ADN. D’une part, des substitutions de bases non corrigées interviennent aléatoirement et d’autre part, des erreurs de copies peuvent amener à la destruction partielle ou totale de certains gènes. Cette évolution conduit naturellement à l’émergence de souches ayant acquis une résistance partielle ou totale à un antibiotique. L’évolution horizontale se caractérise par l’acquisition par une bactérie sensible d’un ou plusieurs gènes de résistance suite à un échange de matériel génétique avec d’autres bactéries présentes dans la niche. Trois processus d’échange sont possibles : la conjugaison, qui implique un contact de cellule à cellule ; la transduction, dans laquelle un virus transfère le gène d’une bactérie à l’autre ; et enfin la transformation, dans laquelle la bactérie résistante libère la portion d’ADN dans l’environnement qui devient un intermédiaire entre 2 bactéries .

Table des matières

INTRODUCTION
CHAPITRE I – PRÉAMBULE
I.1. ROLE DES MATHEMATIQUES ET DE L’INFORMATIQUE DANS LA RECHERCHE ACTUELLE EN BIOLOGIE
I.2. RESISTANCE AUX ANTI-INFECTIEUX : UN PROBLEME DE SANTE PUBLIQUE
I.3. DOMAINES DE RECHERCHE IMPLIQUES DANS L’ETUDE DE LA RESISTANCE ET PLACE DE LA MODELISATION
CHAPITRE II – MODÉLISER LES PHÉNOMÈNES LIÉS À LA RÉSISTANCE BACTÉRIENNE : CONTEXTE MÉTHODOLOGIQUE
II.1. RESISTANCE BACTERIENNE AUX ANTIBIOTIQUES
a. Historique
b. Mécanismes d’acquisition de la résistance au sein des bactéries
c. Caractérisation de la sensibilité d’une bactérie à un antibiotique
d. Mécanismes d’émergence et de sélection au niveau populationnel
e. Coût biologique associé à la résistance (ou coût en « fitness »)
II.2. MODELISER LES PHENOMENES DE RESISTANCE
a. Contexte
i) Modèle mathématique – définition
ii) Historique de la modélisation en épidémiologie
iii) Intérêt de modéliser la résistance aujourd’hui : décrire, comprendre, anticiper
iv) Choisir entre simplicité et complexité
b. Méthodologie de la revue
c. Différents types de modèles
d. Modèles développés – trois niveaux d’abstraction
i) Modèles intra-hôtes
ii) Modèles populationnels
iii) Modèles combinant les aspects intra-hôtes et populationnels
e. Conclusion et remarques
CHAPITRE III – STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE : CONTEXTE MICROBIOLOGIQUE ET ÉPIDÉMIOLOGIQUE
III.1. GENERALITES SUR STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE
III.2. RESISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES DU PNEUMOCOQUE
a. Usage des antibiotiques et diffusion des résistances
b. Mécanismes de résistance du pneumocoque
i) Résistance aux pénicillines
ii) Résistance aux macrolides
iii) Résistance aux kétolides (télithromycine)
III.3. STRATEGIES DE MAITRISE DES INFECTIONS A PNEUMOCOQUE RESISTANTS
a. Surveillance épidémiologique et pharmaco-épidémiologique
i) Surveillance de la résistance
ii) Surveillance de la consommation d’antibiotiques
b. Innovation thérapeutique
c. Usage des vaccins conjugués
d. Meilleur usage des antibiotiques disponibles
III.4. ÉVOLUTIONS ECOLOGIQUES DU PNEUMOCOQUE EN FRANCE
CHAPITRE IV – PROBLÉMATIQUE DE LA THÈSE
CHAPITRE V – MODÉLISER POUR MIEUX COMPRENDRE ET PRÉDIRE L’EFFET DE L’EXPOSITION ANTIBIOTIQUE SUR L’ÉVOLUTION DE LA RÉSISTANCE
V.1. ASSOCIATION ENTRE RESISTANCE ET CONSOMMATION ANTIBIOTIQUE
V.2. POSITION DU PROBLEME ET PLAN DU CHAPITRE
V.3. ÉTUDE DES VARIABLES A L’ORIGINE DE LA RELATION ENTRE ANTIBIOTIQUES ET RESISTANCES A PARTIR D’UN MODELE POPULATIONNEL SIMPLE
CONCLUSION

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