Rôle des marqueurs des cellules myoépithéliales en immunohistochimie

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Carcinome papillaire invasif

Ils sont rares et représentent 1 à 2% des carcinomes invasifs (4). Ce terme est réservé aux carcinomes invasifs présentant une architecture papillaire exclusive sur plus de 90% de la lésion (5). Il s’agit d’une entité indépendante des CPE ou CPS associée à une composante invasive. Contrairement au carcinome papillaire encapsulé ou solide, il n’y a pas de capsule ou pseudo capsule. Ils doivent être différenciés des métastases de carcinomes extra mammaires présentant une architecture de type papillaire comme le carcinome thyroïde de type papillaire. D’après Rakha et Ellis, le bon pronostic des carcinomes papillaires invasifs signalé dans la littérature est plutôt en rapport avec des CPE ou CPS associés à une invasion et ne correspond pas stricto sensu à l’histoire naturelle du carcinome papillaire invasif. Le pronostic est lié au stade et au grade de la tumeur.

Rôle des marqueurs des cellules myoépithéliales en immunohistochimie

En plus des caractéristiques morphologiques en histologie, la présence et la distribution des cellules myoépithélialesmises en évidence par l’immunohistochimie font partie des éléments majeurs permettant de différencier les lésions papillaires. Le tableau suivant résume leur mode de distribution en fonction du type de lésion (Tableau 2). Plusieurs marqueurs des cellules myoépithéliales peuvent être utilisés en immunohistochimie : les cytokératines de haut poids moléculaire, la p63, l’actine musculaire (smooth muscle myosin heavy chain), la calponine.

Galactographie

Il s’agit d’une technique invasive réalisée en cas d’écoulement unipore séreux ou sanglant, qui nécessite l’introduction d’un cathéter au niveau d’un pore mamelonnaire et l’injection d’un produit de contraste iodé intra-galactophorique(42). Un cliché mammographique est ensuite réalisé. Cette technique exige que l’écoulement soit présent le jour de l’examen afin d’identifier le canal à cathétériser. L’aspect typique du papillome correspond à une image de défect de contours lisses ou lobulés(39) (Figure 16). Il peut également se présenter comme une obstruction canalaire ou une irrégularité pariétale(43). Des bulles d’air peuvent être injectées par inadvertance dans l’arbre galactophorique pendant le geste pouvant mimer une lésion intra canalaire (Figure 17). Des concrétions galactophoriques peuvent également mimer des lésions intra galactophoriques. Cet examen est cependant de moins en moins réalisé et n’est plus indiqué en première intention devant un écoulement mamelonnaire pathologique selon les recommandations de la société française de radiologie et du CNGOF.

IRM

Actuellement l’IRM ne permet pas de différencier les lésions papillaires bénignes ou malignes. La sensibilité de cette technique est variable allant de 31% à 100% selon les études dépendante de la taille du papillome et à fortiori de la résolution spatiale des séquences IRM (46).Les lésions papillaires caractérisées par un pédicule vasculaire, se rehaussent en IRM.L’aspect évocateur d’un papillome solitaire est une masse de contours bien limitésintracanalaire se rehaussant et reliée au mamelon par un canal galactophorique dilaté (47).La dilatation canalaire sera appréciée en pondération T2 et un contenu hémorragique intra canalaire pourra êtremis en évidence par un hypersignal sur la séquence T1 sans injection (Figures 22 et 23).Comme en échographie une masse kystique complexe fait également évoquer le diagnostic(30).

Prélèvements percutanés

La réalisation d’un prélèvement percutané est un geste simple permettant de poser un diagnostic histologique évitant ainsi une chirurgie diagnostique. Les lésions classées BIRADS 4 (Annexe 2) de l’ACR ont une VPP de cancer comprise entre 3 et 94%, cette catégorie représente l’indication privilégiée des prélèvements percutanés radioguidéspuisqu’environ 70% de ces lésions s’avèreront bénignes à l’analyse histologique(30). Pour la catégorie BIRADS 5 la VPP de cancer est supérieure à 95%, le prélèvement avant chirurgie permet d’adapter la prise en charge. Le choix de la technique de guidage et le type de matériel utilisé dépendent du type d’anomalie rencontré. Le guidage échographique est idéal pour les masses.Pour les microcalcifications, le guidage se fait par stéréotaxie mammographique. Ces gestes sont réalisés après asepsie rigoureuse et anesthésie locale.

La cytoponction

La cytoponction consiste en l’utilisation d’une aiguille de faible calibre (entre 24 G et 20 G) afin de récolter des cellules isolées au sein de l’image cible, soit en s’aidant d’une aspiration ou par simple capillarité. Cette technique est la moins couteuse mais présente plusieurs désavantages : le risque de non représentativité avec un faible nombre de cellules épithéliales au sein du prélèvement, l’impossibilité fréquente d’avoir un diagnostic spécifique de lésion bénigne et l’impossibilité de faire la part entre une lésion in situ et infiltrante en cas de malignité (30). Une cytologie de l’écoulement mamelonnaire peut également être réalisée, l’absence de cellule maligne ne permettant pas d’éliminer une malignité.

Les biopsies

Deux types de biopsies sont décrits, en fonction du calibre d’aiguille et du mode de recueil des fragments tissulaire : les microbiopsies et les macrobiopsies sous aspiration.
– Microbiopsies(MiB)
Il s’agit de biopsies effectuées par des aiguilles de calibre intermédiaire de 14 à 18G, le pistolet pouvant être automatique ou semi-automatique. L’aiguille va prélever en avançant dans le sein avec un débattement allant de 10 à 22mm. L’aiguille doit être retirée après chaque prélèvement afin de récupérer le fragment tissulaire et réarmer le dispositif. Cette technique est privilégiée pour les masses et réalisée principalement sous guidage échographique. La sensibilité de cette technique pour la détection d’un carcinome est de 97% (49). Il existe également un risque de sous-estimer la sévérité de la lésion, la biopsie chirurgicale retrouvant alors un degré de malignité plus important que la biopsie percutanée. Ce risque de sous-estimation provient d’un sous échantillonnage notamment en cas de lésion complexe ou de petite taille (Figures 27 et 28).

Risque de cancer du sein

Lésions bénignes à risque

Des études prospectives cas-témoins ont montré un risque relatif (RR) de cancer du sein allant de 1.5 à 1.9 pour les patientes présentant une lésion proliférative bénigne en comparaison à la population générale, et un risque relatif (RR) allant de 3.9 à 4.7 en cas d’atypie (7)(32)(8).L’âge de découverte de la lésion semble également influencer la survenue d’un cancer, notamment en cas d’atypies ; l’étude prospective de Hartmann et al(50) montre un OddsRatio (OR) passant de 6.99 avant 45 ans à 3.4 après 55 ans(336 cas d’atypie sur 9087 patients). D’autres études prospectives ont retrouvé des résultats similaires (51)(52).Pour certains auteurs, les antécédents familiaux de cancer semblent augmenter le risque lié à l’atypie (7)(53), dans d’autres études il s’agit d’un facteur de risque indépendant (50,54).

Papillomes

Les papillomes sont considérés comme un marqueur de risque de cancer du sein.Une méta analyse incluant 8 études, a démontré un risque relatif de cancer estimé à 2.06 (95 % IC 1.38–3.07)pour les femmes présentant un papillomesans atypie (8) équivalent aux autres lésions prolifératives bénignes sans atypie (Figure 31). Le délai moyen de survenue de cancer du sein était de 9.4 ans (8).Des auteurs suggèrent que les papillomes seraient des lésions précancéreuses du fait de la présence de lésions d’hyperplasies canalaires atypiques et de lésions malignes à proximité du papillome (55). Cependant, cela n’a pas été démontré.
Figure 31: Risque de cancer après survenue d’un papillome prouvé histologiquement selon la méta analyse de Dyrstad et al. D’après la littérature, deux éléments modifient ce risque : le caractère multiple et la présence d’atypie. Plusieurs auteurs ont observé que les papillomes multiples sont associés à une incidence plus élevée d’atypie, de CCIS ou de CCI , et doivent être ainsi considérés comme un facteur de risque de cancer du sein (56,57). Lewis et al (58)en 2006, ont mis en évidence sur la cohorte de 9108 lésions bénignes et 480 papillomes de la Mayo clinic, un RR de cancer plus élevé en cas de papillome multiple à 3.01 (IC95% (1.10-6.55)) contre 1.3 en cas de papillome simple (IC 95% (1.2-1.4)), et à 7.01en cas d’atypie associée (IC 95% =1.91-17.97) (Figure 32).Le délai médian du diagnostic de carcinome était de 4.8 à 6.2 ans. Ils constatent également que, lorqu’une lésion proliférative est associée à un papillome, le risque est majoré de 16% par rapport aux patients sans papillome, mais ce resultat est statistiquement non significatif.

Prise en charge des papillomes : recommandations

Au début du siècle, les papillomes étaient traités par mastectomie(61) ; puis en 1922 Bloodgood recommande la tumorectomie (62). La même année, Dickinson(63) a écrit : « Bénin signifie « né bon » mais toutes les tumeurs ainsi intitulées sont potentiellement « mauvaises » et ne sont pas dignes de confiance…. Certains chirurgiens résèquent partiellement, certains réalisentune résection complète sous cutanée et d’autres une exérèse radicale. Peut-onaujourd’hui dire qui a l’attitude la plus avisée ?». Environ un siècle après, la prise en charge reste controversée (24). Les raisons théoriques d’une exérèse chirurgicale après biopsie sont dues aux difficultés de l’interprétation histologique, au risque de sous échantillonnage d’un contingent atypique ou malin et au potentiel précancéreux de ces lésions.

Papillome avec atypie

En présence d’atypie, la prise en charge chirurgicale est consensuelle (11)du fait d’un taux de sous-estimation significativement plus élevé (18,26,64,65) allant de 13 à 67% selon les études (1,12–23) et du risque relatif de cancer augmenté(59). Le papillome avec atypie présente un RR de développer un cancer considéré comme modéré à élevé et nécessiteune surveillance spécifique selon l’HAS (grade C)(11).

Papillome sans atypie

En l’absence d’atypie, la prise en charge reste controversée avec certaines équipes proposant une surveillance et d’autres une exérèse. En France , le CNGOF (11)recommande en l’absence d’atypie, une disparition complète du signal radiologique, la technique d’exérèse pouvant être chirurgicale ou par macrobiopsie per cutanée (grade C). Pour les papillomes sans atypie non opérés (simple ablation par MBAV), il n’existe pas de données suffisantes pour préconiser ou ne pas préconiser une surveillance spécifique selon le CNGOF(11).
En 2016 à Zurich, une conférence de consensus internationale sur les lésions à potentiel malin incertain (B3) (Annexe 1) a eu lieu réunissant des experts, membres de la IBUS (International Breast Ultrasound School) et du groupe Swiss MIBB (sous-groupe de la société Suisse de sénologie). Ce groupepréconise pour les lésions papillaires sans atypie une exérèse par mammotome suivie d’une surveillance pendant 5 ans, la chirurgie restant la technique à privilégier en cas de papillome de grande taille ou symptomatique(10). Par ailleurs, les papillomes intracanalaires figurent parmi les indications d’exérèse par macrobiopsie selon l’EUSOBI (27).

Matériel et méthodes

Il s’agit d’une étude rétrospective monocentrique issue de données recueillies prospectivement entre Janvier 2001 et Décembre2014 au sein de la base de données SEM (Statistiques EpidémiologieMédecine) du Service de radiologie de l’hôpital René Huguenin/ Institut Curie.

Population

Les critères d’inclusions étaient : – un âge >18 ans – un diagnostic de papillome ou lésion papillaire sans atypie à l’histologie post biopsie Les critères d’exclusions étaient : – une prise en charge chirurgicale dans un autre centre. Durant cette période de 13 ans, 15615 biopsies radioguidéesont été réalisées dans notre institut. Il s’agissait de MiB échoguidées, de MBAV échoguidées ou par guidage stéréotaxique. Pour certaines patientes plusieurs biopsies ont été réalisées dans le même sein ou dans les deux seins. Au total, 179 papillomes (N= 149) ou lésions papillaires (N=30) sans atypie ont été retrouvées chez 159 patientes.

Méthodes

Pour toutes les biopsies réalisées, les données concernant la patiente, l’imagerie, la biopsie ainsi que le type de prise en charge (résultats anatomopathologiques d’une éventuelle chirurgie ou surveillance) ont été colligées dans une grille de recueil de données collectées prospectivement. Les critères cliniques suivants issus du dossier médical étaient recueillis :
– Date de naissance
– Antécédent personnel ou familial de cancer du sein
– Indication de la biopsie et circonstance de découverte
– Présence d’une masse palpable
– Présence d’un écoulement mamelonnaire
La prise en charge était discutée lors d’une réunion de concertation multidisciplinaire incluant un chirurgien, un radiologue sénologue et un anatomopathologiste expert. Les résultats histologiques des pièces d’exérèse chirurgicales ainsi que les résultats de la surveillance ont été recueillis rétrospectivement par consultation du dossier médical.

Imagerie

Pour chaque patiente, un bilan mammographique +/- échographique était réalisé avant la biopsie. Les patientes ayant déjà effectué leur bilan d’imagerie à l’extérieur, bénéficiaient d’une relecture par un sénologue expert de notre centre qui complétait le bilan si besoin par des clichés mammographiques ou une échographie. Pour chaque lésion, étaient colligés : – le type d’anomalie radiologique – la classification BIRADS de l’ACR (Annexe 2) en mammographie et à l’échographie – le plus grand diamètre de l’image cible – la densité du sein – la localisation dans le sein. Pour les patientes ayant bénéficié d’une IRM mammaire complémentaire, la positivité de l’examen était notée.

Techniques de prélèvement

Le type de guidage radiologique et d’aiguille de biopsie était adapté au type d’anomalie retrouvé sur le bilan d’imagerie :
– Pour les masses solides, la modalité de prélèvement choisie était une MiB échoguidée avec une aiguille automatique de calibre 14G (Bard®).
– Pour les masses de petite taille (<7-10 mm suivant leur localisation) ou de morphologie complexe (composante solide et liquide), une macrobiopsie échoguidée était réalisée avec un système assisté par le vide de calibre 13, 11 ou 8G (Mammotome® ; Devicor®).
– Pour les microcalcifications mais également pour les masses, distorsions architecturales ou asymétries focales de densité non visibles en échographie, la technique de prélèvement choisie était le guidage stéréotaxique sur table dédiée (Siemens®) avec comme aiguille de prélèvement un système assisté par le vide de calibre 11 ou 8G (Mammotome® ; Devicor®).
En cas de disparition de la cible ou de nette diminution après prélèvement, un clip de repérage était mis en place.En cas de guidage stéréotaxique, un cliché du sein post prélèvement était réalisé sur un mammographe standard afin d’évaluer la représentativité du prélèvement, la cible résiduelle et éventuellement la position du clip de repérage. Dans le cas de microcalcifications, une radiographie en agrandissement des prélèvements étaient réalisée après exérèse afin de vérifier la présence de microcalcifications et d’évaluer la représentativité de l’échantillonnage avant analyse histologique. Le cliché était adressé au pathologiste. Les éléments relatifs à la procédure étaient précisés sur la fiche de recueil :
– Type de biopsie
– Taille de l’aiguille en Gauge
– Nombre de prélèvements
– Fiabilité et difficultés de la procédure
– Tolérance de la procédure : douleurs ou saignement
– Pose éventuelle d’un clip
– Résultat de la radiographie du prélèvement pour les microcalcifications

Résultats histologiques

Chaque biopsie était analysée par un des anatomopathologistes du service d’anatomopathologie de notre centre, spécialisé en sénologie. Pour les procédures ciblant des masses, les fragments biopsiques, de plus petite taille (pistolet 14G), étaient déposés dans des cassettes (de préférence une carotte par cassette), puis inclus en paraffine, coupés (épaisseur de 3μm) sur au minimum 2 niveaux (avec rubans).
Pour les procédures ciblant des foyers de microcalcifications, les prélèvements biopsiques avec et sans microcalcifications étaient placés par le radiologue dans des flacons différenciés contenant le fixateur (formol tamponnée depuis 2009, solution alcool-formol-acide acétique ou AFA avant 2009). Après une fixation rapide allant de 6 à 48 heures, les carottes biopsiques étaient déposées dans des cassettes en individualisant systématiquement celles qui contenaient les microcalcifications. Ces fragments étaient ensuite inclus en paraffine puis les différents blocs étaient coupés (épaisseur de 3μm) sur plusieurs niveaux (pour les fragments avec microcalcifications : au minimum 3 niveaux pour les procédures à l’aiguille 11G et 5 niveaux pour les procédures à l’aiguille 8G) avec réalisation de rubans entre chaque niveau de coupe pour éventuelle étude immunohistochimique complémentaire. Les clichés radiographiques des fragments biopsiques étaient acheminés dans le service de pathologie en même temps que les prélèvements biopsiques. La confrontation radio-histologique des carottes biopsiques permettant un ajustement du nombre des niveaux de coupe si toutes les calcifications radiographiques n’étaient pas identifiées en microscopie. Les éléments histologiques précisés étaient :
– Le type de lésion papillaire : papillome intra canalaire , papillome atypique, papillome associé à un CCIS, carcinome papillaire (carcinome papillaire encapsulé , de type solide ou invasif) ( OMS 2012)(4)
– Le grade nucléaire du CCIS ou SBR de la composante invasive
– Le type d’atypie si présente : hyperplasie canalaire atypique (HCA), hyperplasie lobulaire atypique (HLA) ou métaplasie cylindrique atypique (MCA)
– Autre lésion à risque associée : néoplasie lobulaire, cicatrice radiaire, hyperplasie épithéliale simple
– Le nombre de fragments biopsiques

Prise en charge post biopsie

– Réunion de concertation pluridisciplinaire
Après diagnostic histologique, la prise en charge était discutée lors d’une réunion de concertation pluridisciplinaire incluant radiologues, chirurgiens et anatomopathologistes spécialisés en sénologie. La prise en charge consistait soit en :
– Une exérèse chirurgicale
– Une surveillance
– Un deuxième prélèvement ou la prescription d’une IRM notamment en cas de discordance entre le résultat histologique (bénin) et l’image radiologique (d’allure suspecte)
En dehors de l’histologie, la décision reposait sur le type de lésion en imagerie et notamment le caractère concordant ou non avec le résultat histologique, l’âge et les facteurs de risque de cancer du sein de la patiente, la représentativité des prélèvements et la taille de la lésion. Le souhait de la patiente était également pris en considération. Une exérèse chirurgicale était indiquée en cas d’atypie quel que soit le type de biopsie, elle était quasi systématique en cas de MiB ouen cas de MBAV avec exérèse incomplète.
– Exérèse chirurgicale
La prise en charge chirurgicale était précédée d’un repérage échographique (marquage à la peau ou pose d’un fil métallique) ou stéréotaxique (pose d’un fil métallique) (Figure 33). En per opératoire, une radiographie de pièce permettait de vérifier la présence de l’image radiologique au sein de la pièce retirée et/ou la présence du clip. Les pièces opératoires étaient ensuite traitées comme toute pièce d’exérèse : fixation formolée (pendant 24 à 48h), coupes en tranches orientées, radiographies des tranches de section pour repérer celles contenant le clip de repérage ou des microcalcifications résiduelles, inclusion en totalité. Les fragments étaient ensuite inclus en paraffine, coupés, colorés par l’HES puis analysés. L’analyse avait pour but de confirmer la présence de la cicatrice post-biopsique au sein de la pièce, de rechercher des lésions résiduelles papillaires et surtout d’éventuelles lésions plus péjoratives autour de la zone cicatricielle et à distance. Le diagnostic final reposait sur une confrontation entre les images de la résection et celles observées sur la biopsie.

Table des matières

Introduction
II Généralités
II.1 Anatomie et histologie de la glande mammaire
II.1.1 Structure
II.1.2 Histologie
II.2 Histologie des lésions papillaires
II.2.1 Papillomes intracanalaires
II.2.2 Papillome avec atypies et papillomes associés à un carcinome canalaire in situ
II.2.3 Carcinome in situ de type papillaire ou carcinome papillaire intracanalaire
II.2.4 Carcinome papillaire intra kystique ou encapsulé (CPE)
II.2.5 Carcinome papillaire solide (CPS)
II.2.6 Carcinome papillaire invasif
II.2.7 Rôle des marqueurs des cellules myoépithéliales en immunohistochimie
II.3 Clinique
II.4 Aspects en imagerie
II.4.1 Mammographie
II.4.2 Galactographie
II.4.3 Echographie
II.4.4 IRM
II.5 Prélèvements percutanés
II.5.1 La cytoponction
II.5.2 Les biopsies
II.6 Risque de cancer du sein
II.6.1 Lésions bénignes à risque
II.6.2 Papillomes
II.7 Prise en charge des papillomes : recommandations
II.7.1 Papillome avec atypie
II.7.2 Papillome sans atypie
III Matériel et méthodes
III.1 Population
III.2 Méthodes
III.3 Imagerie
III.4 Techniques de prélèvement
III.5 Résultats histologiques
III.6 Prise en charge post biopsie
III.7 Sous diagnostic
III.8 Analyse statistique
IV Résultats
IV.1 Population étudiée
IV.2 Imagerie
IV.2.1 Mammographie
IV.2.2 Echographie
IV.2.3 IRM
IV.3 Procédures
IV.4 Prise en charge post-biopsie
IV.5 Sous diagnostics
IV.6 Critères associés à un sous diagnostic : analyse uni variée
IV.7 Analyse du sous-groupe « microbiopsie »
IV.8 Analyse des lésions sous diagnostiquées
V Discussion 
V.1 Taux de sous-estimation
V.2 Facteurs cliniques ou radiologiques prédictifs de malignité
V.3 Quelle prise en charge proposer ?
V.4 Limites et forces de l’étude
V.4.1 Forces de l’étude
V.4.2 Limites
VI Conclusion 
Bibliographie

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