RÔLE DES HORMONES DANS LE DÉVELOPPEMENT DES GLANDES MAMMAIRES

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Le cancer du sein

Physiopathologie

Le cancer du sein correspond à une tumeur maligne localisée dans les glandes mammaires. Plusieurs types de cancer du sein se distinguent selon leur niveau d’infiltration tumorale, avec les carcinomes non-infiltrants (ou in situ) et les carcinomes infiltrants (ou invasifs) mais également selon leur type histologique, avec les cancers canalaires qui se développent dans les canaux galactophores et les cancers lobulaires qui se développent à partir d’un lobule mammaire (Figure 4).

Les carcinomes canalaires ou lobulaires in situ

On parle de cancer du sein in situ lorsque les cellules tumorales prolifèrent à l’intérieur des canaux ou des lobules (Figure 5). La membrane basale n’ayant pas été rompue, les cellules cancéreuses n’ont pas infiltré le tissu voisin. Il n’y a donc théoriquement pas de risque d’envahissement ganglionaire.
Le cancer canalaire in situ (CCIS) est le plus fréquent. Il représente 15 à 20 % des cancers du sein. Parmi les cancers in situ, 80 à 90 % sont d’origine canalaire (Figure 4 – 1.a).
Le cancer lobulaire in situ (CLIS) est beaucoup plus rare, représentant seulement 0,5 % des cancers du sein et 10 à 15 % des cancers in situ (Figure 4 – 1.b). D’un point de vue clinique, les cancers lobulaires in situ sont très souvent considérés comme des facteurs de risque de cancer du sein infiltrant, multipliant par 8 le risque par rapport à celui estimé dans la population générale. Contrairement aux autres types de cancers du sein, leur prise en charge ne requiert pas de traitement mais nécessite une surveillance accrue car la fréquence de survenue d’un cancer infiltrant 10 à 25 ans après le diagnostic d’un CLIS est de 20 à 30 %.

Les carcinomes canalaires ou lobulaires infiltrants

On parle de cancer du sein infiltrant lorsque les cellules cancéreuses ont dépassé la membrane basale et infiltré le tissu voisin (Figure 4). Plus de 75 % des cancers infiltrants sont d’origine canalaire (Figure 4 – 2.a). Les cancers lobulaires infiltrants (Figure 4 – 2.b) sont plus rares (5 à 10 %). D’autres formes encore plus rares, telles que le carcinome médullaire, mucineux, tubuleux ou encore papillaire ne représentent qu’1 ou 2 % des cancers infiltrants.
Les tumeurs du sein présentent donc une grande hétérogénéité qui existe également, dans certains cas, à l’intérieur d’une même tumeur. On parle alors d’hétérogénéité intra-tumorale.

Évaluation pronostique des cancers du sein

Stade

Le stade d’un cancer – qui correspond à son étendue dans la glande mammaire – est déterminé grâce aux examens de diagnostic. L’examen clinique réalisé avant tout traitement permet de définir le stade dit « pré-thérapeutique » du cancer. Après la chirurgie, un examen des tumeurs prélevées est réalisé et permet de définir le stade dit « anatomopathologique ».
Trois critères sont pris en compte pour évaluer le stade du cancer du sein : la taille et l’infiltration de la tumeur, l’envahissement ou non des ganglions lymphatiques et la présence ou non de métastases. On parle de classification TNM pour « Tumor, Nodes, Metastasis », avec la classification cTNM pour l’examen clinique et pTNM pour l’examen postchirurgical :
– La taille et l’infiltration de la tumeur donnent une indication sur le degré d’évolution de la maladie. En effet, lorsque les cellules cancéreuses apparaissent, elles forment d’abord une tumeur au niveau des canaux ou des lobules (in situ) puis cette tumeur devient progressivement infiltrante en traversant la membrane basale du canal ou du lobule.
– Le nombre de ganglions envahis par les cellules cancéreuses et leur localisation indiquent également le degré de propagation du cancer. Les ganglions lymphatiques sont les premiers touchés lorsque les cellules cancéreuses s’échappent des glandes mammaires. Si des ganglions sont atteints, cela signifie que la maladie a commencé à se disséminer.
– La présence de métastases indique également le degré de propagation du cancer. Les cellules cancéreuses peuvent envahir d’autres organes, le plus souvent le foie, les os et les poumons dans le cas du cancer du sein, et y développer des métastases.

Grade

Chaque cancer agit avec une agressivité différente. Cette agressivité est illustrée par le grade qui est défini lors de l’examen anatomopathologique. Trois paramètres sont alors évalués et permettent de définir le grade (Tableau 1) : l’architecture tumorale (moins les cellules cancéreuses ressemblent aux cellules mammaires normales et plus elles sont indifférenciées, plus elles sont agressives), la forme du noyau et le nombre de cellules en division (plus une cellule cancéreuse se divise vite, plus le risque de propagation du cancer est important).
Le grade prend une valeur de I à III, avec une agressivité croissante. Ce grade dépend de la note obtenue pour chacun des critères (Tableau 1). Un score final est calculé en ajoutant la note obtenue pour les trois paramètres. Un score de 3 à 5 correspond à un grade de stade I alors qu’un score entre 8 et 9 correspond à une tumeur très agressive de grade III.

Hétérogénéité moléculaire

Des récepteurs aux oestrogènes, à la progestérone et aux facteurs de croissance sont présents dans la cellule mammaire normale à des taux très faibles et sont impliqués dans de nombreux processus physiologiques, notamment la fonction de reproduction. Ces récepteurs sont des marqueurs majeurs dans les cellules tumorales. Leur niveau d’expression varie d’une tumeur à l’autre. Ces récepteurs peuvent être sur- ou sous-exprimés dans les cellules de la tumeur altérant alors l’activité des protéines ligands. Le niveau d’expression de ces récepteurs est également un facteur pronostique et prédictif de la maladie, avec un taux de survie plus ou moins élevé selon les récepteurs exprimés.

Récepteurs aux oestrogènes

Environ 70 % des cancers du sein expriment les récepteurs aux oestrogènes. On parle alors de cancer du sein positif aux récepteurs aux oestrogènes (RE+). Le niveau d’expression de ces récepteurs y est beaucoup plus important que dans les glandes mammaires normales, où le taux d’expression est très faible28. Au bout de cinq ans, les femmes avec une tumeur RE+ ont une survie globale de 92 % et une survie sans maladie de 74 % alors que celles ayant une tumeur RE- ont une survie de 82 % et 66 % respectivement29. La présence de ces récepteurs augmente la probabilité de réussite d’un traitement par hormonothérapie. En 1998, l’Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group montre, à partir d’une étude portant sur 37 000 femmes, une réduction de 47 % de la récurrence du cancer et de 26 % de la mortalité, réduction liée à la prise de tamoxifène chez des femmes avec une tumeur RE+30. L’utilisation du tamoxifène n’a pas de bénéfice pour les tumeurs RE-.

Récepteurs à la progestérone

Comme pour les récepteurs aux oestrogènes, le taux de récepteurs à la progestérone est faible dans les glandes mammaires normales28. Plus de la moitié des tumeurs RE+ sont également positives aux récepteurs à la progestérone (RP+). L’expression des récepteurs RP est dépendante des oestrogènes. C’est pourquoi les tumeurs RE-/RP+ sont très rares. Il est donc difficile d’analyser le rôle pronostique de RP31. Bardou et al.32 ont montré en 2004 un taux de réussite plus important de l’hormonothérapie pour les tumeurs RE+/RP+ par rapport aux tumeurs RE+/RP-. Cependant, Dowsett et al.33 ne mettent pas en évidence de différence du bénéfice du tamoxifène entre les individus RE+/RP+ et ceux RE+/RP-.

Récepteurs aux facteurs de croissances : HER2

La protéine HER2 fait partie d’une famille de récepteurs transmembranaires impliqués dans la modulation de la prolifération et de la survie cellulaire normale. Environ 20 % des cancers du sein expriment ce récepteur et sont associés à un mauvais pronostic. La majorité des tumeurs HER2+ sont résistantes aux hormonothérapies.
Plus récemment, les avancées technologiques de la génomique ont permis de proposer une classification des tumeurs en fonction de leur profil moléculaire. Les cancers du sein sont classés en 4 sous-types qui diffèrent au niveau du pronostic et de la réponse aux traitements.
Ce classement est principalement basé sur l’expression des récepteurs ER, PR et HER2.
? Les tumeurs de type basal-like représentent environ 15 % des carcinomes canalaires invasifs.
Elles correspondent aux tumeurs triples négatives n’exprimant ni les récepteurs hormonaux ni la protéine HER2. Ce sont des tumeurs de haut grade (grade III) avec une activité mitotique élevée et donc associées à un mauvais pronostic.
? Les tumeurs de sous-type luminal A expriment les récepteurs RE avec une surexpression du gène ESR1 et des gènes régulés par les oestrogènes. Elles représentent environ 40 % des carcinomes canalaires invasifs. Elles sont le plus généralement de bas grade avec une activité mitotique faible et donc associées à un bon pronostic.
? Les tumeurs de sous-type luminal B ont les mêmes caractéristiques que celles de sous-type luminal A mais sont associées à un pronostic moins favorable. Elles représentent environ 20 % des tumeurs.
? Enfin, les tumeurs de type HER2-like sur-expriment le gène HER2. Ce sont des tumeurs agressives associées à un grade élevé et de mauvais pronostic. L’origine de cette hétérogénéité tumorale est encore largement inconnue.

Épidémiologie descriptive du cancer du sein

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme (Figure 6) en France34 avec 54 000 nouveaux cas par an, mais également dans le monde entier35 avec 1,7 million de nouveaux cas par an. C’est le deuxième cancer le plus fréquent dans la population mondiale après le cancer de la prostate34.
Il représente plus d’un tiers de l’ensemble des nouveaux cas de cancer chez la femme. Entre 1980 et 2005, le nombre de cancers du sein diagnostiqués a augmenté de 138 %.
L’allongement de la durée de vie ainsi que la progression du dépistage organisé peuvent expliquer cette forte augmentation mais l’évolution des facteurs environnementaux et comportementaux y participe également. Cependant, depuis 2005, le nombre de cas observés chaque année a tendance à diminuer.

Table des matières

ÉTAT DE L’ART LE SEIN ET LE CANCER DU SEIN.
LE SEIN
I. ANATOMIE DU SEIN
II. RÔLE DES HORMONES DANS LE DÉVELOPPEMENT DES GLANDES MAMMAIRES
LE CANCER DU SEIN
I. PHYSIOPATHOLOGIE
1. Les carcinomes canalaires ou lobulaires in situ
2. Les carcinomes canalaires ou lobulaires infiltrants
II. ÉVALUATION PRONOSTIQUE DES CANCERS DU SEIN
1. Stade
2. Grade
3. Hétérogénéité moléculaire
III. ÉPIDÉMIOLOGIE DESCRIPTIVE DU CANCER DU SEIN
IV. LE DÉPISTAGE
1. Le dépistage organisé
2. Familles à haut risque de cancer du sein
V. LES FACTEURS DE RISQUE DU CANCER DU SEIN
1. Les facteurs environnementaux et de mode de vie
2. Les facteurs génétiques
3. Les gènes BRCA1 et BRCA2
PREMIÈRE PARTIE FACTEURS DE RISQUE GÉNÉTIQUES SPÉCIFIQUES À UN SCHÉMA ENVIRONNEMENTAL PARTICULIER CHEZ LES FEMMES À HAUT RISQUE DE CANCER DU SEIN ET NON PORTEUSES D’UNE MUTATION DANS LES GÈNES BRCA1 OU BRCA2.
INTRODUCTION
DONNÉES
I. LA POPULATION D’ÉTUDE : GENESIS
1. Critères d’inclusion
2. Données collectées
3. Description de la population d’étude
II. LES DONNÉES GÉNOTYPIQUES
1. La puce iCOGS
2. Voies biologiques d’intérêt
III. LES DONNÉES ENVIRONNEMENTALES
1. La censure
2. Variables gynéco-obstétriques
3. Variables liées aux expositions aux radiations
MÉTHODES
I. IMPUTATION DES DONNÉES MANQUANTES
1. Imputation simple
2. Imputation multiple
3. Imputation des SNPs non génotypés
II. LA RÉGRESSION LOGISTIQUE
1. Description
2. Outils d’analyse
3. Facteurs confondants
4. Tests multiples
5. Stratégie pour définir des scores de risque
6. Test d’hétérogénéité
7. Test de permutations
RÉSULTATS
I. DESCRIPTION DE LA POPULATION
II. FACTEURS NON GÉNÉTIQUES
1. Facteurs confondants
2. Facteurs gynéco-obstétriques
3. Expositions aux radiations
III. FACTEURS GÉNOTYPIQUES
1. Imputation des SNPs non génotypés
2. Analyse des SNPs
DISCUSSION
DEUXIÈME PARTIE. FACTEURS GÉNÉTIQUES MODIFICATEURS DU RISQUE DE CANCER DU SEIN CHEZ LES FEMMES PORTEUSES D’UNE MUTATION DANS LES GÈNES BRCA1 OU BRCA2.
INTRODUCTION
DONNÉES
I. LA POPULATION D’ÉTUDE
1. Consortium BCAC
2. Consortium CIMBA
II. LES DONNÉES GÉNOTYPIQUES
1. Description de la puce OncoArray
2. Contrôle qualité
MÉTHODES
I. IMPUTATION DES GÉNOTYPES MANQUANTS
1. Paramètres de l’imputation
2. Contrôle qualité
3. Imputation jointe des régions d’intérêt
II. ANALYSE CASE-ONLY
1. Sélection des sujets
2. Sélection des SNPs : Hypothèse d’indépendance
3. Les méthodes statistiques
III. STRATÉGIE D’ANALYSE
1. Les SNPs de prédisposition au cancer du sein déjà connus
2. Les potentiels nouveaux SNPs modificateurs
3. Calcul des risques de cancer du sein associés aux SNPs
4. Analyses de cartographie fine et prédiction in silico
RÉSULTATS
I. VARIATION GÉNÉTIQUE GÉOGRAPHIQUE
1. Variabilité génétique par pays
2. Variabilité génétique restante
II. RÉSULTATS DES ANALYSES CASE-ONLY
1. Les potentiels nouveaux SNPs modificateurs
2. Les SNPs de prédisposition au cancer du sein déjà connus
DISCUSSION
CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES
Annexe 1 – Définition d’un SNP
Annexe 2 – Questionnaire épidémiologique de l’étude GENESIS
Annexe 3 – Gènes impliqués dans les voies de signalisation des hormones
Annexe 4 – Gènes intervenant dans la réparation de l’ADN et le cycle cellulaire
Annexe 5 – Définition du principe de déséquilibre de liaison et d’haplotypes
Annexe 6 – Risque de cancer du sein associé aux facteurs gynéco-obstétriques – Analyses
stratifiées sur l’année de naissance.
Annexe 7 – Études participant au consortium BCAC
Annexe 8 – Études participant au consortium CIMBA
VALORISATIONS SCIENTIFIQUES
ARTICLE SOUMIS

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