Rôle de l’oxyde nitrique (NO) dans les réponses médiées par RXFP1

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Similitudes Relaxine et INSL3

INSL3/RLF et la relaxine ainsi que leurs récepteurs ont de grandes similarités structurales. En effet, elle contient une portion Arg-X-X-X-Arg dans la chaîne B comme la relaxine, qui est présumée avoir un rôle important dans la liaison avec son récepteur.
Il est intéressant de rappeler que la RLF est produite par les cellules testiculaires de Leydig et qu’elle a un rôle prépondérant dans la descente testiculaire pendant le développement embryonnaire.
Les différences structurelles entre les relaxines-1 des mammifères et 2 des primates tendent à montrer la diversité importante des rôles physiologiques que peut avoir cette molécule. Au contraire, la conservation de la relaxine-3 et de l’INSL3 semble indiquer une action plus précise au sein des tissus des mammifères bien conservée au fil de l’évolution.

Expression et sécrétion au sein des mammifères

Relaxine-2

Tissus reproducteurs

Chez les femmes n’étant pas enceintes, l’expression d’ARNm de relaxine-2 a été retrouvée dans les ovaires. Ils proviendraient du corps jaune, formation temporaire de l’ovaire qui résulte de la transformation du follicule mûr (de De Graaf) après l’expulsion de l’ovocyte lors de l’ovulation. Cette relaxine serait relâchée dans la circulation pendant le cycle menstruel étant donné qu’un petit pic d’immunoréactivité de la relaxine apparait dans le plasma 9 à 10 jours après l’ovulation. La relaxine est aussi exprimée dans l’épithélium glandulaire et les cellules stromales de l’endomètre (18).
Chez les femmes enceintes, le corps jaune est la source majeure de l’immunoréactivité de la relaxine circulante (19). L’expression est à son apogée au premier trimestre et les niveaux sont 3 à 4 fois plus élevés dans le sang veineux ovarien à 6 semaines de gestation que dans la phase lutéale du cycle menstruel (20).
Pour rappel, le corps jaune se forme lors de la phase lutéale du cycle menstruel après libération de l’ovocyte et dégénère s’il n’est pas fécondé. Dans le cas contraire, il perdure et produit un certain nombre d’hormones permettant la nidation de l’embryon dans l’endomètre.
L’expression de relaxine diminue ensuite au fur et à mesure de la grossesse, contrairement aux autres espèces de mammifères, notamment les cochons, les rats et les souris, chez qui la production de relaxine continue à croître tout au long de la grossesse pour finalement chuter juste avant la parturition. La relaxine a également été retrouvée dans le placenta (21), les tissus mammaires et dans le lait.
Chez l’homme, c’est dans la prostate que l’on retrouve des traces d’ARNm de relaxine-1 et 2, et plus spécifiquement au sein de l’épithélium glandulaire de la prostate, l’épithélium glandulaire des vésicules séminales et dans l’ampoule du canal déférent (13).

Cerveau

Il n’y a pour le moment pas d’étude détaillant l’expression de relaxine-2 humaine au sein du cerveau humain. Cependant, chez le rat et la souris, des ARNm de relaxine-1 ont été détectés dans le cerveau.

Autres tissus

Chez l’Homme, la relaxine a été détectée dans la circulation (22).
Chez la souris et le rat, la relaxine a été détectée dans le thymus, le cœur et les reins et à un niveau moindre dans les poumons, la rate et la peau (17).

INSL3

INSL3 est hautement exprimée dans les testicules de toutes les espèces de mammifères examinées jusqu’ici et plus précisément dans les cellules de Leydig (23). Ces cellules contrôlent le développement et le maintien des caractères sexuels primaires et secondaires. Elles sont à l’origine par exemple de 95% de la testostérone produite chez l’homme.
Chez l’homme, le niveau d’INSL3 dans la circulation périphérique diminue avec l’âge (24). INSL3 a aussi été identifiée dans le fluide amniotique des fœtus masculins, mais pas des féminins, ce qui laisse penser qu’elle est exprimée par les testicules au stade de fœtus et qui correspondrait bien à son rôle crucial dans la descente testiculaire.
Elle est aussi exprimée dans la prostate et notamment dans l’épithélium basal.
Chez la femme elle est exprimée dans les ovaires et plus spécifiquement dans le corps jaune.
On l’a également retrouvée dans les tissus mammaires (13).
Au niveau des tissus non reproducteurs, il n’y a pas d’évidence de son expression (25).

Relaxine-3

Contrairement aux 2 molécules précédentes, son expression est beaucoup plus limitée au sein des tissus du corps humain. Elle est fortement retrouvée dans le cerveau, et beaucoup moins dans les testicules où son rôle reste encore à être démontré. Son haut degré d’expression dans le cerveau de très nombreuses espèces a poussé les chercheurs à se focaliser sur son rôle dans le système nerveux central (26).

INSL4

Elle est hautement exprimée dans le placenta et notamment lors du premier trimestre (27). Son expression augmente lors de grossesses anormales et notamment en cas de trisomie suggérant qu’elle pourrait être un marqueur d’anomalies chromosomiques pendant la grossesse (28).

INSL5

Elle est particulièrement exprimée dans le colon, mais est retrouvée également dans les reins, le thymus, le cœur, les ovaires et le cerveau. Chez l’humain, on la retrouve de plus dans l’utérus, le placenta, la prostate, la rate (13).

INSL6

Des ARNm d’INSL6 ont été identifiés dans les testicules mais dans aucun autre tissu humain. Des études chez les souris ont montré que INSL6 était exprimée dans des cellules germinales en corrélation avec la nette réduction dans le nombre de spermatozoïdes et leur mobilité chez les souris où le gène codant pour INSL6 avait été désactivé (29). Son expression a également été retrouvée dans les muscles squelettiques des souris et elle pourrait avoir un rôle comme facteur de régénération musculaire (30).

Les récepteurs aux relaxines et apparentés

L’équipe de Aaron Hsueh en 2002 a découvert que la relaxine est le ligand naturel de 2 récepteurs à 7 domaines transmembranaires couplés aux protéines G (RCPG) orphelins, les LGR7 et LGR8, ce dernier étant le récepteur d’INSL3 également (7). Un an plus tard, 2 autres récepteurs orphelins GPCR135 et GPCR142 ont été décrits comme étant les cibles respectivement de la relaxine-3 et INSL5 par l’équipe de Liu C (6).
Ces 4 RCPG ont ensuite été classifiés par l’équipe de Bathgate en 2006 dans une seule et même famille, celle des récepteurs aux peptides de la famille des relaxines (RXFP) (8). Cette famille peut être divisée en deux sous-groupes :
 Le premier regroupe RXFP1 et RXFP2 qui dans l’évolution seraient reliés aux récepteurs à FSH et LH respectivement ;
 Le deuxième est composé de RXFP3 et RXFP4 qui seraient eux dans la lignée des récepteurs à la somatostatine.

Introduction aux Différents récepteurs

RXFP1 et RXFP2

RXFP1 est le récepteur principal de la relaxine-2 humaine, mais les relaxines-1 et 3 peuvent également se lier à lui.
RXFP2 est le récepteur apparenté à INSL3, mais les relaxines-1 et 2 peuvent également se lier à lui.

Caractérisation génomique

Il y a un haut degré de conservation des séquences de RXFP1 et 2 au sein des espèces, des poissons aux mammifères, avec notamment 90% de similarité entre les séquences des rongeurs et des humains (31).
Les RXFP1 et 2 humains présentent une homologie de 80%. Ils sont donc très proches structurellement l’un de l’autre. Les gènes codant pour RXFP1 et RXFP2 sont situés respectivement sur les chromosomes 4q32.1 et 13q13.1 (13).
Ces deux gènes sont très volumineux, environ 700 résidus, et contiennent tous les deux 18 exons et donc 17 introns. Pour rappel, chez les eucaryotes, la majorité des gènes sont morcelés et comprennent alors :
 Des exons qui contiennent l’information et qui seront transcrits en ARN puis traduits en protéines.
 Des introns qui seront transcrits en ARN et qui intercalés entre les transcrits des exons formeront le Pré-ARNm. Ce Pré-ARNm subira alors ce qu’on appelle l’épissage, étape qui vise à supprimer l’ARN des introns pour donner l’ARN messager. Cet ARN messager composé alors uniquement des introns sera alors traduit en protéine.
Ces phases de formation protéinique complexes peuvent conduire à la formation de différentes formes de RXFP1 ou 2. En effet, si lors de la production de la protéine certains exons sont éliminés lors de l’épissage, alors le récepteur n’est pas produit au complet.

Relaxine-3 humaine

Alors que la relaxine-3 nécessite à la fois sa chaîne A et B pour se lier et activer RXFP1, elle a seulement besoin de sa chaîne B pour RXFP3 et 4 (38).
En effet, lorsque l’on remplace la chaîne A de la relaxine-3 avec celle de l’INSL5 la liaison et l’activation de RXFP3 sont inchangées, mais ce peptide chimérique affiche une nette diminution de sa capacité à se lier et activer RXFP1 (44).
De plus, la troncature de la chaîne A de la relaxine-3 va dans le même sens en ne changeant rien de sa relation avec RXFP3 mais en empêchant complètement sa liaison et l’activation de RXFP1 (42).

INSL3

INSL3 n’interagit avec RXFP1 qu’à de très fortes concentrations ce qui suggère qu’il est peu probable qu’il puisse physiologiquement activer ce récepteur (32).
La chaîne B d’INSL3 peut à elle seule se lier à RXFP2 mais ne l’active pas, elle se comporte donc comme un antagoniste fonctionnel (45).

Localisation des RXFP

La distribution tissulaire des récepteurs en dit généralement long sur leurs rôles lorsqu’ils sont activés par leurs ligands. Il y a beaucoup de données concernant l’expression de RXFP1 notamment à cause de la variété de tissus dans lesquels il est retrouvé. En ce qui concerne RXFP2, 3 et 4 nous avons moins d’informations, même si de plus en plus de données émergent quant à l’expression de RXFP3 dans le cerveau suggérant que ce récepteur pourrait être la cible de nombreuses thérapeutiques.

RXFP1

RXFP1 est retrouvé dans de nombreux tissus reproducteurs comme les ovaires, l’utérus, le placenta, les glandes mammaires, la prostate, les testicules. Mais il est aussi retrouvé dans des tissus non reproducteurs comme le cœur, le foie, les reins, les poumons et les cellules sanguines. Il est également présent dans certaines aires très spécifiques du cerveau.

Tissus reproducteurs

Chez les humains, RXFP1 a été identifié dans les cellules épithéliales luminales et glandulaires, dans le myomètre, les vaisseaux sanguins et le stroma (matrice extracellulaire entourant les canaux sécréteurs par exemple) (46).
La présence de RXFP1 dans l’endomètre féminin varie vraisemblablement en fonction du cycle menstruel. A la fois, la fixation et le niveau d’expression des ARNm de RXFP1 augmentent remarquablement au début de la phase sécrétoire du cycle menstruel (synchrone à la phase lutéale ovarienne) comparé à la phase proliférative (phase succédant la menstruation de J4 à J14) (47). Ceci correspond à l’augmentation de production de la relaxine-2 réalisée par le corps jaune après l’ovulation.
Au niveau des tissus mammaires, RXFP1 a été détecté dans le stroma aux alentours des cellules glandulaires épithéliales et dans des dérivés de cellules épithéliales dans des tumeurs du sein (48).

Système nerveux central

Les plus hauts niveaux de fixation à RXFP1 dans le cerveau ont été détectés :
 Dans les organes subfornical et vasculaire de la lame terminale. Ces deux organes font partie de l’organe circumventriculaire, qui ne possède pas de barrière hémato-encéphalique et qui est donc très vascularisé, permettant beaucoup d’échanges avec le système sanguin (50) (51) ;
 Dans les noyaux supra-optiques et paraventriculaires de l’hypotalamus connus pour être à l’origine du contrôle de la balance hydrique et de l’osmolarité plasmatique via l’arginine vasopressine qu’ils sécrètent (52) (53).

Système rénal et cardiovasculaire

Des ARNm de RXFP1 ont donc été retrouvés dans les reins (7).
Au niveau du cœur, il serait surtout présent au niveau de l’atrium gauche, et pas dans le ventricule, que le cœur soit défaillant ou non (54). Chez le rat, la relaxine, en agissant directement sur les RXFP1 situés dans les atria, aurait des effets chronotropes positif ou négatif (augmentation diminution de la fréquence cardiaque) et inotropes (contraction des cellules myocardiques) (55) (56).
Chez l’humain, l’effet inotrope a également été démontré (54).

RXFP2

Tissus reproducteurs

Beaucoup moins d’études ont été menées sur RXFP2 que sur RXFP1. Néanmoins il est clair que la paire RXFP2/INSL3 a des rôles très spécialisés dans la reproduction. RXFP2 est retrouvé notamment au niveau du gubernaculum testis, cordon musculaire reliant le testicule en position intra-abdominale à la paroi abdominale de la région génitale. C’est la contraction de ce cordon qui entraîne la descente des testicules dans le scrotum.
On le retrouve également dans les cellules de Leydig et dans l’utérus (7).

Autres tissus

Il est retrouvé dans les ostéoblastes humains et de souris, de par le rôle d’INSL3 dans la fonction osseuse (57). Des ARNm de RXFP2 ont également été détectés dans le tissu thyroïdien (58).

RXFP3

Il a été montré par RT-PCR que RXFP3 est hautement exprimé dans le cerveau humain (59). Néanmoins il n’existe pas à l’heure actuelle de revue systématique décrivant la localisation précise de ce récepteur dans les aires du cerveau humain.
Dans les autres tissus humains, RXFP3 est exprimé à de très faibles doses dans les glandes surrénales, les testicules, le pancréas et les glandes salivaires. La fonction de ce récepteur dans ces tissus est toujours inconnue.

RXFP4

Les études sur ce récepteur avant sa déorphanisation et son classement dans la famille des RXFP montraient qu’il était principalement exprimé dans les tissus périphériques comme le cœur, les muscles squelettiques, les glandes salivaires, la vessie, les reins, le foie, le placenta, l’estomac, la thyroïde, les ovaires, le jéjunum et dans des proportions plus importantes dans le pancréas (60).
Les études suivant sa déorphanisation ont montré qu’il était également présent dans le cerveau et surtout au niveau du colon (38). Ces études rejoignent celles sur INSL5, son ligand, qui est également très exprimé au niveau du colon montrant ses potentielles fonctions d’hormone intestinale.

Voies de signalisation des RXFP

Grande diversité des voies activées par RXFP1

Augmentation de concentration en AMPc

Cette augmentation de concentration en AMPc est très bien décrite dans le fonctionnement des cellules stromales de l’endomètre humain. En effet, celle-ci est à l’origine de l’induction de la décidualisation, processus essentiel, nécessaire à la bonne implantation et au développement de l’embryon. L’augmentation de la concentration en AMPc est aussi à l’origine des effets de la relaxine sur l’angiogenèse. Le traitement par relaxine de modèles murins a montré une augmentation de l’angiogenèse sur des zones de plaies, associée à une surexpression de VEGF (vascular endothelial growth factor), une protéine proangiogénique très importante (61). De manière intéressante, dans la culture de cellules endométriales humaines normales, la relaxine augmente également l’expression de VEGF. Ses effets sont limités par l’inhibition de l’Adényl-cyclase, protéine transmembranaire transformant l’ATP en AMPc, et imités par l’activation de cette même protéine (62).
Il est donc très intéressant de comprendre les liens étroits entre RXFP1 et l’activation ou inhibition des adényls-cyclases via l’AMPc.
RXFP1 est couplé à trois protéines G intracellulaires, ayant toutes trois des voies de signalisation différentes avec des effets différents :
 G s : elle entraîne une activation de l’adényl-cyclase, enzyme généralement transmembranaire capable de transformer l’ATP en AMPc ;
 G oB : elle est complémentaire à G s et a un rôle modulateur en inactivant l’AC ;
 G i3 : seul RXFP1 y est couplé. Elle entraîne une activation de PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase) qui conduit à la translocation d’une protéine kinase C jusqu’à la membrane cellulaire. Ceci entraîne l’activation de l’adényl-cyclase 5 (AC5) qui produit de l’AMPc (63).
Cette dernière voie de signalisation aurait lieu en aval des deux premières. De plus, les AMPc provenant des deux premières voies auraient plutôt un rôle dans la transcription de CREB, une protéine qui, lorsqu’elle est activée, agit comme un facteur de transcription interagissant directement avec l’ADN par sa fixation sur les séquences CRE de certains gènes, induisant leur transcription. Les AMPc résultant de la troisième voie seraient plutôt impliqués dans la régulation d’un facteur de transcription, le NF-kB, impliqué dans la transcription de gènes anti-apoptotiques. Récemment une nouvelle voie de signalisation a été décrite. Elle est basée sur un complexe protéinique ou signalosome et serait très sensible aux faibles concentrations. Ceci expliquerait les bases de réponses aux très faibles concentrations en relaxine présentes dans la circulation. En fonction de la concentration extracellulaire en relaxine, le signalosome peut activer ou inhiber l’AC2 et activer d’autres voies comme des canoniques en cas d’inhibition de l’AC2 pour provoquer la formation d’AMPc (13).
Ainsi, la stimulation de RXFP1 par la relaxine entraîne une activation des voies de l’AMPc-PKA, mais le mécanisme précis par lequel RXFP1 engendre une accumulation d’AMPc intracellulaire varie en fonction du type cellulaire.

Phosphorylation des MAPK

De nombreux types cellulaires exprimant RXFP1 voient deux Mitogen-activated protein kinases (MAPK) être activées lorsque la relaxine se fixe sur RXFP1 : extracellular signal regulated kinase 1 et 2 ou ERK1/2.
Dans des cellules endométriales humaines normales, une stimulation à la relaxine entraîne une phosphorylation rapide et transitoire de ERK1/2, avec un pic entre 5 et 10 minutes (64). Deux autres protéines kinases de la famille des MAPK, MEK1/2, semblent être indispensables à l’activation de ERK1/2 puisque leur inactivation empêche la phosphorylation de ERK1/2 après stimulation à la relaxine. Cette chaîne d’activation est retrouvée dans des cultures de cellules humaines des artères coronariennes et dans les cellules des muscles lisses des artères pulmonaires. Dans ces cellules la voie de signalisation MEK-ERK1/2 est aussi retrouvée dans le contrôle de la transcription de VEGF, à la suite de l’activation par la relaxine.
Dans d’autres lignées cellulaires comme celles du colon, de l’endothélium ou des fibrochondrocytes primaires, la relaxine augmente la phosphorylation de ERK1/2 mais aussi de Akt, une protéine kinase B, 30 minutes après activation de RXFP1 (65).
Dans ces fibrochondrocytes, il a également été montré qu’en plus de l’activation de ERK1/2 et Akt, un traitement par relaxine active également PI3-kinase, PKC , NF-kB qui influencent toutes l’expression d’une métalloprotéase : MMP-9.
Dans des myofibroblastes rénaux de rat, la relaxine induit également la phosphorylation de ERK1/2, et l’inhibition de protéines G inhibitrices potentialise cet effet, ce qui pousse à conclure que l’activation des protéines G par RXFP1 est en amont de celle de ERK1/2 (66).
En conclusion, la relaxine augmente la phosphorylation d’un certain nombre de kinases dans de multiples types cellulaires, mais l’isoforme précis de la kinase activée et le mode d’activation semblent varier et les conséquences physiologiques de l’activation de ces voies de signalisation sont encore peu claires.

Rôle de l’oxyde nitrique (NO) dans les réponses médiées par RXFP1

Il existe de nombreuses preuves démontrant qu’un traitement par relaxine augmente la synthèse de NO à la fois ponctuellement et chroniquement. Néanmoins, le mécanisme exact et l’implication réelle de RXFP1 ne sont toujours pas clairement démontrés (67).
De nombreux effets physiologiques de la relaxine au sein du système cardiovasculaire passent par le NO :
 L’adhésion de lipopolysaccharides dans les cellules coronaires endothéliales (68) .
 L’inhibition de l’activation de neutrophiles par des agents pro-inflammatoires par l’augmentation de l’expression de NO synthases inductibles (enzymes productrices de NO stimulées par des facteurs extérieurs) .
 L’augmentation du flux sanguin coronarien dans le cœur de rat ou de cochon d’Inde (69) .
 L’augmentation de la vasodilation et de l’hyperfiltration rénales chez le rat via le récepteur ETb. La relaxine augmente l’activité et l’expression des NO synthases dont il existe trois types ubiquitaires c’est à dire exprimés dans tous les types cellulaires :
 Les endothéliales (eNOS) : leur expression est constitutive c’est à dire qu’elles s’expriment en dehors de toute stimulation et sont dépendantes du calcium, non solubles dans le cytosol, donc rattachées à la membrane endothéliale, et le NO produit joue un rôle vasodilatateur au niveau des vaisseaux .
 Les neuronales (nNOS) : expression constitutive également, solubles dans le cytosol. Le NO produit dans les neurones joue un rôle neuromodulateur et participe à la plasticité des synapses, il permet également le développement des neurones, la relâche et la recapture des neurotransmetteurs .
 Les inductibles (iNOS) : leur expression n’est donc pas constitutive et est induite par les cytokines et endotoxines, elle n’est pas dépendante du calcium. Elles se trouvent majoritairement dans les macrophages et font partie en quelque sorte de notre système immunitaire. Les NO produits par cette forme inductible suite à l’activation des macrophages jouent un rôle majeur comme molécule effectrice cytotoxique antiparasitaire.
Il existe plusieurs voies possibles, une fois RXFP1 activé, pour stimuler les NOS :
 L’activité d’eNOS peut être stimulée par la phosphorylation d’Akt, elle-même activée par la voie vue plus haut de G i3 et PI3K (67) .
 Celle d’iNOS peut être augmentée suite à l’activation de NF-kB qui entraîne des transcriptions particulières au niveau du génome cellulaire. NF-kB est liée à une autre protéine, inhibitrice, IkB. IkB peut être désactivée par phosphorylation par PKA, elle-même activée par l’AMPc produit suite à l’activation de l’adényl-cyclase par les protéines G liées à RXFP1. Pour preuve, l’augmentation d’expression de iNOS médiée par la relaxine dans des cellules endothéliales coronariennes de rat a été abolie par des inhibiteurs de NF-kB (70). Cette théorie est également appuyée par des études ayant montré la stimulation des transcriptions réalisées par NF-kB sur des périodes de temps court quand activée par la relaxine (71), suggérant que cette voie de signalisation pouvait représenter un mécanisme pour plus d’augmentations transitoires en NO .
 Enfin la voie de signalisation par laquelle la stimulation de RXFP1 par la relaxine pourrait réguler eNOS dans le rein est mieux définie. L’hypothèse émise est que cet effet physiologique de la relaxine est dû à l’augmentation d’activité de MMP2 ou MMP9 (72). Ces deux protéases peuvent engendrer la maturation d’une hormone : l’endothéline. L’endothéline est un neuropeptide sécrété par l’endothélium vasculaire ayant un effet vasoconstricteur très puissant sur les cellules musculaires lisses. C’est également un stimulant de la prolifération cellulaire, de la fibrose et de l’inflammation. Il existe trois endothélines (1, 2 ou 3), la 1 étant la plus répandue et la plus puissante. Elles sont synthétisées sous forme de trois précurseurs beaucoup plus gros nommés les big-endothélines. Les MMP2 et 9 permettraient de cliver les big-endothélines pour former les endothélines finales. D’apparence, les effets physiologiques de ces molécules sont ainsi contraires à ceux décrits par l’adhésion de la relaxine à RXFP1. Mais en réalité, il existe trois récepteurs aux endothélines et l’adhésion de la molécule à ces récepteurs engendre des réactions complètement différentes. L’adhésion au récepteur A induit les effets décrits précédemment c’est à dire vasoconstriction et fibrose. L’adhésion au récepteur B (ETb) est celle qui nous intéresse puisqu’elle conduit à une vasodilatation relative par stimulation de eNOS via la voie PI3K-Akt et donc la formation de NO aux effets vasodilatateurs (73). Ces deux récepteurs couplés aux protéines G aux effets inverses participent donc à la régulation vasculaire. Le dernier récepteur, le C, nous intéresse peu puisqu’il conduit à une inhibition de la sécrétion de prolactine au niveau de l’hypophyse.

Table des matières

1 INTRODUCTION
2 LA SUPERFAMILLE DES RELAXINES ET RECEPTEURS
2.1 HISTORIQUE
2.2 LES HORMONES DE LA SUPERFAMILLE DES INSULINES/RELAXINES
2.2.1 Caractérisation génomique
2.2.2 Structure moléculaire
2.2.2.1 Relaxine-1 humaine
2.2.2.2 Relaxine-2 humaine et relaxine-1 des autres mammifères
2.2.2.3 Relaxine-3
2.2.2.4 Relations entre les différentes formes de relaxine
2.2.2.5 Similitudes Relaxine et INSL3
2.2.3 Expression et sécrétion au sein des mammifères
2.2.3.1 Relaxine-2
2.2.3.1.1 Tissus reproducteurs
2.2.3.1.2 Cerveau
2.2.3.1.3 Autres tissus
2.2.3.2 INSL3
2.2.3.3 Relaxine-3
2.2.3.4 INSL4
2.2.3.5 INSL5
2.2.3.6 INSL6
2.2.3.7 Résumé
2.3 LES RECEPTEURS AUX RELAXINES ET APPARENTES
2.3.1 Introduction aux Différents récepteurs
2.3.1.1 RXFP1 et RXFP2
2.3.1.1.1 Caractérisation génomique
2.3.1.1.2 Structure
2.3.1.2 RXFP3 et RXFP4
2.3.1.2.1 Introduction
2.3.1.2.2 Structure et caractérisation génomique
2.3.2 Relations entre la structure des relaxines et l’activation de leurs récepteurs
2.3.2.1 Relaxine-2 humaine
2.3.2.2 Relaxine-3 humaine
2.3.2.3 INSL3
2.3.3 Localisation des RXFP
2.3.3.1 RXFP1
2.3.3.1.1 Tissus reproducteurs
2.3.3.1.2 Système nerveux central
2.3.3.1.3 Système rénal et cardiovasculaire
2.3.3.2 RXFP2
2.3.3.2.1 Tissus reproducteurs
2.3.3.2.2 Autres tissus
2.3.3.3 RXFP3
2.3.3.4 RXFP4
2.3.4 Voies de signalisation des RXFP
2.3.4.1 Grande diversité des voies activées par RXFP1
2.3.4.1.1 Augmentation de concentration en AMPc
2.3.4.1.2 Phosphorylation des MAPK
2.3.4.1.3 Rôle de l’oxyde nitrique (NO) dans les réponses médiées par RXFP1
2.3.4.1.4 Influence sur le métabolisme des tissus conjonctifs
2.3.4.2 Voies de signalisation activées par RXFP2
2.3.4.3 Voies de signalisation activées par RXFP3
2.3.4.3.1 Couplage aux protéines G et seconds messagers
2.3.4.3.2 Activation du complexe protéine activatrice 1 (AP-1)
2.3.4.3.3 RXFP3 et NF-kB
2.3.4.3.4 Différentes voies de signalisation en fonction du ligand
2.3.4.4 Voies de signalisation activées par RXFP4
2.3.5 Synthèse
3 APPLICATIONS THERAPEUTIQUES ACTUELLES ET PERSPECTIVES
3.1 APPLICATIONS AU DOMAINE MEDICAL
3.1.1 RXFP1 et Relaxine-2
3.1.1.1 Reproduction chez la femme
3.1.1.2 Reproduction chez l’homme
3.1.1.3 Système nerveux central
3.1.1.4 Système cardiovasculaire
3.1.1.4.1 Chez la femme enceinte
3.1.1.4.2 Traitement de l’insuffisance cardiaque
3.1.1.5 Tissus conjonctifs
3.1.1.5.1 Traitement de la sclérodermie
3.1.1.5.2 Traitement des tissus cicatriciels
3.1.1.6 Cancers
3.1.2 INSL3 et RXFP2
3.1.2.1 Reproduction chez l’homme
3.1.2.2 Reproduction chez la femme
3.1.2.3 Neurophysiologie
3.1.2.4 Autres tissus
3.1.3 Relaxine-3 et RXFP3
3.1.3.1 Stress
3.1.3.2 Alimentation et métabolisme
3.1.3.3 Contrôle de l’homéostase
3.1.4 INSL5 et RXFP4
3.2 APPLICATIONS AUX DOMAINES DENTAIRE ET ORTHODONTIQUE
3.2.1 Relaxine et remodelage des tissus mous de la sphère oro-faciale
3.2.1.1 Données actuelles
3.2.1.2 Perspectives
3.2.1.2.1 Éviction des cicatrices labiales concomitantes aux fentes labiales
3.2.1.2.2 Assistance à la technique de piézocision
3.2.1.2.3 Apports aux chirurgies parodontales
3.2.1.2.3.1 Chirurgies du frein lingual
3.2.1.2.3.2 Chirurgies plastiques parodontales de recouvrement radiculaire
3.2.1.2.3.3 Correction des fentes et fissures gingivales
3.2.2 Relaxine et remodelage des tissus durs de la sphère oro-faciale
3.2.2.1 Données actuelles
3.2.2.2 Perspectives
3.2.2.2.1 Apport aux fentes alvéolopalatines
3.2.2.2.2 Apport aux expansions transversales maxillaires
4 CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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