Revue de plantes médecinales et de phytomédicaments à action analgésique et anti-inflammatoire

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L’activation de l’immunité acquise

Les cellules présentant l’antigène, les lymphocytes T, les lymphocytes B sont les principaux facteurs cellulaires de l’immunité acquise.
Les macrophages, les lymphocytes B et surtout les cellules dendritiques sont capables de présenter un antigène aux lymphocytes T. Les cellules présentatrices d’antigène expriment à la surface de leur membrane, des molécules HLA de classe II, qui sont indispensables au déclenchement d’une réponse immunitaire et à l’activation des lymphocytes T.
Les lymphocytes B peuvent intervenir dans la pathologie de la PAR à différents niveaux : présentation antigénique et activation des lymphocytes T, production d’auto-anticorps, production de cytokines. Ils sont capables de présenter des antigènes aux lymphocytes T CD4+ par l’intermédiaire de molécules HLA de classe II ou d’immunoglobulines qui s’expriment dans leur membrane. Ils produisent également des cytokines comme le TNF α ou l’IL10 et sont caractérisés par leur capacité à produire des auto-anticorps tels que les facteurs rhumatoïdes ou les anticorps anti-protéines citrullinés [21].
Les lymphocytes T jouent un rôle primordial dans la PAR, du fait de l’abondance des lymphocytes Th1 dans la synovite rhumatoïde. Ces lymphocytes qui se différencient après la reconnaissance antigénique sont responsables d’une réponse immunitaire « de type Th1 » se traduisant par une forte production d’interféron gamma, d’IL2 ou d’IL17. La plupart de ces lymphocytes T synoviaux expriment à la fois des marqueurs CD4 et CD45RO et sont donc des lymphocytes T auxiliaires mémoires. Ils peuvent être à nouveau activés par les cellules présentatrices d’antigènes, par engagement des molécules TCR et HLA-DR, mais nécessitent un deuxième signal, appelé signal de co-stimulation et impliquant des molécules telles que CD80/86 et CD28, pour une activation complète. L’activation lymphocytaire T est sous le contrôle des lymphocytes T régulateurs (T reg CD4+ et CD25+) qui sont capables d’inhiber l’expansion clonale des lymphocytes T CD4 [22].

Rôle des cellules de l’articulation

Les synoviocytes constituent le principal composant cellulaire de la couche bordant la synoviale et sont soit de type macrophagique, soit des synoviocytes fibroblastiques. La prolifération anormale des synoviocytes dans la PAR s’exprime par un défaut d’apoptose qui résulte d’une surexpression de facteurs anti-apoptotiques, entrainant une augmentation de plusieurs proto-oncogènes. Une mutation de la protéine p53 est également retrouvée dans les synoviocytes de la PAR et pourrait contribuer au prolongement de la durée de vie de ces cellules [22].
Les chondrocytes sont activés en particulier par des cytokines pro-inflammatoires responsables de la chondrolyse par la production de médiateurs tels que les enzymes protéolytiques [22].
Les ostéoclastes jouent un rôle majeur dans le développement d’érosions osseuses et de la destruction articulaire. La cytokine RANK-ligand joue un rôle important dans la résorption osseuse sous chondrale de l’articulation rhumatoïde. Elle est exprimée à la surface des cellules de la lignée ostéoblastique mais aussi des cellules endothéliales, des lymphocytes activés ou de cellules mésenchymateuses. La production de RANK-L est régulée par des cytokines pro-inflammatoires, telles que le TNF α, l’IL1, l’IL17 [22].

Rôle des voies intracellulaires de signalisation

Lorsqu’un ligand se fixe sur un récepteur membranaire, il produit une modification de sa conformation aboutissant à la phosphorylation du récepteur ou d’un enzyme associé à ce récepteur. Cette phosphorylation entraîne l’activation en cascade d’autres enzymes, les protéines kinases qui activent à leur tour, les facteurs de transcription. Ceux-ci régulent la synthèse protéique en agissant sur le promoteur des gènes. Les principales voies de signalisation impliquées dans l’inflammation sont NF-kB, la voie des MAP-kinases, la voie de la phospho-inositide PI-3 kinase et la voie JAK/STAT.
Ces différentes voies de signalisation contrôlent la synthèse de protéines participant à l’inflammation de la synoviale et à la destruction articulaire. Elles régulent l’activation des gènes codant pour des cytokines pro-inflammatoires, des médiateurs de l’inflammation tels que les prostaglandines, l’angiogenèse, le recrutement cellulaire (molécules d’adhésion, chimiokines) ou des métalloprotéinases. Les anomalies précises sur ces voies de signalisation ne sont pas actuellement parfaitement identifiées dans la PAR [18].

Gouttes

Etiologie

A côté de la maladie des dépôts de pyrophosphate de calcium ou pseudo-goutte, la goutte fait partie des rhumatismes inflammatoires les plus fréquents de l’homme adulte et cette fréquence semble avoir encore augmenté dans les pays occidentaux. Le vieillissement des populations, l’augmentation de l’utilisation des diurétiques, les changements alimentaires et « l’épidémie d’obésité », la consommation d’alcool, la consommation importante de viande semblent les principaux facteurs expliquant cette augmentation [23].
Longtemps considérée comme une maladie des populations aisées et sur alimentées, la goutte est de plus en plus rencontrée en Afrique et serait en passe de devenir l’affection rhumatologique la plus fréquente. Bien que les enquêtes épidémiologiques soient limitées, toutes s’accordent à reconnaitre que des facteurs génétiques et surtout d’environnement (changement d’habitude alimentaire) président au développement de la maladie. Le niveau de l’uricémie de l’africain semble ne pas être connu avec exactitude [24].
Sa survenue présuppose une élévation chronique de la concentration sérique d’acide urique. Les manifestations inflammatoires articulaires et péri-articulaires caractéristiques de la goutte sont dues au dépôt de cristaux d’acide urique [25].

Physiopathologie

L’inflammation articulaire ou péri-articulaire déclenchée par des microcristaux d’urate monosodique (UMS) est l’archétype de la réaction inflammatoire aiguë. Il s’agit d’une inflammation mettant en jeu une réaction de défense de l’organisme qui fait appel essentiellement à l’immunité innée.

Hyperuricémie

L’acide urique est le produit final de dégradation des purines et ne possède pas de rôle physiologique particulier. L’espèce humaine ne possédant pas d’enzyme de dégradation de l’acide urique (uricase), le taux sanguin d’acide urique fait l’objet d’une balance délicate pour maintenir sa concentration dans les limites de la solubilité (70mg/L, à 37°C) [26].
Il existe trois voies d’entrée pour alimenter le pool d’acide urique : le catabolisme des acides nucléiques cellulaires, la dégradation des acides nucléiques alimentaires et la purinosynthèse dite de novo au niveau du foie (à partir de ribose-5-phosphate). L’élimination est effectuée aux deux tiers par voie rénale, et le tiers restant par voie digestive. Dans la goutte primitive, on observe plusieurs modifications (figure 4) : le pool miscible est augmenté, la purinosynthèse de novo est accélérée et l’élimination urinaire est diminuée [27].
L’hyperuricémie joue un rôle central dans la physiopathologie de la goutte, mais ne conduit pas inévitablement à la maladie.

Accès goutteux

Les polynucléaires neutrophiles et les monocytes/macrophages sont les acteurs cellulaires principaux de la réaction inflammatoire aiguë microcristalline.
 Déclenchement de l’accès aigu :
La réaction inflammatoire est déclenchée par la présence d’UMS dans la cavité articulaire synoviale [27]. Elle se compose en plusieurs phases (Figure 5) : une irruption intra-articulaire des cristaux depuis les dépôts cartilagineux ou synoviaux, l’activation des cellules de la membrane synoviale et production de cytokines pro-inflammatoires et de chémokines, une stimulation des cellules endothéliales capillaires et des mastocytes, le recrutement synovial de monocytes sanguins et articulaires, de PNN et enfin une amplification de la réaction [28].
 Inflammasome :
L’Il-1β et l’inflammasome ont un rôle prépondérant dans l’accès goutteux. L’activation de l’Il-1β se fait par la famille des récepteurs NOD-like (NLRs), dont NALP3 forment un complexe appelé inflammasome qui va activer la caspase-1. Les cristaux d’UMS induisent la production d’Il-1β via l’activation de la caspase-1 par NALP3 [28].
 Amplification de la réaction inflammatoire :
Les monocytes et les mastocytes sont les premières cellules activées dans la chaîne d’inflammation. Ils sécrètent de l’histamine, des cytokines inflammatoires (TNF-α et Il-1β), entraînent une activation des cellules endothéliales et favorisent le recrutement des PNN. Les PNN intra-articulaires sont attirés par un gradient chémotactique (C5a et Il-8). L’interaction PNN-cristaux et la phagocytose de ces dernières sont à l’origine de l’amplification du phénomène inflammatoire [28].
 Résolution spontanée de l’inflammation aiguë :
Les macrophages et monocytes sont les cellules régulatrices de la réaction inflammatoire. Selon son état de différenciation, le phagocyte fait pencher la balance d’un état asymptomatique à un état d’inflammation aiguë et vice-versa. Ce changement d’état ou « Switch » monocyte/macrophage s’accompagne d’une perte de capacité à produire des cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6, TNF-α) et à l’inverse, à gagner celle de sécréter des cytokines anti-inflammatoires (IL-10, TGF-β) après avoir phagocyté des cristaux d’UMS [28].

PARAMETRES BIOLOGIQUES ASSOCIES

Polyarthrite Rhumatoïde

La PAR débute par des douleurs articulaires inflammatoires « d’horaire » nocturne ou en fin de nuit. Elles réveillent le malade, ne sont pas soulagées par le repos et disparaissent le plus souvent au cours de la journée. La phase initiale de la PAR est de durée variable, de quelques mois à quelques années. La PAR rentre alors dans sa phase d’état marquée par des atteintes articulaires caractéristiques souvent fixes, bilatérales et symétriques devenant progressivement déformantes, destructrices et invalidantes [34].

Syndrome inflammatoire

Il existe dans 90 % des cas un syndrome inflammatoire non spécifique, avec surtout une augmentation de la vitesse de sédimentation globulaire (VS) voire de la protéine C réactive (CRP). Une anémie peut être observée chez certains patients [35].

Facteurs rhumatoïdes

Le facteur rhumatoïde (FR) est un anticorps anti-gammaglobulinique qui appartient le plus souvent à la classe des IgM, dirigé contre les immunoglobulines G (IgG) et sont de type polyclonal dans la PAR [35].
Les méthodes sérologiques classiques de détection des FR ne mettent pratiquement en évidence que les FR de type IgM qui estle seul agglutinant. La détection du FR se fait actuellement par ELISA et par néphélométrie laser. A la phase d’état, le FR est présent dans 70 à 80 % des cas, ce qui correspond aux PAR dites “ séropositives ”. La présence de FR n’est ni indispensable ni suffisante pour affirmer le diagnostic. La spécificité du FR varie en fonction du contexte clinique ; elle est forte en présence d’un tableau de polyarthrite, faible en son absence.

Anticorps anti-nucléaires

La recherche des anticorps anti-nucléaires (AAN) doit être systématique en cas de PAR débutante pour la différencier de la maladie lupique. Dans la PAR, les AAN sont positifs dans 15 à 30 % des cas, à un titre généralement assez faible [35].

Anticorps anti-peptides cycliques citrullinés (CCP)

Les peptides citrullinés sont de véritables cibles antigéniques de la réaction immunologique. La citrullination conduit à la rupture de la tolérance immunologique et n’est pas spécifique de la PAR. Néanmoins, les mécanismes conduisant à la production d’auto anticorps anti protéines citrullinés sont spécifiques de la PAR et sont dus à l’interaction entre les facteurs environnementaux et génétiques. Les anticorps anti-CCP se manifestent quelque fois avant la phase clinique de la PAR et sont dosés par technique ELISA avec une sensibilité de 60 % et une très bonne spécificité comprise entre 95 et 99 %.
Le diagnostic de la PAR est quasi certain en cas de positivité des facteurs rhumatoïdes et des anticorps anti-CCP. Ces derniers sont complémentaires aux facteurs rhumatoïdes. La présence des anticorps anti-CCP permet donc un diagnostic précoce de la maladie [35].

Liquide synovial

Le liquide synovial est de type inflammatoire, riche en protéines et en cellules notamment une prédominance de lymphocytes. Le taux d’acide lactique peut être augmenté et des facteurs rhumatoïdes peuvent être retrouvés. Le vascular endothélial growth factor (VEGF) est présent dans le liquide synovial des patients atteints de PAR [35].

Gouttes

La crise aiguë de la goutte se caractérise par une monoarthrite suraiguë, qui survient fréquemment durant la nuit. Des facteurs déclenchants peuvent être identifiés : consommation d’alcool, une alimentation riche en purines, le jeûne, une acidocétose diabétique, une déperdition liquidienne, une situation de stress…. La crise de goutte ne dure que quelques jours. Avec le temps, les intervalles entre les crises se raccourcissent et le nombre d’articulations touchées augmente [36]. Le diagnostic de goutte peut être confirmé par la mise en évidence de cristaux dans le liquide synovial ou dans le contenu des tophi (dépôts de cristaux d’acide urique dans les parties molles et au niveau des os). Les cristaux d’acide urique sont identifiés à l’aide d’un microscope polarisant et prennent l’aspect de fines aiguilles fortement biréfringentes (figure 9). Les concentrations sériques d’acide urique sont le plus souvent accrues (> 420 μmol/l). Une hyperuricémie à elle seule n’est toutefois pas synonyme de goutte et des concentrations sériques normales d’acide urique n’excluent pas une goutte [37].

Arthroses

L’arthrose se caractérise par des douleurs, une raideur, des gonflements et déformations au niveau des articulations. Les symptômes varient selon l’articulation concernée, mais le motif principal de consultation est la douleur associée à une gêne fonctionnelle. La douleur est caractéristique [32] :
– Déclenchée et augmentée par le mouvement ;
– Diminue ou cesse lorsque l’articulation est au repos ;
– Moins importante le matin, et augmente dans la journée ;
– Gène l’endormissement, mais n’entraine qu’exceptionnellement des réveils nocturnes ;
– Réapparait lorsque l’articulation en cause est soumise à l’effort

Les examens biologiques

Chez les patients atteints d’arthrose, le bilan sanguin est le plus souvent normal. Il n’y a que peu d’intérêt diagnostique par l’absence de marqueurs spécifiques exploitables. En cas de poussée inflammatoire on peut observer [38]:
– Une augmentation de la vitesse de sédimentation,
– Une élévation de la CRP (protéine C réactive),
– Une augmentation des plaquettes.

Evolution

L’arthrose constitue une maladie d’évolution lente qui aboutit à une dégradation progressive du cartilage, et donc à une altération de ses fonctions physiologiques et d’amortissement des contraintes mécaniques. Son évolution n’est pas linéaire et donc imprévisible. Elle entraîne des répercussions sur la vie quotidienne par la douleur et la limitation progressive de la mobilité des articulations touchées.

TRAITEMENTS ANTI-INFLAMMATOIRES

Polyarthrite rhumatoïde

La prise en charge thérapeutique de la polyarthrite rhumatoïde (PAR) a connu de profonds changements au cours de ces dernières années. Ces changements sont dus à la mise à disposition d’outils médicamenteux plus performants et à la démonstration scientifique de nouveaux concepts, ce qui a conduit à de nouvelles stratégies thérapeutiques et à des objectifs plus ambitieux.

Traitements symptomatiques

 Les antalgiques.
Ils ont une place importante dans le traitement de la PAR. L’antalgique le plus utilisé, en dehors des contre-indications, est le paracétamol, à la posologie de 3 à 4 g/j. Si l’intensité de la douleur est plus marquée, on a recours au tramadol ou à une association de paracétamol à la codéine, aux AINS. Les morphiniques ont une place limitée, et seront utilisés pour une courte durée [39].
 Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Les AINS ont une bonne action sur l’inflammation et la douleur. Ils sont généralement administrés par voie orale, à une posologie efficace en tenant compte de leurs effets indésirables, notamment digestifs (ulcère, perforation, hémorragie) et rénale. On utilise des formes retard qui permettent de limiter le nombre de prises quotidiennes. La présence de facteurs de risque cardiaques ou vasculaires doit être prise en considération. La majoration du risque cardio-vasculaire concerne les AINS classiques et les coxibs [39].Chez le sujet âgé, on évite la prescription d’AINS à cause de leur toxicité rénale, digestive et cardio-vasculaire.
 Les glucocorticoïdes.
Les corticoïdes ont une action rapide et très efficace sur le processus inflammatoire. Sur le plan structural, des données intéressantes sont fournies par l’étude COBRA ; celle-ci a comparé l’efficacité de l’association de la prednisone à dose initiale élevée (60 mg/j réduit à 7,5 mg/j en 7 semaines) au méthotrexate et à la sulfasalazine versus sulfasalazine seule. Après l’arrêt de la prednisone, le bénéfice sur les signes inflammatoires disparait rapidement. En revanche, sur le plan structural, le bénéfice initial se maintient 5 ans plus tard. On ignore si cet effet bénéfique de la prednisone sur le plan structural relève d’une action spécifique ou de sa participation au contrôle précoce de la maladie en synergie avec les molécules auxquelles elle est associée [40].
En cas de corticothérapie, à des doses supérieures à 7,5 mg/j, prévue pour une durée de plus de trois mois ; les bisphosphonates seront utilisés pour la prévention de l’ostéoporose cortico-induite après densitométrie osseuse, et une supplémentation vitamino-calcique. Les corticoïdes à demi-vie courte (prednisone et prednisolone) sont privilégiés. Ils sont administrés en prise unique matinale ou fractionnée, à posologie faible [41]. La méthylprednisolone est alors utilisée à la dose de 250 mg à 1 g/jr pendant 1 à 3 jours de suite. Un bilan préalable est nécessaire, notamment infectieux, l’ECG, la kaliémie et la glycémie.

Traitements de fond « classiques »

Ils constituent le pivot du traitement de toute PAR. Ils ont, à des degrés divers, la capacité de freiner, voire stopper la progression de celle-ci, y compris la destruction ostéo-articulaire. Contrairement aux anti-inflammatoires, leur effet est différé, en général de 2 à 4 mois. Dans la PAR débutante, un traitement de fond classique est d’autant plus efficace qu’il est instauré précocement à savoir les 3 premiers mois. Ces traitements classiques n’ont qu’un effet suspensif, le processus rhumatoïde reprenant à l’arrêt de ceux-ci. Le taux de maintenance dépend des effets indésirables et de l’échappement thérapeutique.
La tolérance du traitement de fond de la PAR doit être également évaluée et parfaitement connue des prescripteurs. Les effets indésirables sont fréquents et imposent fréquemment l’arrêt du médicament et sont cependant rarement graves mais justifient une surveillance à la fois clinique et biologique… [42].

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : Revue de la littérature
I. PATHOLOGIES INFLAMMATOIRES CHRONIQUES :
1. Polyarthrite Rhumatoïde (PAR)
1.1. Définition
1.2. Etiologies et facteurs de risque
1.3. Physiopathologie
1.3.1. L’activation de l’immunité innée
1.3.2. Les cytokines
1.3.3. L’activation de l’immunité acquise
1.3.4. Rôle des cellules de l’articulation
1.3.5. Rôle des voies intracellulaires de signalisation
2. Gouttes
2.1. Etiologie
2.2. Physiopathologie
2.2.1. Hyperuricémie
2.2.2. Accès goutteux
2.2.3. Inflammation chronique et activation chondrocytaire
3. Arthrose
3.1. Etiologie
3.2. Physiopathologie
3.2.1. L’articulation
3.2.2. Cartilage normal
3.2.3. Pathogénie de l’arthrose
II. PARAMETRESBIOLOGIQUES ASSOCIES
1. PolyarthriteRhumatoïde
1.1. Syndrome inflammatoire
1.2. Facteurs rhumatoïdes
1.3. Anticorps anti-nucléaires
1.4. Anticorps anti-peptides cycliques citrullinés (CCP)
1.5. Liquide synovial
2. Gouttes
3. Arthroses
3.1. Les examens biologiques
3.2. Evolution
III. TRAITEMENTS ANTI-INFLAMMATOIRES
1. Polyarthrite rhumatoïde
1.1. Traitements symptomatiques
1.2. Traitements de fond « classiques »
1.3.1. Les anti-TNFα
1.3.2. Les différents inhibiteurs du TNFα
1.3.3. Efficacité des anti-TNFα
1.3.4. Les effets indésirables des traitements anti-TNF
1.3.5. Contre-indications et interactions médicamenteuses des anti-TNF [56]
1.3.6. Mise en place du traitement
2. Goutte
2.1. Principes thérapeutiques généraux
2.2. Comorbidités associées
2.3. Traitement de la crise aiguë
2.4. Traitements hypo-uricémiants au long cours
2.4.1. Hyperuricémie asymptomatique
2.4.2. Goutte
2.5. Éducation du patient
3. Arthrose
3.1. Prise en charge médicamenteuse
3.2. Antalgiques et Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
3.3. Anti Inflammatoires Stéroïdiens (AIS)
3.4. Anti-Arthrosiques Symptomatiques d’Action Lente (AASAL)
3.5. Topiques
3.6. Injections intra-articulaires
DEUXIÈME PARTIE : Revue de plantes médecinales et de phytomédicaments à action analgésique et anti-inflammatoire
I. Objectifs spécifiques
II. Méthodologie
III. Phytothérapie analgésique et anti-inflammatoire
1. Plantes à iridoïdes
1.1. Genre Harpagophytum
1.1.1. Généralités
1.1.2. Evaluation clinique
2. Plantes à flavonoïdes
2.1. Genre Cassis
2.1.1. Généralités
2.1.2. Evaluation clinique
2.2. Genre Ortie
2.2.1. Généralités
2.2.2. Evaluation clinique
2.3. Genre Frêne
2.3.2. Evaluation clinique
3. Plantes à derivés salicylés
3.1. Genre Reine des prés
3.1.1. Généralités
3.1.2. Evaluation clinique
3.2. Genre Saule blanc
3.2.1. Généralités
3.2.2. Evaluation clinique
4. Plantes à Curcuminoïde
4.1. Genre Curcuma
4.1.1. Généralités
4.1.2. Evaluation clinique
5. Plantes à lactone sesquiterpénique
5.1. Genre Arnica
5.1.1. Généralités
5.1.2. Evaluation clinique
6. Plantes à capsaïcinoïdes
6.1. Piment – Capsicum annum
6.1.1. Généralités
6.1.2. Evaluation Clinique
7. Plantes à acide triterpénique
7.1. Genre Boswellie
7.1.1. Généralités
7.1.2. Evaluation clinique
IV. Plantes médicinales à action analgésique et anti-inflammatoire de la pharmacopée africaine traditionnelle
DISCUSSION
CONCLUSION
REFERENCES

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