Revue de la littérature sur la vaccination contre la variole et l’infection à VIH

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Progression de l’infection à VIH Le rôle de l’AIC dans la progression de l’infection à VIH a été attesté par plusieurs études.

L’étude « Strategies for the Management of AntiRetroviral Therapy (SMART) » a démontré que les taux plasmatiques d’interleukine-6 (IL-6), de CRPus et de D-dimère sont des prédicteurs indépendants de la mortalité dans l’infection à VIH mais également d’infections opportunistes pour l’IL-6 et la CRPus [31, 35-38].
Les niveaux d’IL-6 et de CRPus étaient précédemment liés au nadir CD4 et à une charge virale élevée; et plusieurs équipes ont mesuré l’évolution de ces biomarqueurs sous TARV, ainsi que leurs liens avec la morbidité et la mortalité. La CRPus, l’IL-6 et les D-dimères ont été associés à la survenue d’évènements non classant sida et quoique réduits après la Activation immunitaire chronique et vaccination contre la variole chez les personnes vivant avec le VIH naïves de traitement antirétroviral au Sénégal suppression de la charge virale sous TARV, ils demeuraient toujours plus élevés que chez les sujets non infectés par le VIH [39-43]. Néanmoins, l’étude des paramètres tels que l’IL6 et la CRPus trouve une limite dans le fait qu’ils sont associés à toutes les causes d’inflammation, et ne peuvent être associés à des mécanismes physiopathologiques précis que de manière limitée.
Ainsi, outre l’IL6 et la CRPus décrits ci-dessus, il a pu être montré que le soluble tumor necrosis factor receptor-1 (sTNFR-1), un marqueur d’engagement de la voie du récepteur au TNF, ainsi que le CD27 soluble (sCD27) ou le ligand soluble de CD40 (sCD40L), deux marqueurs d’activation cellulaire T, étaient également associés au risque d’infections opportunistes ou de décès chez les patients progresseurs [31, 44].
Parmi les chimiokines, CXCL9 (MIG : monokine induite par l’interféron-γ) et CXCL10 (IP10 : interféron inductible protéine-10) sont produites par différentes cellules et des lymphocytes cibles particulièrement les cellules T activées. Les niveaux élevés d’IP-10 pendant la primoinfection par le VIH-1 étaient associés à l’importance de la charge virale initiale ainsi qu’à la baisse du nombre de cellules CD4 [45, 46]. En phase chronique, il a été récemment montré qu’IP10 diminuait chez les patients sous TARV efficace au long cours [47]. Par ailleurs, il a été montré que la chimiokine CXCL13 était associée à une mortalité à long terme même chez les sujets VIH ayant une charge virale indétectable [48]
Le poids des molécules d’adhésion cellulaire a également été évalué depuis de nombreuses années, comme reflet de l’altération cellulaire en particulier des cellules endothéliales. Ainsi, les formes solubles d’ICAM (intercellular adhesion molecule) et de VCAM-1 (vascular adhesion molecule 1) semblent être importantes pour la compréhension des événements cardiovasculaires chez les patients infectés par le VIH. Les taux élevés de sICAM en particulier sont associés à la survenue d’évènements classant sida et ils demeurent ainsi après la suppression virale sous TARV [39, 49].
Enfin, les formes solubles des marqueurs d’activation monocytaire, en particulier le CD14 soluble et le CD163 soluble, ont été beaucoup étudiées ces dernières années. Ainsi, le CD14, marqueur de la lignée monocytaire, est clivé en réponse à leur activation, notamment par les mécanismes endotoxiniques médiés par le LPS. Elevé au cours du VIH, il est associé à la morbidité mais également à la mortalité toute cause confondue [35, 36, 50-52]. Le CD163, haptoglobine-hémoglobine, appartenant à la famille des récepteurs scavenger est exprimé principalement à la surface des macrophages et des monocytes. Des études récentes ont montré que les niveaux de sCD163 sont élevés chez les personnes infectées par le VIH et ces niveaux restent élevés malgré le TARV, ce qui suggère une activation résiduelle des monocytes / macrophages même en cas de charge virale indétectable. De même, il a été montré que les taux élevés de CD163 sont associés à un risque cardiovasculaire élevé [53, 54].
Les marqueurs β2m, néoptérine et soluble urokinase-type plasminogen (suPAR) ont été reconnus comme bien corrélés à la progression de l’infection à VIH chez les PVVIH naïves : les niveaux de ces biomarqueurs présentaient une corrélation positive avec la charge virale plasmatique, une corrélation négative avec le niveau de CD4 [55-61].

Evènements non-classant SIDA

L’efficacité des TARV modernes a transformé l’infection à VIH en une maladie chronique caractérisée par un état persistant d’inflammation et d’activation immunitaire. Pour cette raison, même si la mortalité liée au sida a été réduite avec une augmentation de l’espérance de vie, les PVVIH sont plus susceptibles de développer des événements non liés au sida malgré une charge virale indétectable. Bien que les niveaux des marqueurs d’activation immunitaire, d’inflammation et de coagulation diminuent habituellement sous TARV, ils restent anormalement élevés chez de nombreux individus infectés par le VIH. Et cette activation immunitaire persistante est un facteur important de survenue d’évènements non-classant sida tels que l’athérosclérose, l’ostéoporose, le syndrome métabolique, les troubles neurocognitifs, la stéatose hépatique, l’insuffisance rénale et certains types de cancer [39, 62-64].
De même les « elite controllers » et les « viremic controllers » (charges virales entre 50-2000 copies/ml en l’absence de TARV pendant plusieurs années) ont des niveaux d’AIC élevés par rapport aux sujets séronégatifs et aux patients VIH bien contrôlés sous TARV. Ce qui augmente leur risque de développer des évènements non-classant sida. Une étude faite sur une population de militaires aux Etats-Unis retrouvait que le principal motif d’hospitalisation des patients « HIV controllers » et des patients VIH bien contrôlés sous TARV était lié à un évènement non-classant sida. Ceci permettant de dire qu’un suivi à plus long terme de ces sujets est nécessaire, en particulier pour évaluer les résultats associés au vieillissement, tels que le développement de maladies cardiovasculaires [65].
Par ailleurs, un faible ratio CD4/CD8 a été reconnu comme associé à la survenue d’évènements non classant sida indépendamment du nadir de CD4 ou du dernier taux CD4 [66-68].

Vaccination contre la variole

Rappels sur la variole

Définition

La variole anciennement appelée « petite vérole » était une maladie éruptive aiguë grave, contagieuse et hautement épidémique due à un virus, le virus de la variole qui appartient à la famille des Poxvirus et du genre Orthopoxvirus. C’était une maladie à déclaration obligatoire et une urgence de santé de publique. Elle se transmettait soit directement d’un individu à l’autre par des particules en suspension ou des gouttelettes provenant des personnes infectées qui présentaient les symptômes de la maladie ; soit indirectement par la literie ou les vêtements contaminés.

Histoire Les origines de la variole se perdent dans les incertitudes du passé.

Certaines études suggèrent que l’origine géographique de cette maladie serait la vallée de l’Indus ou l’Égypte et le Proche-Orient, régions qui avaient une forte densité de population il y a 3 000 à 4 000 ans. Plus récemment, Babkin et Babkina ont réalisé des études phylogénétiques et évolutives des structures génétiques des orthopoxvirus impliquant les données historiques et les données épidémiologiques. Ils confirment l’origine de la variole à 3000 à 4000 ans mais la situent dans l’Est de l’Afrique. Par la suite, elle s’est propagée à l’Ouest et à l’Est, avec une émergence progressive du virus en Afrique de l’Ouest et des rapports historiques suggérant des épidémies en Chine et en Europe dès le 1er ou le 2ème siècle jusqu’au IVe siècle, puis plus tard en Inde (VIIe siècle) et en Asie du Sud-Ouest et en Méditerranée (Xe siècle). Elle s’est accentuée dans le sud de l’Europe au 13ème siècle causant des millions de morts au cours des siècles et y est devenue endémique au 18ème siècle. Cette maladie a décimé les populations amérindiennes pendant la conquête du Nouveau Monde depuis le début du 16ème siècle et ce fut la succession d’épidémies de variole. Au milieu du 18ème siècle, la variole était considérée comme une maladie endémique majeure dans le monde. Seules les campagnes de variolisation et de vaccination initiées il y a plus de deux siècles ont considérablement réduit la propagation et l’impact de la maladie dans les populations contemporaines [69-71].

Manifestations cliniques

Type de description : la variole dans sa forme classique ou forme majeure
Le délai d’incubation est compris entre 7 et 17 jours (14 jours en moyenne).
Le début ou phase prodromique est marquée par une forte fièvre pouvant atteindre 40°C associée de manière variable à un malaise, une prostration, des céphalées frontales, des douleurs dorsales, des frissons, des vomissements, des douleurs abdominales.
La phase d’état ou phase éruptive survient 2 à 5 jours après la phase prodromique. Elle est caractérisée par un exanthème fait de macules débutant à la face et aux extrémités, mais recouvrant progressivement le corps en 1 à 2 jours en une seule poussée. Cette éruption peut s’accompagner ou être précédée d’un énanthème. Au bout de 3-4 jours, ses macules se transforment en papules de 2 à 3 mm qui évoluent vers des vésicules de 2 à 5 mm au bout d’un à 2 jours puis des pustules d’un blanc-nacré caractéristique. Sur ces dernières, survient une ombilication puis l’apparition de croûtes entre le 8e et le 10e jour. Celles – ci tombent dans un délai d’une à trois semaines. Les lésions varioliques ont une distribution périphérique ou centrifuge et sont généralement toutes au même stade de développement. Les lésions sur les paumes et la plante des pieds persistent le plus longtemps.

Diagnostic paraclinique

Le diagnostic de la variole est confirmé par l’identification du virus ou de ses antigènes dans les raclures des lésions cutanées, le liquide papuleux, vésiculaire ou pustuleux, les croûtes, les prélèvements sanguins et les prélèvements amygdaliens. Ce diagnostic se fait dans un laboratoire de sécurité biologique de niveau 4 où les membres du personnel ont été vaccinés. On distingue les méthodes directes et les méthodes indirectes :
Activation immunitaire chronique et vaccination contre la variole chez les personnes vivant avec le
VIH naïves de traitement antirétroviral au Sénégal
 Les méthodes directes
Certaines sont spécifiques au virus variolique et d’autres sont destinés aux orthopoxvirus en général.
– L’examen au microscope électronique Il permet d’identifier le virus de la variole qui a une forme caractéristique en brique le distinguant du virus varicelle-zona (Voir photo 3 annexe 1).
– L’immunohistochimie
Elle permet de mettre en évidence l’antigène viral.
– La culture virale Elle se fait sur oeuf embryonné et permet l’isolement du virus suivi de l’identification d’espèces d’orthopoxvirus par des acides nucléiques ou par croissance sur chorioallantoïne.
– La PCR « Polymerase Chain Reaction »
Les techniques moléculaires de PCR demeurent la référence. Elles constituent non seulement une méthode rapide pour la détection précoce et l’identification du virus de la variole ; mais pathogènes humains.
 Les méthodes indirectes Ce sont les tests sérologiques qui ne sont guère utiles dans la variole, car ils ne permettent pas de distinguer les différents orthopoxvirus. Des méthodes plus récentes, qui détectent les réponses IgM, peuvent cependant améliorer la sensibilité et la spécificité des tests sérologiques.

Prise en charge de la variole

 Traitement curatif
Les buts du traitement étaient non seulement d’éviter la transmission de la maladie mais également de prévenir les complications ; et de les traiter le cas échéant.
Activation immunitaire chronique et vaccination contre la variole chez les personnes vivant avec le
VIH naïves de traitement antirétroviral au Sénégal
Pour cela, un cas suspect de variole devait être géré en isolement dans une chambre à pression négative, si possible vacciné, en particulier si la maladie était à un stade précoce. A ce jour, aucun traitement spécifique n’a été approuvé par la FDA pour la variole. Le traitement était donc symptomatique et passait par:
– L’utilisation d’antibiotiques résistants à la pénicillinase en cas de surinfection bactérienne des lésions
– la correction des troubles hydroélectrolytiques et apports protidiques en cas d’atteinte cutanée étendue à l’origine de désordres hydroélectrolytiques
– L’idoxuridine topique (Dendrid, Herplex ou Stoxil) qui devrait être envisagée pour le traitement des lésions cornéennes, bien que son efficacité ne soit pas prouvée pour la variole.
 Traitement préventif
Il reposait exclusivement sur la vaccination et l’isolement des patients varioleux.
Cette vaccination était contre – indiquée chez certaines populations : les femmes enceintes, les patients atteints d’eczéma grave et les personnes immunodéprimées dont les PVVIH. De nos jours, de nouveaux vaccins pouvant être utilisés chez ces populations ont été proposés et d’autres candidats vaccins sont en développement [72, 73].

Leçons apprises de l’éradication de la variole

L’éradication de la variole est sans aucun doute le plus grand succès ; sinon l’un des plus grands succès de l’OMS en termes de santé des populations. Le processus qui a abouti à cette éradication doit être étudié en détail pour s’en enrichir.
La première leçon est qu’il est possible d’éradiquer une maladie infectieuse. La vaccination de masse a grandement contribué à l’éradication de la variole. L’OMS a cependant identifié six caractéristiques (en rapport avec la maladie et le vaccin) qui l’ont rendu possible :
Activation immunitaire chronique et vaccination contre la variole chez les personnes vivant avec le
VIH naïves de traitement antirétroviral au Sénégal
 La variole est une maladie infectieuse strictement humaine. Il n’existe pas de réservoir animal dans lequel le virus pourrait persister et à partir duquel il serait susceptible d’être réintroduit dans la population humaine.
 Le virus variolique ne peut pas être la cause d’infections latentes ou persistantes car les sujets qui guérissent de la maladie éliminent la totalité des virus.
 La variole est une maladie grave et les signes en sont facilement reconnaissables. Les sujets infectés étaient donc rapidement identifiés et leurs contacts potentiels pouvaient ensuite être vaccinés.
 Le vaccin conférait une immunité protectrice de longue durée et il était efficace contre toutes les souches de virus variolique.
 Aucun variant du virus variolique ne pouvait échapper à l’immunité protectrice par des variations antigéniques en raison de la grande fidélité de l’ADN (acide désoxyribonucléique) polymérase virale et de la présence d’antigènes multiples.
 Le vaccin était facile à préparer, peu coûteux et stable sans réfrigération, ce qui a facilité son transport dans de bonnes conditions au cours de la campagne mondiale d’éradication.
La 2e leçon est l’importance des systèmes de surveillance : un accent a été mis sur le renforcement de la surveillance et du retour d’information par le biais de rapports réguliers pour permettre une réponse rapide aux flambées.

Vaccination contre la variole et immunité anti-infectieuse

La VCV, consistant à utiliser un virus vivant dérivé d’un hôte hétérologue pour induire une infection localisée, entrainait une réaction cutanée locale suffisante pour déclencher d’importantes réponses immunitaires protectrices contre la variole.
Des études antérieures ont montré que la réponse initiale à la vaccination primaire avec la vaccine était une augmentation rapide des niveaux de réponses des lymphocytes T [75]. Cette immunité cellulaire T spécifique de la vaccine pouvait persister jusqu’à 50 ans comme rapporté précédemment [11].
De même, en ce qui concerne l’immunité humorale, il a été montré que les cellules B mémoire spécifiques du virus de la vaccine pouvaient persister pendant plus de 50 ans chez les sujets vaccinés [10].
A l’image des autres nouveaux vaccins, la réponse immunitaire induite par la VCV pourrait être appréciables à deux niveaux. En effet, cette vaccination induit des réponses immunitaires cellulaires et humorales.
— Une première évaluation de la réponse cellulaire devra alors reposer sur l’étude de la spécificité lymphocytaire T. Elle consiste d’abord en l’isolement des cellules mononuclées du sang (lymphocytes et monocytes) de la personne vaccinée. La deuxième étape sera la phase d’activation des isolées par l’antigène vaccinale. Les niveaux d’activation spécifiques des cellules T CD4 et CD8 seront enfin appréciés par cytométrie en flux par la recherche des marqueurs de surface CD25, CD38 et CD69 antérieurement décrits. Cette technique sera similaire à celle actuellement utilisée dans l’infection tuberculeuse et appelée ELISPOT.
— le second niveau d’appréciation d’une activation immunitaire chronique induite par la VCV reposera sur la recherche des cellules B mémoires aisément activables. En effet, il a été démontré une persistance des lymphocytes B mémoires en cas de vaccination contre la variole pendant plusieurs années. La mise en contact de telles cellules avec l’antigène vaccinal permet leur transformation rapide en plasmocytes producteurs d’anticorps. Ces immunoglobulines seront alors dosées par ELISA.

Recherches sur la vaccination contre la variole

Depuis l’éradication de la variole, il n’existe que 2 laboratoires où sont conservés les virus de la variole restants :
– le centre collaborateur OMS pour la variole et les autres poxviroses sis au Center for Disease Control and prevention (CDC) d’Atlanta, Georgia (États-Unis)
– le centre collaborateur OMS pour le diagnostic des orthopoxviroses et conservatoire des souches et de l’ADN du virus variolique, sis au Centre de Recherche d’État en Virologie et Biotechnologie VECTOR de Koltsovo, région de Novossibirsk (Fédération de Russie).
Le maintien de ces stocks a été autorisé par l’Assemblée Mondiale de la Santé aux fins de la poursuite des travaux de recherche. Ces recherches portent sur plusieurs points parmi lesquels la VCV [19].
Des recherches ont été entreprises pour l’élaboration de vaccins plus sûrs pour la vaccination de routine pour plusieurs raisons :
– la contre-indication du VACV chez les sujets immunodéprimés et chez les personnes présentant un eczéma
– la hantise d’une attaque bioterroriste utilisant la variole à titre d’arme.
Parmi ces candidats vaccins, l’ACAM2000 a été homologué aux États-Unis en août 2007 mais ne peut être utilisé que chez les personnes en bonne santé car susceptible de provoquer des effets indésirables semblables à ceux des vaccins Lister ou Dryvax classiques utilisés lors de la campagne d’éradication de la variole [3, 19].
Le LC16m8, vaccin vivant et atténué homologué au Japon depuis 1975 est actuellement stocké au Japon en vue d’une potentielle attaque bioterroriste. Depuis 2014, des articles scientifiques ont été publiés sur la sécurité de la souche LC16m8 du virus de la vaccine chez la souris. Les études ont montré que LC16m8 est environ 5000 fois plus sécuritaire que la souche Lister du virus de la vaccine. Même chez les souris dont l’immunocompétence a été réduite par un traitement avec la cyclosporine, LC16m8 n’induisait aucun signe clinique, contrairement à la souche Lister du virus de la vaccine. La vaccination de souris immunodéficientes a également induit une forte immunité, suggérant que le vaccin LC16m8 pourrait être efficace chez les personnes immunodéprimées. Une étude de surveillance post-commercialisation chez 268 militaires a confirmé la sécurité et l’efficacité du vaccin, sans rapport d’événements indésirables graves. La recherche continue sur les anticorps neutralisants, la séroconversion et le mécanisme de l’efficacité de LC16m8 avec le soutien du CDC [3].
Il a été démontré que le vaccin contre la variole non reproducteur, basé sur la souche du virus de la vaccine Ankara modifiée (MVA) dénommé Imvanex® en Europe et Imvamune® aux USA et au Canada est un candidat prometteur comme vaccin contre la variole ; plus sûr, même pour les personnes immunodéprimées de par sa tolérance et son immunogénicité. Il est actuellement en essai clinique de phase III pour démontrer la non-infériorité d’Imvamune® par rapport au vaccin ACAM2000 et devrait bientôt être soumis à la FDA (Food and Drug administration) pour approbation [2, 3].

Table des matières

1. Introduction
2. Etat des connaissances
2.1. Activation immunitaire chronique durant l’infection à VIH
2.1.1. Définition
2.1.2. Physiopathologie
2.1.3. Marqueurs
2.1.4. Importance clinique
2.2. Vaccination contre la variole
2.2.1. Rappels sur la variole
2.2.1.1. Définition
2.2.1.2. Histoire
2.2.1.3. Manifestations cliniques
2.2.1.4. Diagnostic paraclinique
2.2.1.5. Prise en charge de la variole
2.2.1.6. Leçons apprises de l’éradication de la variole
2.2.2. Historique de la VCV
2.2.3. Vaccination contre la variole et immunité anti-infectieuse
2.2.4. Recherches sur la vaccination contre la variole
2.3. Revue de la littérature sur la vaccination contre la variole et l’infection à VIH
3. Hypothèse de recherche
4. Objectif
5. Méthodes
5.2. Type et période d’étude
5.3. Population d’étude
5.4. Collecte des données
5.4.1. Exposition
5.4.2. Evénement
5.5. Exploitation des données
5.6. Aspects éthiques et règlementaires
6. Résultats
6.1. Caractéristiques de la population d’étude
6.2. Caractéristiques de la population d’étude selon la présence de la cicatrice de VCV
6.3. Association entre VCV et niveau d’AIC
6.3.1 Analyses principales
6.3.2 Analyse secondaire
6.3.3: Analyses de sensibilité
7. Discussion
7.1. Résumé des principaux faits
7.2. Discussion méthodologique
7.3. Mise en perspective
8. Conclusion
9. Références bibliographiques

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