Soutenance mémoire
Médiateurs néoformés
Leur synthèse est déclenchée lors de l’activation cellulaire. Ils sont donc libérés avec un certain retard.
Phospholipides
Les Eicosanoïdes
Les Eïicosanoïdes forment une famille de nombreux composés complexes, à vingt carbones, dérivés d’acides gras insaturés dont le principal est l’acide arachidonique. Les uns sont de structure linéaire, les leucotriènes, et les autres de structure cyclique, les prostaglandines, prostacyclines et thromboxanes.
Ce sont des médiateurs intercellulaires et intracellulaires.
En réponse à une perturbation physique ou chimique, il se produit une activation de la phospholipase A2 qui hydrolyse les liaisons esters des phospholipides membranaires et libère à son tour des dérivés de l’acide arachidonique. Ce dernier est métabolisé selon deux voies possibles : · La voie de la lipo-oxygénase : Il existe plusieurs lipo-oxygénases, caractérisées par une spécificité de position de la catalase. La voie la plus importante est celle de la 5-LOX qui libère les leucotriènes.La voie de la cyclooxygénase : Les COX (cyclooxygénases) permettent l’obtention des endoperoxydes, précurseurs de la formation des prostanoïdes qui comprennent la prostaglandine, la prostacycline et la thromboxane A2.
Les leucotriènes augmentent la perméabilité capillaire et exercent une chimio attractivité sur les polynucléaires.
Les prostaglandines produisent une vasodilatation locale, favorisent l’œdème et l’afflux leucocytaire. En outre, ils dépriment certains mécanismes immunitaires et potentialisent les effets algogènes de la bradykinine.
Les thromboxanes stimulent les mécanismes de l’agrégation plaquettaire.
Facteur d’activation plaquettaire (PAF)
C’est un phosphoglycéride issu de la dégradation des phospholipides membranaires, il est vasodilatateur et augmente la perméabilité capillaire. Il a une activité agrégante plaquettaire et participe au recrutement local et àl’activation des polynucléaires neutrophiles et des polynucléaires éosinophiles.
Les cytokines
Au cours des processus inflammatoires, les cytokines jouent un rôle primordial non seulement dans le recrutement et l’activation des cellules immunitaires mais aussi dans les interactions de ces dernières avec les cellules épithéliales et endothéliales. Les éicosanoïdes participent à ces différents évènements et permettent souvent de les amplifier.
La plupart des cytokines sont des glycoprotéines de faible poids moléculaire.
Elles ne sont pas spécifiques d’antigènes. Leur rôle est d’amplifier le nombre de cellules effectrices spécifiquement activées par l’antigène. Elles sont produites de façon transitoire en réponse d’un agent activateur spécifique (antigène) ou non spécifique (endotoxine, autres cytokines).
Les signaux de dangers exogènes produits par les microorganismes (pathogen associated molecular patterns PAMPs) ou les signaux de danger endogènes émis par l’organisme (« alarmines ») aboutissent à l’activation des cellules, et à la production par celles-ci des médiateurs de l’inflammation.
– Ainsi, des molécules produites lors du stress cellulaire [High mobility group box-1 (HMGB-1), heat shock proteins (HSP)] contribuent à l’initiation, à l’entretien et au contrôle de l’inflammation.
– Les cytokines de l’inflammation et tout particulièrement l’interleukine-1 et le « tumor necrosis factor » (TNFα et TNFβ) orchestrent le processus amplifié par d’autres cytokines comme l’interféron gamma.
– De nouvelles cytokines (IL-15, IL-17, IL-18, IL-21, IL-23 IL-27, IL-32, IL-33) ont été récemment identifiées comme des acteurs plus spécialisés dans des inflammations liées à l’auto-immunité ou à l’allergie.
– Les chemokines tels que MCP-1 ; IL-8 ; MIP-1 α, constituent une famille de cytokines qui contribuent au recrutement des leucocytes sur le foyer inflammatoire.
IL-1β et TNF-α agissent en partie indirectement, en provoquant la synthèse d’autres médiateurs.
IL-8 est un agent chimiotactique pour les polynucléaires neutrophiles. MCP-1 est un agent chimiotactique pour les monocytes.
Ces 2 médiateurs, en conjonction avec l’IL-1β et le TNFα, induisent l’expression de protéines d’adhésion à la surface des cellules endothéliales, des polynucléaires et des monocytes; ces protéines sont essentielles à la diapédèse des deux derniers types de cellules.
Les radicaux oxygénés
Ce sont des intermédiaires dans la réduction progressive de l’oxygène moléculaire : Anion peroxyde, eau oxygénée, radical peroxyde, radical hydroxyde. Ces composés sont produits par les cellules phagocytaires (surtout les neutrophiles) et jouent un rôle essentiel dans la lyse des bactéries phagocytaires.
Leur production au sein des foyers inflammatoires peut être responsable de phénomènes toxiques : désorganisation des membranes cellulaires, interaction avec l’ADN, inhibition de la formation des fibres de collagène. Des mécanismes protecteurs naturels existent : superoxyde dismutase (vis-à-vis de l’anionperoxyde), catalase vis-à-vis de l’eau oxygénée, vitamine E (tocophérol) quipiège les radicaux libres.
Médiateurs plasmatiques
Système de complément
Il intervient dans le phénomène inflammatoire comme dans l’immunité par l’activation des deux voies (classique et alterne) et entraîne la fixation sur la particule cible de C3, responsable de l’opsonisation et de C5, C6, C7 et C8 responsables de la lyse avec libération de fragments peptidiques, les anaphylatoxines provoquant une inflammation locale.
Parmi les facteurs du complément qui sont activés par la voie alterne, les anaphylatoxines C3a, C4a et C5a provoquent l’augmentation de la perméabilité vasculaire, ce qui permet le passage dans le secteur extravasculaire des composants du complément, des facteurs de coagulation et des kinines. Ces anaphylatoxines entrainent aussi l’activation locale des monocytes, PNN, plaquettes et mastocytes qui libèrent de nombreux médiateurs prenant ainsi le relais des médiateurs plasmatiques pour amplifier la réaction inflammatoire initiale.
Système des kinines
Les kinines proviennent du kininogène activé par la kallikréine, elle-même issue du clivage de la prékalikréine circulante. Le facteur XII (Hageman) activé est l’une des molécules qui clivent la prékallikréine. Les kinines sont de puissants vasodilatateurs. Elles augmentent la perméabilité vasculaire. La bradykinine qui est un médiateur de la douleur, est la plus importante des kinines. C’est un puissant vasodilatateur induisant la production de facteurs relaxants par les cellules endothéliales, surtout le monoxyde d’azote (NO). Elle provoque également un érythème au niveau de la peau, une augmentation de la perméabilité capillaire, et la douleur.
La bradykinine et la kallidine sont des peptides formés sous l’action enzymatique des kallikréines plasmatiques ou tissulaires à partir de deux α2 globulines, elles-mêmes synthétisées dans le foie et appelées kininogènes de haut et de faible poids moléculaire.
Système de coagulation
C’est une cascade enzymatique destinée à transformer le fibrinogène en fibrine insoluble. Le point de départ est l’activation du facteur XII Hageman.
Les plaquettes jouent un rôle important en libérant des médiateurs. L’induration palpable au niveau des tissus enflammés serait due en partie au dépôt de fibrine qui constitue le caillot, barrière tendant à isoler l’agent causal du reste de l’organisme.
Le facteur XII va déclencher une autre cascade enzymatique constituant la fibrinolyse, par activation du plasminogène en plasmine.
Par ailleurs, Les fibrinopeptides augmentent la perméabilité vasculaire et le chimiotactisme. La plasmine digère le fibrinogène ; active le C1 et coupe le C3en libérant le facteur C3a.
Les cellules de l’inflammation
Les polynucléaires neutrophiles : ils libèrent des protéases, des protéines cationiques, les eicosanoïdes. Ils possèdent des récepteurs membranaires responsables de leurs propriétés d’adhérence, de chimiotactisme, de migration, d’endocytose et de phagocytose. Ils meurent sur le site et sont phagocytés par les macrophages.
Les polynucléaires basophiles : ce sont des cellules d’origine sanguine. Elles sont les premières à atteindre le foyer inflammatoire. Elles ont des récepteurs pour les anaphylatoxines et sont surtout caractérisées par leur pouvoir d’opsonisation et de phagocytose des micro-organismes.
Les phagocytes mononucléés : les monocytes proviennent de la moelle osseuse, ils ont des rôles d’adsorption et de lyse d’agents pathogènes, ils assurent également la présentation des antigènes aux lymphocytes, la résorption de substances étrangères et de débris, ils sécrètent des cytokines, participent à l’agression tissulaire par la libération de métabolites de l’oxygène, de protéases. Enfin ils participent à la fibrinogénèse et au remodelage cellulaire par l’apport de collagénase.
Les lymphocytes : ils naissent dans la moelle osseuse et se retrouvent dans le sang et les tissus lymphoïdes. On distingue : les lymphocytes B qui par différenciation donnent naissance aux plasmocytes, producteurs d’immunoglobulines et les lymphocytes T responsables de l’immunité à médiation cellulaire.
Les polynucléaires éosinophiles : ils libèrent les dérivés de l’acide arachidonique.
Les mastocytes : ils contiennent de l’histamine.
Les cellules endothéliales : ils sécrètent les cytokines, leur multiplication et leur différenciation sont indispensables à l’angiogénèse, facteur clé de réparation tissulaire.
Les fibroblastes : ils libèrent la collagénase. Ils ont un rôle très important dans la cicatrisation.
Pharmacologie des Anti-inflammatoires
Les médicaments anti-inflammatoires sont d’utilisation très fréquente chez l’homme dans de nombreuses pathologies. Ils sont indiqués dans les affections les plus bénignes telle que l’entorse, comme dans certaines affections malignes comme le cancer.
Depuis l’antiquité, les vertus de certains végétaux ont été mises à profit dans le traitement des syndromes fébriles, douloureux et inflammatoires.
De nombreuses études ont été réalisées sur leur efficacité.
Dès l’époque d’Hippocrate (vers 400 ans avant Jésus Christ), les propriétés antiinflammatoire, antalgique, antipyrétique d’extraits végétaux (Saule ou Peuplier) étaient connues et utilisées. Plus tard en 1893, Félix Hoffman synthétisa l’acide acétylsalicylique (AAS), qui est tombé dans le domaine du public en France depuis1919.
En 1934, la cortisone fut isolée du cortex surrénal par Kendall (Etats-Unis) et Reichstein (Suisse) mais synthétisée seulement en 1946.
Les anti-inflammatoires sont utilisés lorsque les processus de réaction inflammatoire sont exagérés par rapport à la cause initiale. C’est le cas de la maladie rhumatismale, des réactions immunitaires exagérées, des dégénérescences cartilagineuses des articulations.
Les médicaments utilisés dans les affections inflammatoires peuvent être regroupés en deux principales classes :
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Les anti-inflammatoires stéroidiens (AIS)
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens
Présentation et classification
Les AINS sont constitués d’une vaste famille de produits chimiquement distincts qui se caractérisent tous par leurs propriétés, anti-inflammatoire, antalgique, antipyrétique et anti-agrégante plaquettaire plus ou moins marquée. Ce sont des molécules qui présentent chimiquement deux points essentiels :
Ce sont des arylacides fonctionnalisés soit par un groupe acide carboxylique, soit par un groupe acide énolique.
Ils possèdent donc tous, une tête acide ionogène caractérisée par un Pka de 3 à 7 et, une fraction aromatique hydrophobe, ce qui explique leur forte fixation aux protéines plasmatiques et leur large distribution tissulaire. [16]
En marge de l’Aspirine® centenaire, c’est au début des années 50 qu’apparurent les premiers AINS. C’est le cas de la Phénylbutazone en 1952. Dès lors, de nouvelles classes chimiques firent leur apparition :
· 1965, L’Indométacineet ses dérivés Indoliques ;
· 1974, L’Ibuprofèneet ses dérivés Propioniques ;
· 1982, le Piroxicam et la famille des Oxicams ;
. Et plus récemment, les Coxibs.
Les AINS peuvent être classés en plusieurs familles (tableau 1 et figure 8).
Ils peuvent aussi être classés selon leur potentiel d’inhibition des COX -1, et COX-2 (Tableau 2).
On distingue :
Les inhibiteurs non sélectifs de COX (inhibition COX-1 et COX-2);
Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ;
Mécanisme d’action
L’inhibition du métabolisme de l’acide arachidonique par la voie de la cyclooxygénase est une propriété commune à tous les AINS.
Les travaux spécifiques sur les cyclooxygénases par MASFENER et COLL. (1992) ont permis de mettre en évidence deux isomères des cyclooxygénases : la cyclooxygénase-1 (COX-1) et la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) ayant des fonctions physiologiques différentes.
La COX-1, iso-enzyme constitutive, est responsable de la production des prostanoïdes intervenant dans l’agrégation plaquettaire, la protection gastrique, la motricité bronchique, la contraction utérine et le maintien du flux sanguin.
A l’inverse la COX-2, iso-enzyme inductible, est absente dans la plupart des tissus à l’état basal. Elle est induite dans un certain nombre de cellules par des stimuli pro-inflammatoires avec une prédominance au niveau des sites inflammatoires.
Le mécanisme d’action de l’inhibition de la COX par les AINS a été beaucoup étudié ; il en ressort que :
· Les effets thérapeutiques reposent sur l’inhibition de la COX2.
· Les effets indésirables sont imputés à l’inhibition de la COX1.
Des recherches sur l’activité inhibitrice des différents AINS envers la COX1 ou la COX2 ont alors été engagées. Les anti-inflammatoires présentent des affinitésdifférentes pour l’une ou l’autre des COX.
Les anti-inflammatoires stéroïdiens
Présentation et classification
En 1949, Hench (U.S.A.) rapporte l’effet spectaculaire de la cortisone dans la polyarthrite rhumatoïde, elle avait été isolée du cortex surrénal par Kendall (U.S.A.) et Reichstein (Suisse) en 1934 et synthétisée en 1946. Depuis de nombreux dérivés ont été synthétisés, leur squelette de base est le cyclo-pentanoperhydro-phénanthrène.
Les AIS ou glucocorticoïdes sont des médicaments utilisés contre l’inflammation.
Ce sont des dérivés d’hormones naturelles sécrétées par le cortex surrénalien ou hémisynthétisés à partir d’extraits animaux ou végétaux.
Ils sont de deux types : les corticoïdes naturels et les corticoïdes de synthèse qui ont été élaborés pour développer des médicaments ayant les mêmes propriétés que celles des corticoïdes naturels sans en avoir les inconvénients.
Corticoïdes naturels
Ce sont la cortisone et l’hydrocortisone (ou cortisol), hormone élaborée par la corticosurrénale. Sont utilisés également l’acétate de cortisone et d’hydrocortisone, tous deux inscrits dans la liste I, et aussi l’hémisuccinate d’hydrocortisone.
Corticoïdes de synthèse
Ce sont des médicaments fabriqués par synthèse pour essayer de palier les nombreux effets secondaires des corticoïdes naturels, ces produits de synthèse sont tous inscrits dans la liste II. Il y a la prednisone, activité anti-inflammatoire supérieure à celle de la cortisone. La prednisolone, même propriété que la prednisone. La triamcilone utilisée est active dans l’asthme rebelle. C’est aussi lecas de la dexamétasone.
Méthodes d’études des anti-inflammatoires
Erythème aux rayons UV chez le cobaye
Il s’agit d’apprécier l’intensité de la coloration rouge de la peau épilée du dos du cobaye soumise aux rayons ultraviolets, en présence et en absence d’anti inflammatoires. Ce test peut être effectué chez la souris.
Perméabilité capillaire chez le lapin
Sur la peau épilée du lapin albinos est appliquée l’essence de térébenthine ou de l’huile de croton. L’exsudation plasmatique est mise en évidence par injection intraveineuse de Bleu de Trypan ou de Bleu Evans qui se lient aux protéines plasmatiques. L’étendue de la tâche bleue cutanée est proportionnelle à la perméabilité capillaire et l ‘étendue de la diffusion du bleu dans la substance fondamentale du derme est réduite en présence d’anti-inflammatoires.
Œdème de la patte du rat
L’exsudation est évaluée par le gonflement de la patte postérieure du rat après injection intra articulaire d’un agent phlogogène ( formol, ovalbumine, kaolin, carraghénine ), le diamètre de l’articulation tibiotarsienne est ensuite mesuré à l’aide d’un pied à coulisse ou la patte est sectionnée et pesée ou encore son volume est estimé dans un pléthysmomètre deChevillard et Giono.
Granulome à la carraghénine chez le rat
Une petite boule de coton imprégnée de carraghénine est insérée dans le tissu cellulaire sous-cutané contre la cage thoracique, au bout de 7 jours le tissu de prolifération qui englobe le pellet est prélevé et pesé. L’anti-inflammatoire est donné pendant l’essai pour empêcher la formation de granulome.
Arthrite à l’adjuvant de Freund
L’injection intra-articulaire dans la patte postérieure du rat d’adjuvant de Freund (suspension de bacilles tuberculeux tués ou émulsion de cire D de bacilles tuberculeux) détermine une réaction œdémateuse qui se développe immédiatement (inflammation primaire). En deux ou trois semaines apparaissent à distance sur les pattes antérieures, aux oreilles une réaction avec gonflement, rougeur et échauffement (inflammation secondaire) Les anti-inflammatoires administrés pendant l’essai empêchent les réactions primaires et secondaires.
Habitat et répartition géographique
Annona senegalensis se rencontre dans toute l’Afrique de l’Ouest, les savanes claires ou boisées en zones soudaniennes et soudano-guinéennes allant du Sénégal à l’Afrique Orientale et s’étendant à Madagascar.
Elle existe aussi dans les sables para-littoraux, mêlé à Annona glauca, mais sa répartition est inégale, depuis le Cayor jusqu’à la Casamance maritime.
Emplois en médecine traditionnelle
Annona senegalensis est considérée comme une panacée pour ses différentes actions curatives.
Racines
– Macérées dans l’eau, elles luttent contre les néphrites, blennorragies, lumbago, les dysenteries et diarrhées, et sont utilisées pour les soins des abcès.
– Bouillies en massage pour faire mûrir les abcès, syphilis, dysenteries amibiennes.
Les écorces du tronc
– En poudre, elles luttent contre la stérilité, favorise la lactation.
– Leurs fibres servent de garrot pour les piqûres de scorpion.
– Ces fibres écrasées et mises dans l’eau interviennent dans le soin de la femme enceinte en état de délivrance.
Les feuilles
– Grillées et réduites en poudre, elles traitent les plaies.
– En infusion, elles sont efficaces contre les vomissements.
– Fraîchement mâchées, elles permettent de lutter contre les dysenteries.
– En décoction, elles constituent un remède spécifique contre les diarrhées ordinaires, les vertiges fébrifuges, ainsi que les néphrites.
Les rameaux feuillés
– Ecrasés et mis dans l’eau (boisson), ils luttent contre les hémorragies internes.
– En application locale, ils soignent les hémorragies externes.
– Bouillis, ils soignent les néphrites, maux de ventre, héméralopie.
Utilisations diverses
– Annona senegalensis peut être utilisée comme bois de chauffage, mais la potasse tirée des morceaux de bois réduits en poudre est mélangée au tabac traditionnel.
– Le fruit comestible (pomme cannelle) est consommé au Sénégal, plus spécialement contre le ver de Guinée, bien que l’emploi de ces fruits en médecine traditionnelle est minime.
Chimie
Les travaux d’Eshiet et coll. (1971) ont permis d’isoler des diterpènes à partir d’extraits d’éther de pétrole de l’écorce de tronc d’Annona senegalensis.
Les feuilles contiennent de la rutine, de la quercétine et de la querectrine Cinq diterpènes (kauranes) ont été isolés des extraits d’écorces de racine d’Annona.
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Table des matières
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE.
I. Généralités sur l’inflammation
1. Définition
2. Etiologie
2.1. Facteurs exogènes
2.2. Facteurs endogènes
3. Rappels physiopathologiques
3.1. Inflammation aiguë
3.2. Inflammation chronique
4. Les différentes phases de la réaction inflammatoire
4.1. Les réactions vasculo-sanguines
4.1.1. Congestion active
4.1.2.Œdème inflammatoire
4.1.3. Diapédèse leucocytaire
4.2. La réaction cellulaire
4.3. La détersion
4.4. La réparation
5. Médiateurs de la réaction inflammatoire
5.1 Médiateurs d’origine cellulaire
5.1.1 Médiateurs préformés
5.1.1.1. Amines vasoactives
5.1.1.2. Les polypeptides
5.1.2. Médiateurs néoformés
5.1.2.1. Phospholipides
5.1.2.2. Les cytokines
5.1.2.3. Les radicaux oxygénés
5.2. Médiateurs plasmatiques
5.2.1 Système de complément
5.2.2. Système des kinines
5.2.3. Système de coagulation
6. Les cellules de l’inflammation
7. Pharmacologie des anti-inflammatoires
7.1. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens
7.1.1. Présentation et classification
7.1.2. Mécanismes d’action
7.1.3. Principales indications
7.1.4. Contre indications
7.1.5. Effets indésirables
7.1.6. Interactions médicamenteuses
7.2. Les anti-inflammatoires stéroïdiens
7.2.1. Présentation et classification
7.2.2. Mécanismes d’action
7.2.3. Principales indications
7.2.4. Effets indésirables
7.2.5. Interactions médicamenteuses
7.2.6. Contre indications
7.3. Autres anti-inflammatoires
8. Méthodes d’études des anti-inflammatoires
8.1. Erythème aux rayons UV chez le cobaye
8.2. Perméabilité capillaire chez le lapin
8.3. Œdème de la patte de rat
8.4. Granulome à la carraghénine chez le rat
8.5. Arthrite à l’adjuvant de Freund
II.GENERALITES SUR Annona senegalensis
1. Systématique et noms vernaculaires
2. Etude botanique
3. Habitat et répartition géographique
4. Emplois en médecine traditionnelle
5. Chimie
6. Pharmacologie
DEUXIEME PARTIE : ETUDE EXPERIMENTALE
I. Matériels et méthodes
1. Matériels
1.1. Matériel végétal
1.2. Matériel animal
1.3. Matériel de laboratoire
2. Méthodes
2.1. Œdèmeaigu à la carraghénine
II.RESULTATS ET COMMENTAIRES
1. Résultats de l’activité anti-inflammatoire d’Annona senegalensis
2. Discussion
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
