Respect des recommandations de prescription des antidiabétiques oraux en fonction de la fonction rénale

Diabète

Le diabète est une maladie métabolique caractérisée par une hyperglycémie chronique dont les éléments physiopathologiques comprennent une résistance accrue des tissus périphériques (foie, muscles) à l’action de l’insuline, une insuffisance de sécrétion d’insuline par les cellules β du pancréas, une sécrétion de glucagon inappropriée, ainsi qu’une diminution de l’effet des incrétines, hormones intestinales stimulant la sécrétion postprandiale de l’insuline. Ces éléments physiopathologiques sont retrouvés à des degrés plus ou moins importants selon le type de diabète. Dans les deux types de diabète les plus répandus (Diabète de type 1 et Diabète de type 2), le métabolisme des glucides, lipides et protides est altéré. L’effet fondamental du manque d’insuline ou de la résistance à l’insuline sur le métabolisme du glucose est d’empêcher l’absorption et l’utilisation efficace du glucose par la plupart des cellules du corps, sauf celles du cerveau. En conséquence, la glycémie augmente, l’utilisation de glucose dans les cellules diminue au profit du métabolisme des lipides et des protéines (1,2). L’insuline a une action anabolisante protéique essentiellement par réduction de la protéolyse, favorise la lipogenèse et inhibe la lipolyse au niveau du foie, du tissu adipeux et des muscles striés. En absence d’insuline, le catabolisme des acides gras par ß-oxydation est très augmenté, avec production excessive d’acétyl-CoA à l’origine de la cétogenèse, c’est-à-dire de la production d’acétone et de ß-hydroxybutyrate. L’insuline favorise la libération de leptine par les adipocytes. La leptine, en agissant au niveau hypothalamique, réduit l’appétit et augmente la thermogenèse.

Diabète de type 1

Le DT1 représente 10% des diabètes. En 2017, Santé Publique France (SPF) a estimé à 18 pour 100 000 personnes-années l’incidence du DT1 en France entre 2013 et 2015. L’étude portait sur les enfants âgés de 6 mois à 14 ans. Il s’agissait de la première étude ayant pour objectif d’estimer l’incidence nationale du DT1 à partir de bases de données médico-administratives. Elle a mis en évidence des différences de taux d’incidence entre les régions : les plus élevés ont été retrouvés en corse, en région PACA et les plus bas dans les départements d’outre-mer (8). Depuis une vingtaine d’années, on estime que le nombre de diabétique de type 1 augmente de 3 à 4% par an avec une apparition de plus en plus précoce de la maladie puisque la prévalence augmente chez les moins de 5 ans. Les raisons pouvant expliquer cette hausse ne sont pas établies avec certitude mais plusieurs hypothèses ont été mises en avant. Des perturbations environnementales pouvant modifier le génome sont incriminées : augmentation de l’âge maternel, type d’allaitement dans les premiers mois de vie (9), alimentation, modification de la flore intestinale (10), exposition à des toxines ou encore l’implication d’entérovirus dans la survenue de la maladie (11). Il existe une forte association entre le DT1 et d’autres maladies auto immunes endocriniennes (par exemple, 4% des patients DT1 sont atteint de la maladie cœliaque) et une incidence accrue de maladies auto-immunes apparaît dans les familles des patients atteints de DT1(12).

Complications macrovasculaires

Le mécanisme pathologique central dans les complications macrovasculaires d’une personne atteinte de diabète est le processus de l’athérosclérose, qui conduit à une réduction du calibre des artères par formation d’une plaque d’athérome. La rupture de cette plaque peut entraîner un infarctus vasculaire aigu (15). Ainsi, le diabète augmente le risque qu’une personne développe une maladie cardio-vasculaire (CV) et celles-ci sont la principale cause de décès chez les personnes atteintes de diabète (16,17). Selon SPF, en 2016, 244 / 100000 personnes traitées pharmacologiquement pour un diabète ont été hospitalisées pour un infarctus du myocarde et 596 / 100000 pour un AVC (figure 2) (18).

Néphropathie diabétique

La néphropathie diabétique est une atteinte glomérulaire s’accompagnant d’une élévation de la pression intraglomérulaire, secondaire à la souffrance endothéliale, à savoir une vasoplégie prédominant sur les artères afférentes. Sous l’augmentation de la pression intraglomérulaire, les glomérules se dilatent et filtrent mieux à court terme (hyperfiltration initiale). Les glomérules réagissent, sur l’échelle de plusieurs années, par l’épaississement de leur membrane basale et par la prolifération des cellules mésangiales. Mais, progressivement, les qualités fonctionnelles du filtre glomérulaire s’altèrent : il laisse passer de plus en plus d’albumine, elle-même toxique pour les segments distaux du néphron. Les glomérules se sclérosent et la filtration glomérulaire, jusque-là élevée, s’abaisse. La néphropathie diabétique est la principale cause d’IRC. 133 / 100 000 personnes traitées pharmacologiquement pour un diabète ont été mises sous dialyse ou ont eu une greffe rénale (figure 4) (soit 9 fois plus que la population non diabétique) (18).

Adaptation posologique à la fonction rénale

La dose maximale journalière recommandée de metformine est de 3000 mg pour un patient normorénal et pour des valeurs de DFG supérieur à 60 mL/min/1,73 m². En raison d’un risque accru de survenue d’acidose lactique, surtout s’il existe de façon concomitante une insuffisance hépatique et/ou une hypoxie tissulaire, elle a été longtemps contre-indiquée en dessous d’un DFG à 60 mL/min/1,73 m² mais est maintenant réduite à 2000 mg pour des patients dont le DFG est compris entre 59 et 45 mL/min/1,73 m² et à 1000 mg pour des DFG compris entre 44 et 30 mL/min/1,73 m². Cette complication potentiellement mortelle s’avère extrêmement rare chez les patients diabétiques, y compris sous metformine, et il existe aujourd’hui quantité de données soutenant l’utilisation prudente de la metformine en cas d’IRC modérée. Enfin, la metformine est contre-indiquée pour des valeurs de DFG en dessous de 30 mL/min/1,73 m². On retrouve les mêmes adaptations dans le consensus de l’ADA et de l’EASD. La fonction rénale doit toutefois être contrôlée tous les trois mois chez les patients à IRC modérée ou en cas de manifestations cliniques pouvant la perturber, notamment chez les sujets âgés (fièvre, diarrhées, vomissements, déshydratation, prescription d’un diurétique, d’un bloqueur du système rénine-angiotensine ou d’un anti-inflammatoire non stéroïdien). Il convient aussi de stopper momentanément la prise de metformine en cas de risque d’insuffisance rénale aiguë, notamment iatrogène (produit de contraste iodé : arrêt obligatoire, non plus avant, mais seulement durant les 48 heures suivant l’administration). Il s’avère que ces recommandations ne sont pas suivies scrupuleusement par les cliniciens. En effet, une étude française a suivi des patients diabétiques de type 2 sous metformine pendant 3 ans. L’objectif était de décrire l’adaptation de la metformine selon la fonction rénale et son association à la mortalité. Au total 588 patients ont été inclus. Seuls 78,1% (IC 95% : 74,7-81,4) des patients ont vu leur dose adaptée à l’inclusion en fonction de leur fonction rénale. Au cours de la période de suivi de 3 ans, 42/588 patients sont décédés (aucun d’entre eux d’une acidose lactique). À l’inclusion, une posologie de metformine non adaptée à la fonction rénale selon les recommandations citées plus haut n’a pas été associée à une augmentation de la mortalité toutes causes confondues (RC 1,7 ; 95 % IC 0,6-5,0, p = 0,32) (50).

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Table des matières

INTRODUCTION
I. GENERALITES SUR LE DIABETE
I.1 DEFINITIONS
I.1.1 Diabète
I.1.2 Diabète de type 1
I.1.3 Diabète de type 2
I.2 EPIDEMIOLOGIE
I.2.1 Diabète de type 1
I.2.2 Diabète de type 2
I.3 EVOLUTIONS ET IMPACTS EN SANTE PUBLIQUE
I.3.1 Complications macrovasculaires
I.3.2 Complications microvasculaires
I.3.2.1 Rétinopathie diabétique
I.3.2.2 Neuropathie diabétique
I.3.2.3 Néphropathie diabétique
II. NEPHROPATHIE ET INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE
II.1 DEFINITIONS
II.1.1 Microalbuminurie
II.1.2 Néphropathie diabétique
II.1.2.1 Définitions
II.1.2.2 Évolution de la néphropathie diabétique
II.1.2.3 Prise en charge de la néphropathie diabétique
II.1.3 Insuffisance rénale chronique
II.1.3.1 Définitions
II.1.3.2 SUIVI ET TRAITEMENT DE L’IRC
II.2 ESTIMATION DE LA FONCTION RENALE
II.2.1 Débit de filtration glomérulaire
II.2.2 Formule Cockcroft-Gault
II.2.3 Formule Modification of Diet in Renal Disease
II.2.4 Formule CKD-EPI
III. TRAITEMENT DU DIABETE ASSOCIE A UNE NEPHROPATHIE : AJUSTEMENT DU TRAITEMENT DU DIABETE EN FONCTION DE LA FONCTION RENALE
III.1 PREVENTION PRIMAIRE OU SECONDAIRE DE LA NEPHROPATHIE DIABETIQUE : LES EFFETS DU TRAITEMENT DU DIABETE
III.1.1 Effets du contrôle de la glycémie sur l’incidence des microalbuminuries et de l’insuffisance rénale
III.1.2 Durabilité des bénéfices du contrôle intensif de la glycémie
III.2 RECOMMANDATIONS DE PRISE EN CHARGE DU DIABETE CHEZ LES PATIENTS INSUFFISANTS RENAUX CHRONIQUE
III.2.1 Consensus des experts de l’American Diabetes Association et de l’European Association for the Study of Diabete)
III.2.2 Prise de position de la Société Francophone du Diabète
III.2.3 MOLECULES CONCERNEES
III.2.3.1 Biguanides
III.2.3.1.1 Place dans la stratégie thérapeutique
III.2.3.1.2 Adaptation posologique à la fonction rénale
III.2.3.2 Sulfonylurées
III.2.3.2.1 Place dans la stratégie thérapeutique
III.2.3.2.2 Adaptation posologique à la fonction rénale
III.2.3.3 Inhibiteurs de la Dipeptyl peptidase 4
III.2.3.3.1 Place dans la stratégie thérapeutique
III.2.3.3.2 Adaptation posologique à la fonction rénale
III.2.3.4 Analogues du GLP-1
III.2.3.4.1 Place dans la stratégie thérapeutique
III.2.3.4.2 Adaptation posologique à la fonction rénale
III.2.3.5 Les inhibiteurs du SGLT2
III.2.3.5.1 Place dans la stratégie thérapeutique
III.2.3.5.2 Adaptation posologique à la fonction rénale
III.2.4 Impact du non-respect des recommandations
III.3 RISQUES LIES AU SURDOSAGE
III.3.1 Metformine et acidose lactique
III.3.2 Sulfamide hypoglycémiant, inhibiteurs de la DPP4 et hypoglycémie
IV. IMPACT DU PHARMACIEN DANS LA PRISE EN CHARGE DES PERSONNES VIVANT AVEC LE DIABETE
IV.1 OPTIMISATION DE LA PRISE EN CHARGE
IV.2 ROLE DU PHARMACIEN EN PHARMACIE CLINIQUE
IV.3 LUTTE CONTRE LES ERREURS MEDICAMENTEUSES
IV.4 EXEMPLE AU CHU DE MONTPELLIER : INTEGRATION D’UNE EQUIPE PHARMACEUTIQUE DANS L’UNITE DE SOIN NUTRITION DIABETE
V. ARTICLE
VI. DISCUSSION
VII. CONCLUSION
VIII. BIBLIOGRAPHIE