Soutenance mémoire
L’avènement de l’antibiothérapie a été longtemps considéré comme un miracle moderne qui a complétement révolutionné le domaine médical en réduisant significativement la mortalité associée aux maladies infectieuses [51]. Malheureusement, cet âge d’Or n’a duré qu’un demi-siècle ; chaque nouvel antibiotique s’est rapidement accompagné de l’apparition des résistances bactériennes qui sont devenues un enjeu majeur de santé à l’échelle mondiale [64,122]. Fleming, qui lui -même fut à l’origine de la découverte de la pénicilline, avait déjà prévu l’apparition de la résistance des bactéries à la pénicilline par le mésusage des antibiotiques [59]. Dès 1940, la pénicilline G a été utilisée pour traiter les infections à staphylocoques. En 1942, on repérait déjà les premières souches des staphylocoques résistantes à la pénicilline. Staphylocoque aureus résistantes à la pénicilline (SARM) est apparu une année après l’introduction de la méticilline en 1960 [86]. Une autre bactérie, Neisseria meningitidis, dans les années 40, démontrait déjà de la résistance face aux sulfamides [96]. En 1980 est apparu le phénomène de la multirésistance. L’introduction des céphalosporines de troisième génération (C3G) permettant de lutter contre les infections à germes producteurs de pénicillinases, a été suivie, dès 1983, de la description de la première des béta-lactamases à spectre élargi (BLSE) [63]. La fréquence des bactéries multirésistantes aux antibiotiques (BMR) a atteint, partout dans le monde, des proportions inquiétantes et est devenue un problème majeur de santé publique. Le réservoir essentiel de ces BMR est l’hôpital où se trouvent réunies toutes les conditions favorables à leurs émergences et leur dissémination. Mais, ces dernières années, on a vu les BMR quitter l’enceinte de l’hôpital et intéresser la médecine de ville. Les deux facteurs essentiels dans le développement des résistances bactériennes sont, d’une part, l’usage abusif des antibiotiques, qui favorise la sélection des bactéries les plus résistantes, et, d’autre part, une insuffisance des pratiques d’hygiène et, en particulier, l’absence de lavage des mains, mesure pourtant simple. En Tunisie, un mauvais usage des antibiotiques est bien constaté à plus d’un niveau que la résistance bactérienne fait l’objet d’un suivi contenu notamment en clinique humaine, en vétérinaire et en aquaculture.
Face à ce fléau, il est important d’agir en établissant un programme de prévention et de maîtrise de ces infections aux bactéries multi-résistantes comportant à la fois des mesures pour promouvoir l’utilisation rationnelle des antibiotiques et une action de prévention de la transmission croisée des infections. C’est le but du concept « One Health » [25] qui établit une série de résolutions identifiant la résistance aux antimicrobiens comme une priorité de santé publique et enjoignant à l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) qui assure que la résistance aux antibiotiques « n’est plus une prévision, mais bien une réalité dans chaque région du monde, et tout un chacun peut être touché » [124] . Cette corrélation a encouragé les États Membres et les efforts internationaux dans la lutte contre cette résistance.
Au niveau européen, deux programmes ont été lancés [111] : un sur le suivi de la résistance des antibiotiques ;European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (ESRS-Net ) et un autre sur le suivi de la consommation des antibiotiques Europaen Surveillance of Antimicrobial Consumption Network (ESAC-Net). Actuellement, ces deux réseaux sont coordonnés par l’European centre for Disease Prevention and control (ECDC). En Tunisie, depuis 1999, le laboratoire de recherche sur la résistance aux antibiotiques a établi un système de surveillance de la résistance bactérienne aux antibiotiques (L’antibio- Résistance en Tunisie ou LART) qui participe à résoudre les problématiques de la résistance et d’opter les mesures appropriées pour un bon usage de ces médicaments.
RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES
LES ANTIBIOTIQUES
Définition
Un Antibiotique est une substance naturelle ou synthétique qui détruit ou bloque la croissance de bactéries [106]. Dans le premier cas, on parle d’antibiotique bactéricide et dans le second cas d’antibiotique bactériostatique. Un antibiotique peut être à la fois bactériostatique et bactéricide, tout dépendant de sa dose.
Histoire de l’antibiotique
La recherche sur les agents anti – infectieux avait débuté à la fin du dix-neuvième siècle depuis que la théorie des germes largement soutenue en 1861 par Louis Pasteur postulait que les bactéries étaient la cause principale des infections. Il existait une compétition entre les bactéries, puisque la présence de certaines bactéries empêchait la croissance d’autres espèces bactériennes. C’était en 1928 et Fleming venait de découvrir le premier antibiotique qui serait mis sur le marché, la pénicilline [47].Il a présumé que la pénicilline avait des propriétés antibactériennes. Fleming avait prouvé qu’elle n’était pas nocive pour l’homme et avait essayé d’injecter chez des malades atteints d’infections à staphylocoques, la substance sécrétée de la moisissure Penicillium notatum . Pendant ce temps, furent découverts la sulfanilamide, la streptomycine, la tyrothricine, cette dernière étant issue d’une recherche systématique de substance produites par des microorganismes. En 1938, Florey et Chain parvinrent à purifier un sel sodique concentré et stable en quantité suffisante pour réaliser des essais de tolérance chez l’animal puis chez l’homme [2,57]. Les contraintes financières causées par la guerre n’étant pas propices à une fabrication en Grande – Bretagne, Florey et Chain persuadèrent des industries américaines de produire la pénicilline à grande échelle. Elle fut réservée dans un premier temps aux soldats blessés, puis vers 1944 devient disponible comme médicament « over – the-counter ».
En 1945, Fleming, Florey et Chain reçurent le prix Nobel pour leurs travaux. Dès lors, la recherche d’autre antibiotique à partir de micro-organismes s’intensifia et plusieurs molécules furent progressivement introduites sur le marché. Mais dès le début « le père » de la pénicilline avait prévu des risques liés à une mauvaise utilisation de la découverte : dans un article publié dans le New York Times – Penicillin’s finder Assay its future [58]. Il indiquait qu’un usage massif des antibiotiques « aboutirait, non à l’élimination de l’infection, mais à apprendre aux microbes à résister à la pénicilline, qui seraient ensuite transmis d’un individu à un autre jusqu’à ce qu’ils en atteignent un chez qui provoqueraient une pneumonie ou septicémie que la pénicilline ne pourrait plus guérir ».
Classification des antibiotiques
Les antibiotiques sont des molécules naturelles, synthétiques ou semi – synthétiques qui sont regroupées par famille, en fonction de leur communauté de structure chimiques et /ou de cible d’action [45] (cas de MLSK : MacrolideLincosamide – Synergistines -Kétolides ) . Pour les céphalosporines est ajoutée une notion de « génération » liée à la progression dans leur découverte ; et qui se justifie par une diversité de spectre d’activité.
Type de résistance
Il existe plusieurs types de la résistance antiamibiennes ; naturelle, acquise, croisé, associé et clinique. Les plus courants sont la résistance naturelle et acquise .
La résistance naturelle :
La résistance est dite naturelle si ce caractère est présente chez les souches d’une même espèce ou d’un même genre [72]. Cette résistance est due le plus souvent à l’inaccessibilité de la cible à l’antibiotique ou à une faible affinité de la cible pour l’antibiotique. Par exemple la résistance naturelle des Entérobactéries aux macrolides, des bactéries à Gram négatif à la vancomycine.
La résistance acquise :
Plus préoccupant, le phénomène de résistance acquise entraîne l’apparition subite d’une résistance à un ou plusieurs antibiotiques auxquels la bactérie était auparavant sensible. Ces résistances peuvent survenir via une mutation génétique affectant le chromosome de la bactérie [72]. Elles peuvent aussi être liées à l’acquisition de matériel génétique (plasmide ou transposon) porteur d’un ou plusieurs gènes de résistance, en provenance d’une autre bactérie. Les résistances chromosomiques ne concernent en général qu’un antibiotique ou une famille d’antibiotiques. Alors que les résistances plasmidiques peuvent concerner plusieurs Antibiotiques, voire plusieurs familles d’antibiotiques, ce qui confère à la bactérie, un haut niveau de résistance. Les résistances plasmidiques représentent le mécanisme de résistance le plus répandu, soit 80 % des résistances acquises.
Mécanisme de la résistance
Les bactéries possèdent quatre principaux mécanismes de résistance aux antibiotiques :
– la diminution de la perméabilité membranaire aux antibiotiques ;
– la sécrétion d’enzymes inactivant les antibiotiques ;
– la modification de la cible des antibiotiques ;
– l’efflux actif des antibiotiques.
Une bactérie est dite multirésistante (BMR) lorsque, du fait de l’accumulation de résistances acquises à plusieurs familles d’antibiotiques, elle n’est plus sensible qu’à un petit nombre d’antibiotiques disponibles en thérapeutique. La multirésistance est une étape vers l’impasse thérapeutique.
Résistance par diminution de la perméabilité de la membrane aux antibiotiques
Pour qu’un antibiotique soit efficace, il faut d’abord qu’il pénètre dans la bactérie et tout facteur altérant la perméabilité cellulaire est cause de résistance. Ce mécanisme n’affecte pas les « Gram positifs » car les antibiotiques se diffusent librement à travers le peptidoglycane qui constitue la paroi de ces bactéries. Chez les bactéries à Gram négatif, au contraire, la barrière constituée par le lipopolysaccharides (LPS) de la membrane externe s’oppose à la pénétration des antibiotiques mais des porines, protéines formant canaux, permettent le passage de molécules hydrophiles comme les pénicillines à large spectre, les céphalosporines, les aminosides, les phénicoles ou les tétracyclines.
Inactivation enzymatique des antibiotiques
Par ce mécanisme, la bactérie acquiert la capacité d’inactiver l’action des antibiotiques par la sécrétion d’enzymes avant même qu’ils n’aient pénétré au sein du microorganisme. Les classes d’antibiotiques visées par ces enzymes sont les bêtalactamines les macrolides-lincosamides-streptogramines (MLS), les aminosides et les phénicolés.
❖ Les bêtalactaminases : Elle peut être extracellulaire ( Gram (+) ) ou périphérique ( Gram (-))
– Pénicillinase : substrat préférentiel = pénicilline G, aminopénicillines, carboxypénicillines , uréidopénicillines
– Céphalosporinases : principalement C1G et certaines C2G mais aussi pénicillines G et aminopénicillines .
❖ Les aminosides : Les enzymes inactivant les aminosides sont constitutives, intracellulaires, non diffusibles, codées par un plasmide donc transférable. Elles ne modifient l’antibiotique qu’après pénétration dans la cellule bactérienne. On les classe en trois groupes en fonction de la réaction qu’elles catalysent.
❖ MLS : Mises en évidence récemment, ces enzymes ont une faible influence sur la fréquence de la résistance aux antibiotiques de la famille de macrolideslincosamides-streptogramines (MLS). On a décrit chez les staphylocoques des enzymes inactivant l’érythromycine, les streptogramines A et B ou les lincosamides. Les résistances qu’elles occasionnent restent limitées aux antibiotiques cibles.
❖ Phénicolé : Une résistance plasmidique due à la production d’une « chloramphénicol acétyltransférase » est décelable chez certaines entérobactéries et parmi différentes espèces appartenant aux genres Staphylococcus, Streptococcus, Neisseria, Haemophilus, Pseudomonas.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES
I. LES ANTIBIOTIQUES
I.1. Définition
I.2. Histoire de l’antibiotique
I.3. Classification des antibiotiques
I.4.Mode de fonctionnement des antibiotiques
I.5. Types d’activité des principales familles des antibiotiques
I.6. Les effets indésirables des antibiotiques
II. La résistance aux antimicrobiens
II.1. Définition
II.2. Histoire de la résistance
II.3. Les phénotypes de résistance
II.4. Type de résistance
II.4.1. La résistance naturelle
II.4.2. La résistance acquise
II.5. Mécanisme de la résistance
II.5.1. Résistance par diminution de la perméabilité de la membrane aux antibiotiques
II.5.2. Inactivation enzymatique des antibiotiques
II.5.3. Modification de la cible des antibiotiques
II.5.4. L’efflux actifs des antibiotiques
III. QU’EST QU’UN « ONE HEALTH »
DEUXIEME PARTIE : LE SUIVI DE LA CONSOMMATION DES ANTIBIOTIQUES ET LA RESISTANCE ANTIMICROBIENNE
I. CONSOMMATION DES ANTIBIOTIQUES
I.1. Méthodologie de calcul des consommations des antibiotiques
I.1.1. Définition et propriétés
I.1.2. Calcul de l’indicateur DDJ
I.1.3. Les avantages et les inconvénients des DDJ
I.2. Surveillance de la consommation des antibiotiques
I.2.1. Consommation mondiale des antibiotiques
I.2.1.1. Evolution de la consommation mondiale des antibiotiques dans la santé humaine
I.2.1.2. Evolution de la consommation mondiale des antibiotiques dans la santé animale
I.3. Consommation des antibiotiques en Tunisie
I.3.1. Evolution de la consommation des antibiotiques dans la santé humaine en Tunisie
I.3.2. Evolution de la consommation des antibiotiques dans la santé animal en Tunisie
I.4. Consommation des antibiotiques en France
I.4.1. Evolution de la consommation des antibiotiques dans la santé humaine en France
I.4.2 Evolution de la consommation des antibiotiques dans la santé animale en France
II. LA SURVEILLANCE DE LA RESISTANCE AUX ANTIMICROBIENS
II.1. Méthodologie de surveillance de la résistance aux antimicrobiens
II.1.1. Les travaux microbiologiques
II.1.2. La détermination de l’activité antimicrobienne
II.1.3. Les méthodes de détermination de la sensibilité aux antibiotiques
II.1.3.1. L’antibiogramme par diffusion en milieu gélosé
II.1.3.2. Technique de E- test ®
II.1.3.3. Recherche de bêta-lactamase à spectre étendu (BLSE) et de carbapénémase
II.2.1. Evolution de la résistance antimicrobienne au monde
II.2.1.1. Les Entérobactéries sécrétrices de bêtalactamines à spectre élargie
II.2.1.2. Pseudomonas aeuroginosa résistants aux carbapénèmes
II.2.1.3. Staphylococcus aureus résistant à la méticilline
II.2.1.4. Entérocoques résistants à la vancomycine
II.3. Evolution de la résistance aux antimicrobiens en Tunisie
II.3.1. Surveillance de la résistance aux antimicrobiens dans la santé humaine en Tunisie
II.3.2. Surveillance de la résistance aux antimicrobiens dans la santé animale en Tunisie
II.4. Evolution de la résistance aux antimicrobiens en France
II.4.1. Evolution de la résistance bactérienne aux antimicrobiens dans la santé humaine
II.4.2. Evolution de la résistance aux antimicrobiens dans la santé animale
III. PASSAGE DE BACTERIES ANTIBIORESISTANTES
TROISIEME PARTIE : ACTIONS DE LUTTE CONTRE L’ANTIBIORESISTANCE
I. CONCEPT DE « ONE HEATH »
II. ACTION INTERNATIONALE DE LUTTE CONTRE L’ANTIBIORESISTANCE
II.1. L’Organisation mondiale de la Santé
II.2. Organisation Mondiale de la santé Animale
II.3. Organisation des Nations Unies pour l’alimentation et l’agriculture 83
III. ACTION NATIONALE DE LUTTE CONTRE L’ANTIBIORESISTANCE
III.1. En Tunisie
III.1.1. Action de lutte contre l’antibiorésistance dans la santé humaine
III.1.2. Action de lutte contre l’antibiorésistance dans la santé animale
III.2. En France
III.2.1. Action de lutte contre l’antibiorésistance dans la santé humaine
III.2.2. Action de lutte contre l’antibiorésistance dans la santé animale
IV. Rôle du personnel de santé pour lutter contre l’antibiorésistance
IV.1. Rôle du prescripteur
IV.2. Rôle du pharmacien
IV.3. Rôle du biologiste
IV.4. Rôle du personnel de santé
IV.5. Rôle du vétérinaire
IV.6. Rôle de l’agriculteur
V. Information du grand public sur la problématique de l’antibiorésistance
CONCLUSION
REFERENCES
