Soutenance mémoire
Résistances aux traitements médiées par les CAFs
Au vu du rôle prépondérant du microenvironnement et particulièrement des CAFs dans le développement tumoral, les concepts dits classiques ne prenant en compte que les cellules tumorales sont de plus en plus remplacés par des approches complexes étudiant le microenvironnement et ses interactions avec les cellules cancéreuses pour comprendre les résistances de ces cellules aux traitements actuels.
L’éradication des cellules cancéreuses par les traitements conventionnels de chimiothérapie est limitée par des phénomènes de résistance, provenant de la nature même des cellules ou engendrés par le microenvironnement. Le rôle du microenvironnement dans ces résistances semble en grande partie dû à l’action des CAFs qui, comme évoqué dans la partie précédente, de par leurs nombreuses fonctions sont capables de réguler les différents éléments du microenvironnement [63], [142]. Ainsi, de nombreuses études se sont penchées sur le rôle des CAFs dans les résistances des tumeurs aux traitements. Ils favorisent ces résistances de plusieurs manières : en créant une barrière physique piégeant les traitements, par des effets de contacts directs, et en utilisant leur sécrétome .
Barrière physique
Le microenvironnement tumoral, et notamment celui des adénocarcinomes pancréatiques, est organisé de telle sorte qu’il agit comme une barrière entre les traitements et les cellules cancéreuses : il est désorganisé, peu vascularisé et dense [92]. La capacité des CAFs à remodeler la matrice extracellulaire (MEC) peut avoir une incidence directe sur l’échec du traitement chez les patients. La production de MEC par les CAFs augmente la densité de la MEC. Cette MEC dense agit comme une barrière physique qui empêche les molécules thérapeutiques de parvenir aux tumeurs ou bien retarde la délivrance de la chimiothérapie aux cellules cancéreuses. L’expression accrue des molécules composant la MEC limite davantage la diffusion de médicaments chimiothérapeutiques dans les tissus cancéreux [143] car elle compresse les vaisseaux sanguins et réduit donc l’apport en molécules thérapeutiques [144]. En particulier le hyaluronane, sécrété en abondance par les CAFs (cf. partie 3.2.1-a), s’est avéré responsable de la génération d’un collapsus vasculaire en exerçant une haute pression sur les vaisseaux, et agit en tant que barrière pour la perfusion et la diffusion du médicament chez un modèle de souris [145], [146]. Les résultats de ces études ont ensuite été confirmés par une autre, qui a montré que la suppression de l’acide hyaluronique stromal grâce à une hyaluronidase dans un modèle murin d’adénocarcinome pancréatique a permis d’augmenter la délivrance d’agents chimiothérapeutiques tels que la doxorubicine et la gemcitabine [146]. Il a également été montré que la diminution de la contraction et de la contractilité des CAFs permet de réduire la pression exercée sur les vaisseaux et d’augmenter la délivrance des traitements [147]. Ainsi, la barrière physique du microenvironnement est partiellement due à la vascularisation pressurisée des tumeurs, rendant l’accès aux cellules cancéreuses difficile.
Les CAFs sont capables de constituer eux-mêmes une barrière biophysique à la délivrance des traitements. Une étude a montré que les CAFs piègent la gemcitabine intratumorale, l’accumulent dans leur cytosol, l’empêchant ainsi d’atteindre les cellules cancéreuses [148]. Néanmoins, in vivo, les CAFs sont insensibles à la gemcitabine. Ainsi les CAFs peuvent agir directement sur la rétention physique des agents chimiothérapeutiques.
Actions de Contacts
Une autre forme de résistance existe dans les résistances médiées par le microenvironnement : la résistance aux traitements via l’adhésion cellulaire, qui est liée à l’adhésion des intégrines des cellules cancéreuses aux composants de la MEC ou bien aux interactions physiques directes des cellules cancéreuses avec les CAFs [149]. Tout d’abord, l’interaction des cellules cancéreuses avec la matrice extracellulaire est connue pour être impliquée dans des mécanismes de chimiorésistance car elle est capable d’engendrer l’activation de voies de signalisation permettant la survie des cellules cancéreuses. Les CAFs étant capables de moduler la MEC, leur rôle dans cette résistance semble prépondérant. Les collagènes de type I et IV, deux types de collagènes sécrétés par les CAFs, peuvent favoriser la résistance aux médicaments grâce aux interactions avec des intégrines sur des cellules cancéreuses [150]. Deux équipes ont démontré que des cellules cancéreuses du pancréas cultivées dans du collagène 3D présentent une sensibilité réduite au traitement à la gemcitabine et une prolifération accrue malgré le traitement [134], [151]. Rice et al. [152] ont montré que l’augmentation de rigidité de la matrice, propriété que les CAFs peuvent moduler (cf. partie I.2.3.a), induit in vitro une chimiorésistance au paclitaxel suggérant que la rigidité de l’environnement joue un rôle important dans la chimiorésistance. Ici, il a été montré que cette résistance est due au fait que la rigidité augmente la transition mésenchymateuse à endothélial.
En plus de la survie accrue conférée par l’adhésion à la MEC, le contact direct entre les cellules tumorales et les cellules stromales est également source de résistance. Des études ont démontré que l’adhésion de cellules de mélanome à des monocouches de fibroblastes réduit de manière significative les effets cytotoxiques du médicament de chimiothérapie cisplatine [153]. Bien que le mécanisme sous-jacent de cette étude en particulier n’ait pas été étudié, une autre étude a prouvé que les cellules de mélanome et les CAFs interagissent directement les uns aux autres via la N-cadhérine et que cette liaison augmente la survie du mélanome via la voie de signalisation AKT/PKB [154].
Sécrétome
La dernière forme de résistance connue est la résistance médiée par les facteurs solubles telle que les cytokines, chimiokines ou facteurs de croissance sécrétés par les CAFs ou par d’autres composants du microenvironnement. Ce paragraphe s’intéressera à des exemples de résistances observées pour quelques traitements parmi tous ceux existants. Le rôle des facteurs sécrétés par les CAFs a été étudié dans le cadre de la résistance des cellules cancéreuses aux traitements antiangiogéniques. Une expérience montre que les CAFs induisent une résistance aux inhibiteurs de la tyrosine-kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) via la sécrétion du facteur de croissance hépatocytaire (HGF) dans le cancer du poumon [155]. Une autre étude a également pu mettre en exergue le rôle des CAFs dans la résistance aux traitements du vémurafénib (inhibiteur de la sérine-thréonine kinase BRAF) ou du lapatinib (inhibiteur des domaines intracellulaires de la tyrosine kinase des récepteurs Epidermal Growth Factor ou EGFR) .
Le rôle des facteurs sécrétés par les CAFs a été étudié dans le cadre de la résistance des cellules cancéreuses à la gemcitabine. Des études ont notamment mis en lumière l’implication des facteurs de croissance insuline-like (IGF) 1 et 2 [157] et de l’IL-6 [158], [159]. De plus, la participation des exosomes à la chimiorésistance induite par les CAFs a récemment été mise à jour. Une étude récente a montré que les exosomes de CAFs peuvent augmenter le facteur Snail dans les cellules tumorales. Celui-ci favorise la prolifération tumorale et la résistance aux traitement : le traitement des CAFs avec un inhibiteur de la libération des exosomes (GW4869) a significativement accru l’apoptose des cellules cancéreuses dans des cocultures traitées à la gemcitabine .
Une fois que les exosomes ont été transférés dans le cytoplasme par endocytose et phagocytose, ils peuvent fonctionner dans les cellules réceptrices. Par exemple, il a été rapporté que des exosomes dérivés de fibroblastes activent la voie Notch, augmentent l’expression des gènes cibles de Notch et induisent par conséquent une radiorésistance dans les cellules cancéreuses [161]. De plus, les microARN (miARN) et d’autres substances d’exosomes provenant de CAFs peuvent être transférés dans le cytosol des cellules cancéreuses et inhiber l’expression de ‘ARNm cible. Le micro ARN-21 inhibe APAF1, provoquant une résistance au paclitaxel dans le cancer de l’ovaire [162]. De nombreux autres phénomènes de résistance aux traitements médiées par les CAFs ont été mis en évidence dans différentes études .
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Table des matières
INTRODUCTION
I-Cancer et microenvironnement tumoral
I.1-Le cancer
I.1.1-Caractéristiques essentielles du cancer
I.1.2. Le cancer du pancréas
I.2-Les microenvironnements non pathogène et tumoral
I.2.1. Le microenvironnement non pathogène
I.2.2. Le microenvironnement tumoral dans la carcinogénèse
I.2.3. Les CAFs, architectes du remodelage du microenvironnement tumoral
I.3. Résistances aux traitements médiées par les CAFs
I.3.1. Barrière physique
I.3.2. Actions de Contacts
I.3.3. Sécrétome
I.4.Traitement visant le microenvironnement
I.4.1. Reprogrammation et normalisation du microenvironnement
I.4.2. Modulation directe des sécrétomes et des signalisations paracrines
I.4.3. Destruction du microenvironnement
I.4.4. Combinaison de plusieurs stratégies
II- Nanoparticules et champs magnétiques pour de nouvelles thérapies anticancéreuses
II.1. Les nanoparticules et leurs utilisations biomédicales
II-1.1-Nanoparticules
II.1.2. Nanoparticules développés pour les applications biomédicales
II.1.3. Devenir in vivo des nanoparticules
II.2.-Champs magnétiques et leurs effets sur la matière
II.2.1-Définition du magnétisme et des champs magnétiques
II.2.2- Sources de champ magnétique
II.2.3-Comportement des matériaux magnétiques
II.2.4- Propriétés et applications des états magnétiques des nanoparticules magnétiques
II.3.-Mort cellulaire provoquée par des champs magnétiques à effet mécanique
II.3.1- Forces mécaniques dans le vivant
II.3.2- Caractéristiques clés des nanoparticules magnétiques
II.3.3- Influence des paramètres des CMEM sur la mort cellulaire
II.3.4- Mécanismes de mort et perturbations cellulaires engendrés
II.3.4- Etudes in vivo
Conclusion de la bibliographie
III-RESULTATS
III.1. Première partie des résultats : Mort cellulaire des CAFs provoquée par l’application de forces mécaniques exercées par des NPM soumises à un CMEM rotatif
III.2. Deuxième partie des résultats : Observation en temps réel des phénomènes engendrés les forces mécaniques exercées par des NPM en présence de CMEM
IV-CONCLUSION ET PERSPECTIVES
ANNEXES
BIBLIOGRAPHIE
