Soutenance mémoire
Le Syndrome d’Immunodéficience Acquise (SIDA) est la maladie causée par deux virus de la famille des Retrovirideae et du genre des lentivirus, qui sont le VIH-1 et le VIH-2 (BarréSinoussi et coll., 1983 ; Clavel et coll. 1986). Le VIH-1 est responsable de la pandémie actuelle, tandis que le VIH-2 reste essentiellement localisé en Afrique de l’Ouest. Les VIH-1 et VIH-2 sont apparentés aux lentivirus des primates, que l’on a appelé SIV pour simian immunodeficiency virus. Les données de la littérature ont montré qu’au moins 40 espèces de primates non humains sont infectées par des SIV. Trois de ces espèces sont impliquées dans le franchissement de la barrière d’espèce, qui a donné les VIH (Virus de l’Immunodéficience Humaine) chez les humains. En Afrique de l’Ouest, les mangabeys enfumés ont transmis leur SIV à l’Homme à huit reprises, ce qui a conduit aux 8 groupes (A-H) connus pour le VIH-2 Peeters et coll., 2008 ; Etienne et Peeters, 2010). Cependant, une nouvelle lignée de transmission, qui aboutirait au 9ième groupe de VIH-2, est décrite en Cote d’Ivoire et phylogénétiquement liée avec les SIVsmm (Ayouba et coll., 2012). Dans la partie australe et équatoriale de l’Afrique, ce sont les grands singes, chimpanzés et gorilles, qui sont à l’origine du VIH-1 (Etienne et Peeters, 2010). Quatre transmissions inter espèces indépendantes ont donné naissance aux 4 groupes du VIH-1 (M, N, O et P) (Van Heuverswyn et coll., 2006 ; Plantier et coll., 2009). Le groupe M (pour Major) représente 98% des infections dans le monde avec une très grande diversité de souches et son épicentre a été localisé plus particulièrement au Congo Kinshasa (Vidal et coll., 2000 ; Djoko et coll., 2011). Les groupes O (Outlier ou divergent), le groupe N (non-M, non-O) sont retrouvés principalement en Afrique du Centre-Ouest (Van Heuverswyn et coll., 2006). Enfin, le groupe P, proche des SIVgor est récemment décrit. Ils représentent très peu de cas d’infections et leur épicentre se situe essentiellement au Cameroun (Plantier et coll., 2009 ; Vallari et coll., 2010). Au sein du groupe M, le VIH-1 de sous-type B prédomine dans les pays du Nord et il est responsable de l’épidémie initiale dans les pays industrialisés, en particulier l’Amérique du Nord et l’Europe de l’Ouest. Par contre, à l’échelle mondiale, les VIH-1 non-B représentent au moins 90% des virus circulants (Geretti, 2006). La forme la plus répandue des VIH-1 est le soustype C, qui affecte les zones de l’Afrique Australe et de l’Est, l’Inde, et circule aussi en Chine et en Amérique du Sud (Hemelaar et coll., 2011). Selon le rapport de l’ONUSIDA de fin 2012, le nombre total de personnes vivant avec le virus de l’immunodéficience humaine en 2011 est estimé à 34.0 millions [31,4 millions–35,9 millions]. La prévalence des personnes nouvellement infectées par le VIH est de 2,5 millions [2,2 millions–2,8 millions] en 2011. En Afrique Sub-saharienne, le nombre total de personnes (adultes et enfants) vivant avec le VIH est estimé à 23,5 millions [22,1 millions–24,8 millions] (UNAIDS, 2012).
La diversité génétique du VIH-1 aux Sénégal est caractérisée par la prédominance d’un virus recombinant entre les sous-types A et G : le CRF02_AG, dans la population générale (Tourékane et coll., 2000 ; Diop-Ndiaye et coll., 2010) et chez les professionnelles du sexe (Hamel et coll., 2007). Cependant une forte prévalence du sous-type C a été démontrée chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH), ou MSM en anglais (Men who have Sex with Men) (Dop-Ndiaye et coll., 2009). Au Sénégal, l’épidémie est de type concentré, avec une prévalence faible et stable (0,7% en 2009) dans la population générale. Cependant, elle est beaucoup plus élevée dans les populations clés que sont les professionnelles du sexe et les hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH) (http://www.orlysoft.com/sites/rars/images/stories/Bulletin14.pdf).
GENERALITES SUR L’INFECTION A VIH-1
Aspects épidémiologiques
Définition, classification des VIH
Le VIH est un lentivirus appartenant à la famille des Retroviridae et à la sous-famille des Orthoretrovirinae. Les Retroviridae (ou Rétrovirus) constituent une vaste famille de virus à ARN caractérisée par la présence d’une enzyme structurale, la transcriptase inverse (TI) et par leur mode de réplication. La transcriptase inverse est capable de synthétiser, à partir de l’ARN viral, un ADN double brin qui va s’intégrer dans le génome de la cellule hôte. Il se réplique alors en même temps que le génome de la cellule hôte (Coffin et coll., 1997). Selon la dernière classification taxonomique, (Coffin et coll., 2003), la famille des Rétrovirus est subdivisée en sept genres :
Les Alpharetrovirus (Rétrovirus type C aviaires)
Les Betaretrovirus (Rétrovirus type B des mammifères)
Les Gammaretrovirus (Rétrovirus type C des mammifères)
Les Deltaretrovirus (BLV-HTLV)
Les Epsilonretrovirus (Rétrovirus type D)
Les Lentivirus (VIH, SIV …)
Les Spumavirus.
Les Rétrovirus sont capables d’infecter toutes les espèces animales, notamment des vertébrés parmi lesquels les bovins, les équidés, les chats, les caprins et les primates (Gifford et coll., 2008). Le VIH est classé dans le genre des lentivirus des primate à l’instar des virus de l’immunodéficience simienne ou SIV (Simian Immunodeficiency virus). Les lentivirus sont des virus provoquant des pathologies à évolution lente c’est-à-dire avec une longue période de latence. Les primates africains sont porteurs asymptomatiques et naturels de SIV et bien qu’ils soient nommés virus de l’immunodéficience simienne, ces derniers n’entraînent pas de maladie chez leur hôte naturel suggérant une adaptation depuis une longue période. Cependant le transfert d’une espèce donnée à une autre peut, chez certaines espèces engendrer l’immunodéficience comme dans le cas de l’infection du macaque rhésus par le SIVsmm du Sooty mangabey (Silvestri et coll., 2005).
Origines des VIH
Les premiers cas d’infections liées au VIH ont été décrits aux USA avec une augmentation de la fréquence des infections à Pneumocysti carinii pneumoniae et des sarcomes de Kaposi dans la communauté des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH) (CDC, 1981). Très vite, il a été suggéré que le syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) était dû à un agent infectieux transmis par les voies sanguines et sexuellesLe SIDA est la maladie causée par deux virus de la famille des Retroviridae et du genre lentivirus que sont : le VIH-1 et le VIH-2. En 1983, l’équipe de Barré-Sinoussi isole le VIH-1, baptisé dans un premier temps LAV (pour Lymphadenopathy Associated Virus) (Barré-Sinoussi et coll., 1983). En 1986, un deuxième virus a été identifié par l’équipe de Montagnier, chez des patients originaires d’Afrique de l’Ouest et il fut appelé VIH- 2 (Clavel et coll. 1986). Le VIH-1 est responsable de l’épidémie dans le monde entier. Cependant, le VIH-2 reste confiné en Afrique de l’ouest. Les virus VIH-1 sont jusque-là classés en quatre groupes M, N, O et P (Van Heuverswyn et coll., 2006 ; Plantier et coll., 2009). Le groupe M, qui représente 98% des infections dans le monde, une grande diversité et son épicentre serait localisé en Afrique Central (Vidal et coll., 2000), le groupe O (Outlier ou divergent), le groupe N (non-M, nonO) retrouvé principalement en Afrique du Centre-Ouest (Van Heuverswyn et coll., 2006). La mise en évidence du groupe P, qui serait proche des SIVgor a été décrite (Plantier et coll., 2009 ; Vallari et coll., 2010).
La comparaison des positions phylogénétiques d’isolats représentatifs de l’ensemble des souches de VIH avec celles d’isolats de virus simiens a mis en évidence l’existence de liens génétiques entre les lentivirus des primates et les VIHs. Bien qu’il existe près de 40 espèces de primates non humains qui semblent être infectés par un SIV, seules trois sont reconnues comme étant impliquées dans le franchissement de la barrière d’espèce. Il s’agit des chimpanzés et des gorilles d’Afrique Centrale ou de l’Ouest avec la lignée SIVcpz/SIVgor qui sont à ce jour connus pour héberger des SIV définitivement proches des VIH-1 et les mangabeys enfumés en Afrique de l’Ouest avec la lignée SIVsmm proche des VIH-2 (Peeters et coll., 2008 ; Etienne et Peeters, 2010). Les analyses phylogénétiques représentées dans la figure 1 ont montré que l’ensemble des chimpanzés collectionnés au Cameroun plus particulièrement l’espèce Pan troglodytes troglodytes, forme un même cluster avec les VIH-1 groupe M et N. Cependant les VIH-1, groupe O sont associés à d’autres types à savoir les gorilles avec l’espèce Gorilla gorilla. (Van Heuverswyn et coll., 2006 ; Keele et coll., 2006).
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Table des matières
INTRODUCTION
I. Aspects épidémiologiques
I.1. Définition, classification des VIH
I.2. Origines des VIH
I.3. Le VIH dans le monde
II. Aspects virologiques
II.1. Morphologie et structure
II.2. Organisation génomique
II.2.1. Les LTR (Long Terminal Repeat)
II.2.2. Les gènes de structure
II.2.2.1. Le gène gag (gène des antigènes de groupe)
II.2.2.2. Le gène pol (Polymerase)
II.2.2.3. Le gène env (envelope)
II.2.3. Les gènes régulateurs
II.2.3.1. Le gène tat (trans-activator of transcription)
II.2.3.2. Le gène rev (regulator of expression virus)
II.2.4. Les gènes accessoires
II.2.4.1. Le gène vif (virion infectivity factor)
II.2.4.2. Le gène vpr (viral protein R)
II.2.4.3. Le gène vpu (viral protein U)
II.2.4.4. Le gène nef (negative expression factor)
II.3. Cycle de réplication du VIH-1
II.3.1. La phase précoce
II.3.1.1. Fusion et entrée de l’ARN viral
II.3.1.2. Décapsidation et transcription inverse
II.3.1.3. Intégration de l’ADN viral
II.3.2. La phase tardive
II.3.2.1. Transcription de l’ADN viral en ANRm
II.3.2.2. Assemblage des particules virales
II.3.2.3. Bourgeonnement et maturation de particules virales
III. La diversité génétique
III.1. Origine de la diversité génétique
III.1.1. Les mutations aléatoires
III.1.2. La recombinaison génétique
III.2. Epidémiologie moléculaire du VIH dans le monde
III.2.1. Les différents groupes et sous-types du VIH
III.2.2. Les formes recombinantes circulantes
III.2.3. La répartition du VIH-1 dans le monde
III.3. Conséquences de la diversité génétique
III.3.1. Impact sur le diagnostic et le monitoring
III.3.2. Impact sur la transmission et la progression de la maladie
III.3.3. Impact sur la prise en charge thérapeutique
III.3.4. Impact sur la recherche vaccinale
III.4. Méthode de détermination des groupes et sous-types du VIH-1
III.4.1. Détermination du génotype par sérotypage
III.4.2. Détermination du génotype par des techniques moléculaires
III.4.2.1. Séquençage et phylogénie moléculaire
III.4.2.2. Multi-region Hybridization Assay (MHA)
III.4.2.3. Single Genom Amplification (SGA)
IV. Le traitement antirétroviral et la résistance du VIH-1 aux ARV
IV.1. Les molécules antirétrovirales
IV.1.1 Les différentes classes et molécules actuelles
IV.1.1.1. Les inhibiteurs de la transcriptase inverse (TI)
IV.1.1.1.1. Les inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la TI (INTIs)
IV.1.1.1.2. Les inhibiteurs non nucléosidiques de la TI (INNTIs)
IV.1.1.2. Les inhibiteurs de la protéase
IV.1.1.3. Les inhibiteurs d’intégrase
IV.1.1.4. Les inhibiteurs d’entrée et de fusion
IV.1.2 Les molécules antirétrovirales en développement
IV.2. La résistance aux ARV
IV.2.1. Définition de la notion de résistance
IV.2.2. Les mutations associées à une résistance aux ARV
IV.2.2.1. Les mutations de résistance aux INTIs
IV.2.2.2. Les mutations de résistance aux INNTIs
IV.2.2.3. Les mutations de résistance aux inhibiteurs de protéase
IV.2.2.4. Les mutations de résistance aux inhibiteurs d’intégrase
IV.2.2.5. Les mutations de résistance aux inhibiteurs de fusion
IV.3. Méthodes d’étude de la résistance aux ARV
IV.3.1. Les tests génotypiques
IV.3.1.1. Le séquençage nucléotidique
IV.3.1.2. la détection des variants minoritaires
IV.3.2. Les tests phénotypiques
CONCLUSION
