Soutenance mémoire
β-lactamines
Les bêta-lactimes sont une vaste famille d’antibiotiques bactéricides, tempsdépendants, à spectre antibactérien plus ou moins large et recommandés dans de nombreuses indications. Ces molécules présentent une faible biodisponibilité par voie orale pour la plupart et sont donc très souvent administrés par voie IV. Les effets antibactériens sont synergiques avec les aminosides. Cette classe est susceptible par ailleurs d’entrainer des effets neuropsychiques concentrationdépendants. Les bêta-lactamines ont une bonne diffusion tissulaire, à l’exception de l’œil, de la prostate et du LCR. La diffusion dans le LCR est satisfaisante avec les C3G injectables à forte posologie et est améliorée en cas d’inflammation méningée. La courte demi-vie d’élimination des bêta-lactamines (excepté la ceftriaxone) impose 2 à 6 administrations par jour selon les molécules, la voie d’administration et les indications thérapeutiques. La voie rénale est la principale voie d’élimination de la plupart des bêta-lactamines (Vincent, 2017). Les β-lactamines regroupent un ensemble d’antibiotiques d’origines naturelle ou semi synthétique caractérisés sur le plan chimique par la présence d’un noyau βlactame (Figure 2) (Puyt, 2006 ; Yala et al, 2001). Ils perturbent la synthèse de la couche de peptidoglycane des parois cellulaires bactériennes en se liant aux protéines contribuant à cette synthèse, actif sur les cocci à Gram positif, bactéries à Gram positif et Gram négatif, Treponema pallidum, Borrelia (Journal, 2018).
Aminosides ou aminoglycosides
Les aminosides sont des antibiotiques bactéricides utilisables en première intention par voie parentérale dans les infections sévères à germes Gram négatif aérobies. Leur incontestable intérêt clinique est tempéré par une toxicité cochléovestibulaire et une toxicité rénale qui peuvent être réduites par la surveillance des concentrations plasmatiques (Vincent, 2017). Ce sont des hétérosides naturels formés par un ou plusieurs glycosides liés à un aminocyclitol. Ce sont des antibiotiques rapidement bactéricides. Il existe plusieurs centaines de molécules naturelles et hémi-synthétiques (Le Chat, 1975). Les aminosides comprennent les molécules suivantes: gentamicine, amikacine, netilmicine, tobramycine, isépamicine, néomycine, streptomycine et spectinomycine. Ils se lient à la sous-unité 30S du ribosome bactérien (certains se lient à la sousunité 50S) en inhibant la translocation du peptidyl-ARNt du site A au site P et en causant une lecture erronée de l’ARNm. Ils sont actifs sur les bactéries à Gram positif et Gram négatif comportant Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium tuberculosis… (Journal, 2018).
Sulfamides et associations sulfamidées
La première utilisation clinique des sulfamides (figure 11) remonte à 1935 et ces produits ont ouvert l’ère des traitements antibactériens à visée systémique. Plusieurs milliers de molécules seront synthétisées et une trentaine fera l’objet d’un développement clinique. La découverte de leur mécanisme d’action marquera le départ d’un large programme de recherche sur les antimétabolites qui débouchera sur le triméthoprime (TMP), antifolate agissant en synergie avec les sulfamides. L’association sulfaméthoxazole-triméthoprime sera commercialisée en 1968 sous la dénomination commune internationale de cotrimoxazole. Les sulfamides inhibent la synthèse des folates par l’action des inhibiteurs compétitifs de la dihydropteroate synthétase et sont actifs sur les cocci à Gram positif (Journal, 2018). Le spectre d’action extrêmement large des sulfamides a fait leur succès initial mais aujourd’hui, les résistances acquises aussi bien de nature chromosomique que plasmidique touchent avec, une grande fréquence, l’ensemble du spectre des sulfamides (25 à 40 % des entérobactéries de ville et 20 à 40 % des S. aureus), comme celui du TMP. Les seules indications, non discutées, du cotrimoxazole sont la pneumocystose pulmonaire, les infections osseuses à staphylocoque sensible et les listérioses neuro-méningées sous certaines conditions. Le mode d’action des sulfamides est de type « temps-dépendant », avec possibilité d’un effet post antibiotique de l’ordre de 2 heures in vitro, celui du TMP étant sensiblement supérieur. Il existe un fort effet inoculum avec les sulfamides, comme avec le TMP. La pharmacocinétique de ces composés est marquée par une forte variabilité interindividuelle en fonction de l’âge et du degré d’insuffisance rénale. Bien toléré pour les faibles doses, le cotrimoxazole pose de réels problèmes lors d’utilisation de doses élevées, notamment les troubles hématologiques, en principe corrigés par l’apport d’acide folinique (avec un résultat inconstant chez le sidéen). La surveillance du traitement fait discuter l’intérêt d’un suivi thérapeutique plasmatique. En plus de la surveillance biologique hématologique, une surveillance clinique attentive s’impose visant à éviter les accidents allergiques graves par l’arrêt immédiat du traitement devant toute manifestation cutanée (Jolliet et al., 1998; Hadef, 2009 ; Vincent, 2017).
Inactivation enzymatique de l’antibiotique
L’inactivation enzymatique de l’antibiotique représente le principal mécanisme de résistance des bêta-lactames, des aminoglycosides et des phénicolés. On décrit également ce type de résistance pour le groupe MLS (macrolides-lincosamidesstreptogramines), pour les tétracyclines, pour la fosfomycine et plus récemment pour les fluoroquinolones, bien que cette inactivation ne représente pas le mécanisme de résistance qui prévaut pour ces molécules. L’enzyme en modifiant le noyau actif de l’antibiotique par clivage ou par addition d’un groupement chimique, empêche la fixation de l’antimicrobien sur sa cible et provoque une perte d’activité (figure 14).Parmi les réactions biochimiques catalysées par ces enzymes bactériennes, on peut citer des hydrolyses, des acétylations, des phosphorylations, des nucléotidylations, des estérifications, des réductions et des réactions d’addition d’un glutathion. Ces enzymes sont généralement associées à des éléments génétiques mobiles (Guardabassi et Courvalin, 2006 ; Alekshun et Levy, 2007 ; Nikaido, 2009).
Protection de la cible de l’antibiotique
La protection de la cible de l’antibiotique est un mode de résistance bien connu pour la famille des tétracyclines et plus récemment décrit pour les quinolones et les fluoroquinolones. Ainsi, on ne dénombre pas moins de huit protéines de protection ribosomiale qui confèrent une résistance aux tétracyclines en les déplaçant de leur site de fixation par la création d’un encombrement stérique au niveau du ribosome. Depuis quelques années, des souches présentant des résistances sub-cliniques dites à bas niveau aux fluoroquinolones ont été observées. Ces résistances sont notamment dues à la présence de gènes plasmidiques QNR (quinolone résistant) dont 5 groupes existent. Ce mécanisme a été rapporté parmi différentes bactéries gram négatives à travers le monde, et des analogues de ces gènes ont également été décrits chez des bactéries gram positives. Les protéines QNR en se fixant sur les topoïsomérases, cibles des fluoroquinolones, réduisent l’affinité de la famille d’antibiotiques pour leurs cibles (Cavaco et al., 2009 ; Woerther et Andremont, 2012).
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Table des matières
INTRODUCTION
PARTIE I : GENERALITES SUR LES ANTIBIOTIQUES
I. DEFINITION ET HISTORIQUE
I.1. Définition
I.2 Historique
II. DIFFERENTS TYPES D’ANTIBIOTIQUES
II-1β-lactamines
II-2 Aminosides ou aminoglycosides
II-3 Lincosamines, Synergistines, Polymyxines, Phénicolés
II-4 Cyclines
II-5 Macrolides
II-6 Quinolones
II-7 Sulfamides et associations sulfamidées
III. RESISTANCE BACTERIENNE AUX ANTIBIOTIQUES
III.1.Quelques définition
III.1.1. Résistance bactérienne
III.1.2. Résistance croisée
III.1.3.Co-résistance
III.1.4.Co-sélection
III.2.Différents types de résistance
III.2.1. Résistance naturelle
III.2.2. Résistance acquise
III.3.Histoire de la résistance
III.4.Mécanismes de résistance
III.4.1. Inactivation enzymatique de l’antibiotique
III.4.2. Modification ou remplacement de la cible de l’antibiotique
III.4.3. Pompes à efflux
III.4.4. Perméabilité réduite
III.4.5. Protection de la cible de l’antibiotique
III.5. Epidémiologie de la résistance bactérienne aux ATB
III.5.1. Prévalence
III.5.2. Facteur de risque
IV. CONTAMINATION DES DENREES ALIMENTAIRES PAR LES RESIDUS D’ANTIOBITIQUES
IV.1 Origine
IV.2 Niveaux d’exposition aux antibiotiques en France
PARTIE II : RISQUES ET METHODES D’ANALYSE DES ANTIBIOTIQUES DANS LES ALIMENTS
I. RISQUES LIES A LA PRESENCE DE RESIDUS D’ANTIBIOTIQUES DANS LES ALIMENTS
I.1 Définition de quelques concepts
I.1.1 Résidu
I.1.2 Dose sans effet (DSE)
I.1.3 Limite maximale de résidus (LMR)
I.1.4 Délai ou temps d’attente
I.2 Formation des résidus
I.3 Types de risques
I.3.1 Risques sanitaires
I.3.2 Risques environnementaux
II. METHODES D’ANALYSE
II.1 Matrices utilisées
II.2 Méthodes microbiologiques
II.2.1 Tests d’inhibition microbiologique
II.2.2 Test d’acidification du lait
II.2.3 Méthode de diffusion sur gélose
II.3 Méthodes physico-chimiques
II.3.1 Méthodes enzymatiques
II.3.2 Méthodes immunologiques
II.3.3 Méthodes chromatographiques
II.3.4 Capteurs biologiques
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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