Réservoir de virus et mode de transmission

Agents pathogènes

Les différents virus incriminés dans les hépatopathies présentent une diversité liée à leur génome. Cette diversité génomique est à l’origine de différents types, sous-types ou isolats, dont l’importance, en termes de physiopathologie et de réponse aux traitements antiviraux, a été récemment établie.

Les virus à transmission féco-orale

Il s’agit des virus de l’hépatite A (VHA) et E (VHE). Ce sont des virus à ARN monocaténaire de polarité positive et non enveloppés. Le VHA est unvirus, de la famille des Picornaviridaeappartenant au genre Hepatovirus. LeVHE est un virus récemment classé dans la famille des Hepeviridaeet dans le genre Hepevirus [35, 69].Pour ces virus, le portage chronique n’est pas observé.

Les virus à transmission sérique

Ce sont les virus de l’hépatite B (VHB), C (VHC) et D (VHD). Ce sont des virus enveloppés et à ADN, excepté le VHC qui est un virus à ARN de polarité positive. Le VHB appartient à la famille des Hepadnaviridae du genre Orthohepadnavirus [73].Le VHC appartient à la famille des Flaviviridae, au genre Hepacivirus [15].Le VHD est un virus défectif chez l’homme. Il ne se développe que chez des patients infectés par le VHB. Ainsi, dans le bilan initial des patients porteurs du VHB, il faut toujours rechercher le virus l’hépatite D.
Ce virus possède le plus petit génome connu des virus infectant les mammifères [76].Ces virus présentent un risque de passage à la chronicité importante à l’origine de leur gravité. L’ensemble de ces données ainsi que les principaux modes de transmission de ces virus sont représentés dans le tableau I suivant :

Généralités sur le virus de l’hépatite C

Définition

Le virus de l’hépatite C est un virus hépatotrope à symétrie icosaédrique d’un diamètre de 50 à 60 nm. Il appartient à la famille des Flaviviridae, au genreHepaciviruset comporte une enveloppe lipidique et un ARN monocaténaire linéaire de polarité positive [27].Sa découverte et sa caractérisation ont permis de comprendre le rôle essentiel qu’il joue dans les hépatites posttransfusionnelles.

Historique

Dès les années 1970, les tests de dépistage des hépatites A et B ont mis en évidence des hépatites non A, non B, d’origine transfusionnelle. Le virus responsable ne fut identifié qu’en 1989 par Houghton et al. grâce aux techniques de biologie moléculaire (immuno-criblage avec le sérum d’un patient ayant une hépatite post-transfusionnelle non A, non-B). Ces auteurs ont extrait, après ultracentrifugation du sang d’un chimpanzé infecté, les acides nucléiques du virus qui ont ensuite été clonés. Les résultats obtenus ont conduit à la formation d’un premier clone désigné 5-1-1 puis d’un second dénommé C100-3 contenant un plus grand fragment.
Ces deux clones ont permis d’identifier un ARN monocaténaire d’environ 10.000 nucléotides [25, 27, 65].La séquence de cet acide nucléique présentait des homologies avec celles des génomes des Flaviviridae. Ce nouveau virus fut appelé virus de l’hépatite C (VHC).
Le VHC est le premier virus à avoir été mis en évidence grâce aux techniques de clonage d’ADN recombinant, sans que sa particule virale n’ait été isolée auparavant.
L’avènement des techniques de cultures cellulaires et de biologie moléculaire a ensuite permis une meilleure connaissance de la structure du VHC.
Aujourd’ hui, ce virus est très répandu à travers le monde comme en témoigne sa répartition géographique.

Cartographie mondiale de l’hépatite virale C

Depuis l’introduction des tests de dépistage du virus de l’hépatite C (VHC), de nombreuses données sur l’épidémiologie des infections liées à ce virus ont été acquises. Ainsi, on estime qu’environ 3 % de la population mondiale, soit 170 millions d’individus, sont infectés par le VHC [15].Ceci correspond à environ 4 fois le nombre de personnes infectées par le VIH et environ la moitié du nombre de personnes infectées par le virus de l’hépatite B (VHB). Le taux de séroprévalence est de 1-2 % en Europe occidentale et en Amérique du Nord, 3-4 % dans certains pays de la Méditerranée et d’Asie et jusqu’ à 20 % en Egypte et dans des parties de l’Afrique centrale [39]. Jadoul et al.ont montré que la prévalence de l’hépatite C a fortement diminué entre 1990 et 1999, dans la plupart des pays européens. Au Sénégal, les données épidémiologiques sont encore éparses. Selon les données de l’étude d’Alaoui réalisée en 2009, le portage des anticorps anti-VHC serait de 0,73 % dans la population générale [4].
A l inverse, en 2010, la séroprévalence rapportée par Cisséest de 0,47 % chez les donneurs de sang contre 3 % chez des malades atteints d’hépatites chroniques.
On constate donc que l’hépatite virale C a un poids élevé sur la santé des populations des pays sous développés.

Enveloppe

L’enveloppe virale du VHC comporte deux glycoprotéines E1 et E2. Ces glycoprotéines sont produites par clivage protéolytique de la polyprotéine. En effet, le génome du VHC code une polyprotéine d’environ 3 000 acides aminés qui est clivée, de façon co et post-traductionnelle, par des protéases virales etcellulaires, pour produire une dizaine de protéines, dont les deux glycoprotéines d’enveloppe, E1 et E2. Ces deux protéines possèdent un large ectodomaine Nterminal et sont ancrées dans les membranes par leurs domaines transmembranaires (TM) C-terminaux. Les domaines TM de E1 et E2 sont multifonctionnels car, en plus de leur rôle d’ancrage membranaire et de séquence signal, contiennent des signaux de rétention stricte dans le RE et jouent un rôle majeur dans l’hétérodimérisation de E1 et E2. Par ailleurs, la mutation de certains résidus des domaines TM de E1 et E2 altère la propriété de fusion des glycoprotéines d’enveloppe, suggérant que ces domaines jouent également un rôle majeur dans le mécanisme de fusion. Le domaine transmembranaire (TM) de E1 s’étend probablement du résidu 353 au résidu 383, sur la polyprotéine. Celui de E2 est supposé s’étendre du résidu 718 au résidu 746. La moitié C-terminale du domaine TM de la glycoprotéine E1 sert de peptide signal à la glycoprotéine E2. Les glycoprotéines E1 et E2 sont enchâssées dans la bicouche lipidique de l’enveloppe virale et sont fortement Nglycosylées. Les glycoprotéines E1 et E2 portent de nombreux motifs de Nglycosylation : 5 ou 6 pour E1 et 10 ou 11 pour E2 [28, 47].
Pour E1, cinq de ces sites, en positions 196, 209, 234, 305 et 325, apparaissent conservés sur plus de 96 % des séquences. Le site, en position325, présente un résidu tryptophane et un résidu proline. Ces deux résidus induisent théoriquement un contexte conformationnel qui rend le séquon inaccessible pour l’oligosaccharyltransférase (OST) qui catalyse le transfert du noyau oligosaccharidique sur un résidu asparagine de la protéine naissante. Ces données ont été vérifiées expérimentalement lors d’un travail qui a montré que ce site n’est pas glycosylé [40]. Un site, en position 250, est présent uniquement sur les séquences de E1 de génotypes 1b et 6.
Pour E2, tous les sites présents sont conservés sur au moins 99 % des séquences [40].La glycosylation semble donc jouer un rôle important dans le repliement des protéines et l’entrée virale. En effet, les N-glycanes jouent unrôle important au cours de la synthèse des protéines virales et dans lesinteractions entre le virus et son hôte. Ils peuvent aussi jouer un rôle dans l’immunogénicité des protéines virales. Au cours de leur maturation dans le réticulum endoplasmique, les protéines E1 et E2 s’assemblent pour former des hétérodimères E1E2. Ces dernières sont présentes à la surface de la particule virale et sont impliquées dans les interactions entre le VHC et son récepteur cellulaire. La fixation du VHC à un récepteur cellulaire potentiel se fait par l’intermédiaire de la glycoprotéine d’enveloppe E2. Les N-glycanes, portés par E2, en modifiant la conformation de E2, peuvent être impliqués dans les interactions entre E2 et CD81 [40, 47].L’enveloppe est donc une protection supplémentaire du génome viral [19].Elle renferme une nucléocapside àl’intérieur de laquelle se trouve la molécule d’ARN, simple brin de polarité positive [47].

Capside

La capside est de structure icosaédrique comportant 32 capsomères comme le Poliovirus. Cette capside est entourée de l’enveloppe lipidique [4].
En se basant sur la distribution des acides aminés et sur leur caractère hydrophobe, la forme mature de la protéine de capside du VHC peut être divisée en deux domaines D1 et D2. D1 est riche en résidus basiques et se trouve à l’extrémité N-terminale des deux tiers de la protéine; tandis que D2 est situé à l’extrémité C-terminale et il est plus hydrophobe. Dans sa forme immature, la capside du VHC contient également un peptide signal à son extrémité Cterminale. Ce peptide est responsable de la translocation de l’ectodomaine de la glycoprotéine d’enveloppe E1 dans la lumière du RE. Après clivage par un signal peptidase entre le noyau et E1, le peptide signal est enlevé de la protéine de base par un clivage supplémentaire médié par un peptide signal peptidase.
Ce dernier point est essentiel pour la localisation du noyau autour de gouttelettes lipidiques ainsi que pour l’infectivité virale. L’association entre la protéine de capside du VHC et les gouttelettes lipidiques est une particularité des Hepacivirusdans la famille des Flaviviridae [77].La capside, avec les glycoprotéines d’enveloppe E1 et E2, constituent les protéines structurales du VHC. Du fait de sa nature basique, elle s’associerait à l’ARN viral et permettrait son encapsidation. La nucléocapside est formée par l’ensemble capside + génome [19, 47].

Cycle viral

Pour initier son cycle infectieux, une particule virale doit d’abord traverser la membrane plasmique de la cellule hôte; afin d’atteindre les composants cytosoliques et nucléaires nécessaires à sa réplication.

Internalisation virale

Le premier stade de l’infection par le VHC est la rencontre du virus et de la cellule cible (adsorption). Les nombreux travaux réalisés ces dernières années ont révélé le rôle plus que probable des glycoprotéines (gp) d’enveloppe E1 et E2, dans les étapes d’attachement du virus à sa cellule cible [66].En effet, ces glycoprotéines d’enveloppe subissent des modifications conformationnelles importantes permettant la fusion des membranes cellulaires et virales [13].Les glycoprotéines agissent avec des récepteurs et des molécules de surface co-réceptrices impliquées dans le processus d’internalisation du virus [91].Beaucoup d’efforts ont été faits dans l’identification de ces récepteurs impliqués dans l’entrée du VHC dans les hépatocytes [95]. Ainsi, plusieurs composants de la membrane cellulaire ont été proposés comme des récepteurs putatifs essentiels à l’internalisation du VHC. Il s’agit notamment de CD81 de la famille des tétraspanines, DC-SIGN, L-SIGN, du récepteur des lipoprotéines de faible densité (LDL-R), et de la classe des scavenger récepteurs type B I(SR-BI) [95].
Selon des données expérimentales, le CD81 et le SR-BI semblent essentiels pour l’infection de la cellule cible par le VHC. En effet, des anticorps monoclonaux dirigés contre CD81 ainsi qu’une forme soluble de la LEL « grande boucle extracellulaire » de CD81 sont capables d’inhiber l’entrée des pseudo particules du VHC (ppVHC) dans des cellules d’hépatocarcinome. Par ailleurs, une réduction de l’expression de CD81 à l’aide d’ARN interférents abolit l’infection par les ppVHC. Ainsi, l’infection d’hépatocytes humains, primaires ou de lignées d’hépato carcinome, est fortement entravée par des anticorps anti-CD81 et par l’inhibition de l’expression du CD81 [29, 47].De même, la pré-incubation de cellules Huh-7 avec des anticorps anti-SR-BI réduitde manière significative l’infectiosité des particules . En outre, une réduction de l’expression de SR-BI, par des ARN interférents, semble aussi diminuer l’infectiosité des ppVHC [47].
Par ailleurs, l’utilisation de molécules inhibiteurs d’acidification des endosomes (tels que la bafilomycine A1, la concanamycine A, le chlorure d’ammonium ou encore la chloroquine) ou d’ARN interférents ciblant la clathrine a permis de montrer que le VHC entre dans ses cellules hôtes par endocytose dépendante de la clathrine. La membrane virale fusionne avec la membrane des endosomes précoces de la cellule, conduisant à la libération de l’ARN viral dans le cytoplasme : c’est la décapsidation [47].
L’ensemble de ces données permet de proposer un modèle d’infection cellulaire par le VHC, qui débute par l’entrée suivie de la fusion et la décapsidation.

Morphogénèse du VHC

Après décapsidation, l’ARN viral suit un cycle réplicatif. La réplication du VHC a lieu au niveau de la membrane du RE, site de réplication commun à de nombreux virus à ARN. L’expression des gènes du VHC à la membrane du RE conduit à la formation de protéines virales mal conformées et à l’activationd’une cascade de signaux de transduction. L’activation de ces voies aboutit à lasynthèse de facteurs transcriptionnels modifiant le métabolisme de la cellule [51].
L’étude de la réplication du VHC concerne trois étapes du cycle viral : d’abord, la traduction du génome sous la forme de la polyprotéine; ensuite, la reconnaissance par ce dernier de la région 3’ terminale du génome et la synthèse du brin (–); enfin, la reconnaissance par le complexe de réplication de la région 3’ terminale du brin (–) et la néosynthèse de génomes viraux.
Dans un premier temps, la traduction du brin génomique, sous la forme d’une polyprotéine, permet de produire toutes les protéines virales nécessaires à la réplication du virus [51].
La région 5’non codante (5’NC) de la polyprotéine, d’une longueur de 341 nucléotides, possède plusieurs codons d’initiation. Elle possède une séquence d’entrée directe des ribosomes au niveau de l’AUG initiateur (IRES) et permetla traduction de l’ARN viral. Les protéines NS sont pour la plupart impliquéesdans le complexe de réplication. Une fonction enzymatique a été attribuée à quatre d’entre elles : protéase (NS2-NS3 et partie N terminale de NS3), hélicase (partie C terminale de NS3) et ARN polymérase ARN-dépendante (NS5B).
Dans la région 3’NC, deux domaines sont indispensables à la réplication, la séquence polyU/UC (d’environ 25-26 nucléotides) et la queue X [19].
Dans un deuxième temps, le complexe de réplication formé de tout ou partie des protéines virales non structurales et/ou de protéines cellulaires reconnaît la région 3 ƍ terminale du génome viral (3 ƍ+) et permet la synthèse du brin complémentaire ou brin (–). L’extrémité 3’ du brin (–) (3’–) sera à son tour reconnue par le complexe de réplication. Le brin (3’–) servira de matrice au complexe de réplication pour la néosynthèse de génomes viraux. Il a été montré que la synthèse de brin (+) est beaucoup plus efficace que la synthèse de brin (–). En effet, on détecte dix fois plus de brin (+) que de brin (–) dans les cellulesde malades infectées par le VHC [51].
Depuis l’identification de l’ARN du VHC, plusieurs modèles d’études basés sur la culture cellulaire ont été réalisés pour l’amplification de son génome viral [51].Mais ce n’est qu’en 2005, qu’un clone du VHC, isolé chez un patient japonais atteint d’une hépatite fulminante, a finalement permis le développement d’un système de culture cellulaire permettant de produire efficacement desparticules infectieuses du VHC. Ce système est basé sur la transfection d’une lignée d’hépato-carcinome humaine (Huh-7) avec des ARN de la souche JFH1.
Il permet de produire de manière relativement efficace un virus natif capable de réinfecter des cellules naïves. Les cellules Huh-7 peuvent être infectées de façon chronique, même si des événements d’adaptation du virus et des cellules ont lieu afin de favoriser leur survie. Ces particules permettent une infection productive chez le chimpanzé et chez des souris transplantées avec des hépatocytes humains. De plus, des systèmes de culture cellulaire permettant de produire des particules infectieuses issues d’autres génotypes ont été décrits, mais l’efficacité de ces systèmes de production est plus faible [47].
Ces différents systèmes de culture du VHC ont permis de comprendre sous certains aspects les différentes étapes de sa réplication.

Stéatose

La stéatose est définie par l’accumulation, histologiquement visible, de graisses au sein du cytoplasme des hépatocytes. Elle peut être associée à diverses étiologies: alcool, surcharge pondérale, diabète, dyslipidémies, maladies métaboliques et infections virales. La stéatose est retrouvée chez 40 à 60 % des patients atteints d’une hépatite C chronique [25].La grande majorité (80 %) des patients atteints d’hépatite C chronique présentent une stéatose n’excédant pas 30 % des hépatocytes. Cependant, il semblerait que les virus del’hépatite C (VHC) de génotype 3 d’origine européenne soient fortement stéatogènes [8, 25].

Cirrhose

L’hépatite C chronique non traité évolue le plus souvent vers une cirrhose.
Au fur et à mesure de la mort des hépatocytes touchés par le virus, il se forme un tissu cicatriciel qui empêche le passage du sang à travers le foie.
La gravité de cette infection est liée au risque de cirrhose pouvant évoluer vers une décompensation ou un carcinome hépatocellulaire. En outre, il existe plusieurs facteurs d’évolution défavorable, comme l’âge avancé à la contamination, le sexe masculin, la co-infection avec un autre virus (VIH ou VHB) et surtout l’alcool [78].La cirrhose et ses complications (insuffisance hépatocellulaire, hémorragie digestive, carcinome hépatocellulaire), sont responsables de la morbidité et de la mortalité de l’hépatite C [15].

Hépatocarcinome

Actuellement, l’infection chronique virale C est une des principales causes d’hépatocarcinome [91].La prévalence des anticorps anti-VHC chez les malades pris en charge pour CHC est comprise entre 34 et 72 %. Il ne semble pas s’agir d’un effet carcinogène direct du VHC puisque le génome du VHC (ARN) n’est pas intégré au génome de l’hôte. Il s’agirait plutôt d’effets indirects résultant de l’inflammation chronique, de l’augmentation du renouvellement des hépatocytes et de la stimulation continue de la prolifération cellulaire par des facteurs de croissance [15].La stéatose, et probablement le syndrome métabolique, pourrait également augmenter le risque de carcinome hépatocellulaire chez les malades atteints d’hépatite C chronique [57].
L’ensemble des lésions hépatiques induites par le VHC surviennent au décours de l’internalisation virale. Celle-ci est médiée par la reconnaissance de récepteurs cellulaires par le VHC.

Diagnostic sérologique de l’hépatite virale C

Le diagnostic d’une infection par le VHC se fait par recherche d’anticorps anti-VHC et recherche de l’ARN viral. Les anticorps anti-VHC sont présents dès la phase d’hépatite aiguë ou apparaissent trois à six semaines après l’épisode aigu. La détermination du génotype du VHC se fait par test sérologique, mise en évidence d’anticorps spécifiques ou par biologie moléculaire par PCR [78].

Détection des anticorps anti-VHC

Les anticorps anti-VHC peuvent être détectés dans le sérum ou le plasma par des tests immuno-enzymatiques (Elisa = enzyme-linked immunosorbent assay).
La spécificité des tests Elisa de troisième génération est de l’ordre de 99 %.
Ces tests sont l’examen sérologique à pratiquer en première intention pour le dépistage d’une infection par le VHC. En cas de résultat positif ou douteux, la nomenclature des actes biologiques, impose un contrôle sur un second prélèvement en utilisant un réactif différent du premier. Pour ce contrôle sérologique, le texte permet l’utilisation d’un test immuno-enzymatique « ou non », rendant possible la réalisation d’un test de type Immunoblot [15, 33].
En cas de positivité du second test, la première sérologie est confortée.
Toutefois, la possibilité de réactions faussement positives des deux tests (notamment si la positivité est faible) ne peut pas être totalement écartée. Quant à l’existence d’une infection par le VHC en cours d’évolution, elle est suspectée si la sérologie anti-VHC est associée à une élévation de l’activité sérique de l’ALAT [33].
En cas de négativité du second test EIA, il est difficile de conclure. Quel résultat doit être pris en considération sachant que la disparité de composition des trousses immuno-enzymatique est parfois à l’origine de différences de sensibilité mais surtout de spécificité ? La conférence de consensus considère que « la recherche de l’ARN du VHC dans le sérum par PCR est indiquée en cas de test Elisa douteux ». Dans certains cas, la nomenclature permet la recherche de l’ARN du VHC si la sérologie est négative ou discordante. S’agit-il d’un résultat discordant ou douteux ? Une PCR négative écarte l’existence d’une virémie mais, en toute rigueur, elle ne permet pas de conclure définitivement sur la sérologie anti-VHC. Si la PCR est positive, ce résultat doit être considéré avec prudence. Il nécessite d’être contrôlé, la possibilité d’une PCR faussement positive ne pouvant pas être écartée [33].

Détection et quantification du génome du VHC

Différentes méthodes de biologie moléculaire permettent la détection et la quantification du génome viral dans les liquides biologiques : les méthodes d’amplification de la cible, comme la polymerase chain reaction(PCR), et les méthodes d’amplification du signal, comme la technique de capture d’hybrides.
Les techniques classiques de détection et de quantification du génome viral sont actuellement remplacées par les techniques de PCR dite « en temps réel ». Ces dernières bénéficient d’un intervalle de quantification linéaire étendu, adapté à la mesure des charges virales observées en clinique, et sont plus sensibles que les techniques de PCR classique, avec une limite inférieure de détection de l’ordre de 10 à 15 UI/mL pour l’ARN du VHC. Les techniques de PCR en temps réel n’exposent pas au risque de faux-positifs liés à des contaminations croisées et peuvent être entièrement automatisées, ce qui réduit considérablement le temps d’analyse [26].

Détermination du génotype

Le génotype du VHC peut être déterminé indirectement par la mise en évidence d’anticorps spécifiques des 6 types par un test Elisa. La détermination du génotype peut également être réalisée par des techniques de biologie moléculaire, toutes fondées sur une PCR initiale (techniques dites de génotypage) [15].

Récepteurs cellulaires du virus de l’hépatite C

Classification

Les virus enveloppés pénètrent dans les cellules via des interactions entre les virus et des récepteurs de surface cellulaire et corécepteurs [51].Beaucoup d’efforts ont été faits dans l’identification des récepteurs impliqués dans entrée du VHC dans les hépatocytes. Ces derniers sont le CD81, les DC-SIGN (dentritic cell-specific intercellular adhesion molecul-3-grabbing non-integrin), les L-SIGN (DC-SIGNr, liver and lymphnode specific), le récepteur des lipoprotéines de basse densité (LDL-R), et la classe des scavenger récepteurs type B I (SR-BI) [95].Récemment, les protéines claudines (CLDN) et les glycosaminoglycanes (GAG) ont été proposées comme des récepteurs putatifs du VHC [39, 85].

La protéine CD81

C’est une protéine de 26 kDa appartenant à la famille des tétraspanines. Les protéines de cette famille contiennent quatre domaines transmembranaires, un court domaine intracellulaire et deux boucles extracellulaires appelées « petite boucle extracellulaire » (SEL) et « grande boucle extracellulaire » (LEL) [47].
L’interaction entre CD81 et E2 met en jeu la boucle LEL de CD81 et est dépendante de la conformation de la glycoprotéine E2 [40].
Le VHC s’attacherait au CD81 par l’intermédiaire de la glycoprotéine d’enveloppe virale E2 et serait internalisé dans l’hépatocyte par le biais d’une interaction avec le récepteur scavenger de classe B de type I (SR-BI). Ainsi, des études ont publié des résultats similaires : le pouvoir infectieux du VHC nécessiterait la co-expression de E1 et E2, serait pH-dépendant et la molécule CD81 ferait probablement partie d’un récepteur complexe [85]. Elle est impliquée dans un grand nombre de fonctions cellulaires telles que l’adhésion,la morphologie, l’activation ou encore la prolifération et la différentiation [47].

Les lectines liant le mannose DC-SIGN et L-SIGN

Ces lectines ont des rôles divers ; elles peuvent servir tant au niveau de l’adhésion cellulaire que comme des récepteurs d’identification des agents pathogènes. Comme molécule d’adhésion, DC-SIGN permet le contact entre cellules dendritiques et lymphocytes T ainsi que la migration des DC sur les parois endothéliales. La molécule L-SIGN, exprimée sur les cellules épithéliales des sinusoïdes du foie (LSEC), capillaires caractérisés par la présence de macrophages résidents, induit des interactions entre LSEC et lymphocytes.
Comme récepteurs d’identification des agents pathogènes, la fonction principale des lectines de type C est de lier et d’internaliser des substrats afin d’induire la dégradation de divers micro organismes, incluant les virus [29].Ces différentsrécepteurs sont impliqués dans l’entrée cellulaire du VHC.

Biochimie du récepteur commun du VHC et des LDL

Structure

Le récepteur des LDL (LDL-R) a été découvert dans les années 70 par les Américains Michael S. Brown et Joseph L. Goldstein [41]alors qu’ils tentaient de comprendre les bases moléculaires de l’hypercholestérolémie familiale (HF).
Plusieurs années d’études ont permis d’en arriver à un schéma clair de l’entrée du cholestérol vers les cellules grâce au système du LDL et de son récepteur. Le récepteur du LDL (LDL-R) est une glycoprotéine transmembranaire d’environ 160 kDa qui, en fonction de sa séquence primaire, est composée de cinq domaines structuraux distincts[53].
– Le premier domaine, extracellulaire lie deux ligands: l’apo B100 (la seule protéine des LDL) et l’apo E (protéine des autres lipoprotéines).
– Le deuxième domaine est analogue au précurseur membranaire du facteur de croissance épidermique (EGF). Il est composé d’une répétition de deux EGF, suivie.d’une.région ȕ hélice.
– Le troisième domaine est fortement glycosylé.
– Le quatrième domaine est la région transmembranaire du récepteur.
– Le cinquième domaine, intracytoplasmique, comporte un signal d’internalisation interagissant avec la clathrine.

Table des matières
Introduction
Première partie : revue de la littérature
I. Hépatites virales
I.1. Définition
I.2. Agents pathogènes
II. Généralités sur le virus de l’hépatite C
II.1. Définition
II.2. Historique
II.3. Cartographie mondiale de l’hépatite virale C
II.4. Structure du virus de l’hépatite C
III. Biologie du virus de l’hépatite C
III. 1. Réservoir de virus et mode de transmission
III. 2. Cycle viral
III. 3. Pathogénie du virus de l’hépatite C
III. 4. Diagnostic sérologique de l’hépatite C
IV. Récepteurs cellulaires du virus de l’hépatite C
IV. 1. Classification
IV. 2. Biochimie du récepteur commun du VHC et des LDL
V. Troubles biochimiques liées à l’hépatite C
V. 1. Dyslipidémies au cours de l’hépatite C
V. 2. Trouble de l’homocystéinémie
VI. Exploration
Deuxième partie : étude expérimentale
I. Matériels et méthodes
I.1.Cadre de l’étude
I.2.Sujets
I.3.Bilan lipidique standard
I.4.Dosage de l’homocystéine
I.5.Analyse statistique
II. Résultats
II.1. Caractéristiques de la population étudiée
II.2. Variation du bilan biologique de la population d’étude
II.3. Biomarqueurs de risque cardiovasculaire chez les sujets infectés par le VHC
III. Discussion
III.1. Variation de la fréquence de l’infection VHC selon l’âge des sujets à sérologie VHC (+)
III.2. Variation de la fréquence de l’infection VHC selon le sexe des sujets à sérologie VHC (+)
III.3. Hypercholestérolémie chez les sujets de sexe masculins VHC (+)
III.4. Hyperhomocystéinémie chez nos sujets VHC (+)
III.5. Risque cardiovasculaire et infection par le VHC
Conclusion
Références

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