Réponse immunitaire innée

L’immunité anti-infectieuse non spécifique (immunité innée) joue un rôle majeur dans les primo-infections. Elle assure la production d’interféron de type I (INF α /ß) et l’activation des cellules dites « Natural Killer » (NK). Dans un foie normal, les cellules NK représentent le1/3 des lymphocytes intra hépatiques [36]. Ces cellules assurent d’une part le contrôle précoce de la réplication virale par la production de grandes quantités de cytokines antivirales et permettent d’autre part l’établissement de la réponse adaptative en dialoguant avec les cellules présentatrices d’antigènes. L’initiation de l’activité des cellules NK repose sur un équilibre entre des signaux activateurs et des signaux inhibiteurs [37]. Pendant la phase d’incubation de l’hépatite B, une augmentation précoce des cellules NK circulantes est observée, leur présence précède de 2-4 semaines l’apparition des cellules TCD8+. Les cellules NK exercent leur fonction cytolytique grâce au système perforine /granzyme mais surtout par une autre voie faisant intervenir des couples récepteur/ligand appartenant à la famille des récepteurs du TNF. Les cellules NKT sont des lymphocytes T exprimant les marqueurs des cellules NK, ainsi qu’un récepteur T invariant capable de reconnaître des antigènes lipidiques présentés par une molécule non classique du CMH classe I exprimées par les cellules présentatrices d’antigène (CD1d). Les cellules NKT sont induites par :

La reconnaissance directe des antigènes viraux de l’enveloppe virale,

Les signaux de stress envoyés par les hépatocytes infectés ou par les cellules dendritiques du foie,

Les cellules NKT produisent également des cytokines (INFγ) permettant le contrôle précoce de l’infection.

Evaluation invasive de l’atteinte hépatique

La sévérité de l’atteinte hépatique, évaluée au mieux par la PBH, reste un élément important dans la prise en charge des patients porteurs d’une infection virale B. La PBH à un double intérêt diagnostic et pronostic, elle est indiquée chez les porteurs chroniques du VHB qui présentent une charge virale supérieure à 2000 UI/ml et/ou une cytolyse selon l’EASL 2009. Elle doit être proposée chez les patients de plus de 30 ans infectés par une souche sauvage, et en cas d’antécédents familiaux de cirrhose ou de carcinome hépatocellulaire. Elle n’est pas nécessaire chez les patients ayant une cirrhose cliniquement évidente ou chez ceux dont l’indication du traitement ne dépend pas des lésions hépatiques. Les recommandations de la PBH ont été révisées et selon l’EASL 2012, les patients ayant des ALAT constamment normales (déterminées tous les 3 mois pendant au moins 1 an) associés à des taux d’ADN entre 2000-20000 UI/ml sans maladie hépatique évidente, ne nécessitent pas de biopsie hépatique dans l’immédiat, ni de traitement, l’évaluation de la sévérité de la fibrose par des méthodes non invasives est alors conseillée.

De même, les patients ayant une hépatite chronique active, Ag HBe positif ou négatif, avec des ALAT > 2N et un ADN > 20000 UI/ml pourraient commencer le traitement sans PBH. Il est important que la taille de la biopsie soit suffisante (20mm de long, 1,4mm de diamètre, 11 espaces portes) pour une analyse précise de la sévérité des lésions hépatiques. Bien que la PBH soit considérée comme un examen invasif, le risque de complication sévère est très faible (1/4000-10000).

Stratégies thérapeutiques

On dispose actuellement dans le traitement de l’hépatite B de plusieurs armes thérapeutiques : l’interféron pégylé, Lamivudine, l’Adéfovir, l’Entécavir, le Ténofovir, et la Telbivudine. La puissance antivirale des nouvelles molécules, les analogues nucléos(t) idiques de 2èmegénération (Entécavir et Ténofovir) permet d’obtenir une indétectabilité de l’ADN viral dans la majorité des cas et permet de prévenir la survenue de mutation de résistance. Du fait de l’existence de plusieurs options thérapeutiques, le choix rationnel du traitement de 1ère ou de seconde ligne peut être difficile. Les avantages de l’interféron pégylé sont l’absence de résistance, une opportunité de réponse virologique prolongée sans traitement, une chance de perte de l’Ag HBs chez les patients qui gardent un ADN indétectable. Par contre, chez le cirrhotique compensé, l’efficacité antivirale de l’IFN fait courir au patient le risque de décompensation pouvant être mortelle, de ce fait, l’IFN n’est plus recommandé en cas de cirrhose compensée [137]. Les avantages des analogues sont représentés par leur efficacité antivirale, leur bonne tolérance, et les inconvénients par une durée indéfinie, un risque de résistance et une tolérance à long terme inconnue. Il convient actuellement d’utiliser les molécules les plus efficaces et ayant le profil de résistance le plus satisfaisant c’est à dire l’Entécavir ou le Ténofovir en monothérapie. Le clinicien dispose de deux options thérapeutiques :

Traitement de durée limitée par l’interféron alpha pégylé ou par les analogues,

Traitement au long cours par les analogues.

En plus du contrôle de la réplication virale, les cofacteurs d’aggravation de l’hépatopathie doivent être pris en charge, pour réduire l’activité de l’hépatite et l’incidence des complications. Le patient peut participer au choix de la molécule antivirale après une information complète sur les avantages et les inconvénients de chaque molécule.

Traitement au long cours

Cette stratégie utilisant les analogues, est envisagée chez les patients Ag HBe(+) en l’absence de séroconversion HBe obtenue sous traitement et chez les patients Ag HBe(-) qui n’ont pas obtenu de réponse virologique soutenue, de même que chez les cirrhotiques. Les règles d’utilisation des analogues sont les mêmes quel que soit le degré de sévérité de l’atteinte hépatique, sauf que depuis la réunion de l’EASL 2012, l’entécavir est prescrit à la posologie de 1mg/j en cas de cirrhose décompensée. Il faut préférer la prescription des analogues puissants Entécavir (0,5mg/j) ou Ténofovir (245mg/j), particulièrement chez les cirrhotiques compensés et décompensés, en monothérapie, du fait de leur puissance antivirale et surtout pour diminuer le risque de survenue d’événements viraux (échappement, résistance). Un traitement de 5 ans avec les NUC permet de maintenir une rémission virologique chez la majorité des patients [142, 143, 144]. Néanmoins, la durée du traitement est indéfinie, sauf s’il apparaît une séroconversion HBs observée dans 5 % des cas après 5 ans de traitement [145]. Pendant toute la durée du traitement, la mesure de l’ADN du VHB, indispensable, est à réaliser tous les 3 à 6 mois, l’obtention d’une virémie indétectable après 6 mois prévient la survenue de résistance. Lorsque le taux d’ADN viral est > 1000 UI/ml à S48, il faut, après s’être assuré d’une bonne compliance, rajouter une 2ème molécule, en l’occurrence un analogue nucléotidique ou l’inverse [146, 147].

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Table des matières

I.- INTRODUCTION ET PROBLEMATIQUE
II.- REVUE DE LA LITTERATURE
CHAPITRE I : HISTORIQUE
CHAPITRE II : Epidémiologie du VHB
1.- Epidémiologie mondiale
2. Transmission et facteurs de risque
3.- Situation épidémiologique en Algérie
CHAPITRE III : Virus de l’hépatite B
1.- Structure du virus B
2.- Protéines virales
3.- Séquences régulatrices
4. Cycle cellulaire et réplication
CHAPITRE IV : Immuno-pathogénèse
1.- Réponse immunitaire innée
2.- Réponse immunitaire adaptative
CHAPITRE V : Histoire naturelle de l’infection virale B
1.- Hépatite aiguë B
2.- Infection chronique par le VHB
2.1.- Hépatite chronique
2.2.- Cirrhose
2.3.- Carcinome hépatocellulaire
2.4.- Infection occulte
CHAPITRE VI : Diagnostic virologique de l’hépatite virale B
1.- Diagnostic sérologique et moléculaire de l’hépatite B
1.1.- Tests virologiques classiques
1.2.- Nouveaux marqueurs virologiques
2.- Utilisation pratique des outils virologiques
CHAPITRE VII : Evaluation de la sévérité de la maladie hépatique
1.- Evaluation invasive de l’atteinte hépatique
1.1.- Hépatite chronique virale B
1.2.- Limites de la PBH
1.3.- Scores histologiques
2.- Evaluation non invasive de la fibrose hépatique
2.1.- Marqueurs sanguins de fibrose
2.2.- Elastométrie
3.- Utilisation pratique des méthodes d’évaluation hépatique
CHAPITRE VIII : Traitement
1.- Evaluation pré-thérapeutique
2.- Objectifs du traitement
3.- Modes d’action des différents médicaments
4.- Facteurs prédictifs de réponse
5. Définition des réponses
6.- Indications thérapeutiques
7.- Stratégies thérapeutiques
8.- Différents traitements et leurs résultats
9.- Place de la transplantation hépatique
10.- Indications thérapeutiques particulières
CHAPITRE IX : les manifestations extra-hépatiques
1.- Physiopathologie
2.- Péri-artérite noueuse (PAN)
3.- Manifestations rénales
CHAPITRE X : Hépatite virale B en Hemato-Oncologie et chez les patients immunodéprimés
1.- Epidémiologie
2.- Définition de la réactivation
3.- Facteurs de risque de réactivation
4.- Manifestations cliniques et biologiques
5.- Dépistage et prévention de la réactivation virale B
6.- Recommandations de l’EASL 2009
CHAPITRE XI : Hépatite virale B et grossesse
1.- Influence de la grossesse sur l’évolution de l’infection virale B
2.- Influence du VHB sur le déroulement de la grossesse
3.- Démarche à suivre chez une femme enceinte Ag HBs positif
CHAPITRE XII : Virus de L’hépatite D
I.- Structure génomique
2.- Génotypage des souches
3.- Epidémiologie
4.- Histoire naturelle
5.- Diagnostic
6.- Traitement
III.- OBJECTIFS DE L’ETUDE
IV.- PATIENTS ET METHODES
1.- Type d’étude
2.- Population d’étude
3.- Taille de l’échantillon
4.- Critères d’éligibilité
4.1.- Critères d’inclusion
4.2.- Critères d’exclusion
5.- Définition des cas
6.- Déroulement de l’étude
7.- Critères d’évaluation
8.- Patients éligibles au traitement
9.- Patients non éligibles au traitement
10.- Analyse statistique
10.1.- Recueil et saisie des données
10.2.- Analyse statistique et application des tests statistiques
10.3.- Validité de l’étude
V.- RESULTATS ET INTERPRETATION
1.- Caractéristiques générales de la population d’étude
2.- Etude des paramètres cliniques et biologiques
3.- Etude des paramètres virologiques
4.- Evaluation de la sévérité de l’atteinte hépatique
5.- Facteurs associés à la fibrose significative
6.- Indications du traitement
6.1.- Répartition des patients selon les indications thérapeutiques
6.2.- Répartition des indications thérapeutiques selon le statut HBe
6.3.- Répartition des patients selon le traitement antiviral utilisé
6.4.- Indications hépatiques
6.5.- Situations particulières
6.6.- Comparaison des caractéristiques des indications hépatiques et des groupes particuliers
6.7.- Répartition des patients selon la cause de décès
7.- Patients non traités
7.1.- Répartition des patients non traités selon les profils clinico-virologiques
7.2.- Caractéristiques des patients immunotolérants
7.3.- Caractéristiques des cirrhoses inactives
7.4.- Caractéristiques des porteurs inactifs
7.5.- Caractéristiques des hépatites minimes
7.6.- Comparaison des caractéristiques des porteurs inactifs et des hépatites minimes Ag HBe(-)
8.- Caractéristiques des cirrhoses
8.1.- Caractéristiques générales
8.2.- Répartition selon les comorbidités
8.3.- Evaluation de l’atteinte hépatique
8.4.- Performances des tests sanguins
8.5.- Résultats thérapeutiques
VI.- DISCUSSION
VII.- CONCLUSION
VIII.- PERSPECTIVES ET RECOMMANDATIONS
IX.- REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
X.- ANNEXES
RESUMES