Répartition mondiale de l’infection à VIH

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Europe orientale et Asie centrale [32]

Les épidémies en Europe et en Asie centrale continuent à augmenter et affectent des franges de plus en plus importantes de la population de cette région. Le nombre de personnes vivant avec le VIH dans cette région a atteint en 2005, un chiffre estimé à 1,6 million [990 000-2,3 millions], une multiplication par 20 en moins d’une décennie. Le nombre de décès dû à l’infection à VIH a doublé depuis 2003, soit un total de 62000 adultes et enfants [39000-91000]. Au cours de l’année 2005, environ 270000 personnes ont été nouvellement infectées par le VIH. La grande majorité des personnes vivant avec le VIH dans la région sont jeunes : 75% des infections signalées entre 2000 et 2004 touchent des jeunes de moins de 30 ans. La transmission par voie sexuelle représente une part croissante des diagnostiques nouvellement posés.

Aspects viro-immunologiques et physiopathologiques

Classification [20]

Le virus de l’immunodéficience humaine appartient à la famille des rétrovirus. Il est défini essentiellement par son mode de réplication qui passe par une étape de rétrotranscription de leur matériel génétique constitué de deux molécules d’ARN identiques en ADN. Cette étape indispensable à la multiplication du virus est possible grâce à la transcriptase inverse (ou RT, du terme anglo-saxon reverse transcriptase).

Structure du VIH [49]

Le VIH observé au microscope électronique se présente schématiquement sous la forme de particules sphériques de 90 à 120 nanomètres de diamètre comportant :
– une membrane : ces particules sphériques sont entourées par une membrane d’origine cellulaire dans laquelle sont ancrées les molécules de glycoprotéine externe (SU gp120) et de glycoprotéine transmembranaire(TM gp41)
– une matrice : l’intérieur de la particule est tapissé de molécule correspondant aux protéines de la matrice (p17MA) et, contient également la protéase virale.
– une capside et son contenu : la capside virale, qui se présente sous une forme de trapèze au centre de la particule virale, est constituée de protéines (p24CA). C’est à l’intérieur de cette capside virale que sont présent les protéines de la nucléocapside (p7NC), deux des trois enzymes virales (la transcriptase et intégrase) et le matériel génétique du virus constitué de deux molécules d’ARN identiques.
Trois gènes principaux communs aux autres rétrovirus constituent la molécule d’ARN des VIH :
– du gène gag code pour la synthèse des protéines de capside et de core (p13, p18, p24)
– le gène pol code pour la synthèse de réplication que sont: les protéases, l’endonucléase ou intégrase et la transcriptase inverse.
– du gène env code pour les protéines d’enveloppe (gp41, gp120, gp160).
En plus de ces trois principaux gènes, il existe au moins six autres gènes
qui occupent deux zones particulières entre les régions pol et env ; ils ont pour la plupart un rôle régulateur et peuvent interagir entre eux. Il s’agit :
– du gène tat : gène transactivateur amplifiant la synthèse de toutes les protéines virales de structure et de régulation
– du gène rev : régulateur de l’expression des protéines virales. Il exerce une fonction de régulation différentielle : positive ou négative
– du gène nev (négative expression factor) : facteur de régulation négative dont le produit serait responsable d’une dormance du virus caractérisée par une absence de réplication.
– du gène vif (viral infectivity factor) : déterminant le pouvoir infectant du virus.
– du gène vpr (viral protein r) facilitant l’entée du virus dans le noyau cellulaire.
– du gène vpx (viral protein x) présent dans le génome du VIH-2, mais absent sur le VIH-1.

Cycle de réplication du VIH [23]

La connaissance des différentes étapes de ce cycle est fondamentale pour la compréhension de la physiopathologie de l’infection VIH et la mise au point de stratégies thérapeutiques. Ce cycle comporte cinq étapes majeures :
– première étape : encrage du virus à la surface de la cellule hôte puis sa pénétration grâce aux glycoprotéines d’enveloppe. Ces dernières subissent une modification structurale permettant aux co-récepteurs de reconnaître une région particulière des lymphocytes CD4 ou d’autres cellules réceptrices. Il s’en suit une perte de la membrane du virus au cours de la traversée.
– deuxième étape : synthèse d’ADN proviral monocaténaire à partir de l’ARN viral grâce à ltranscriptase inverse qui effectue également des erreurs de copies expliquant la grande variabilité génétique du VIH [8]. Ensuite, il y a copie de l’ADN double brin et destruction progressive du modèle ARN. Puis il y a pénétration et intégration de cet ADN néoformé dans le génome de la cellule hôte par l’intermédiaire de l’endonucléase ou intégrase.
– troisième étape : transcription du génome viral en ARN messager par l’ARN polymérase de la cellule hôte. Ces ARN messagers, à peine formés sont épissés en plusieurs ARN messagers qui migrent vers le cytoplasme sous l’action de la protéine rev.
– quatrième étape : formation de protéines virales à partir des différents ARN messagers par les protéases et les polyribosomes de la cellule hôte.
– cinquième étape : encapsidation et dimérisation de l’ARN viral grâce aux protéines de nucléocapside. Ceci est suivi de la libération dans le milieu extracellulaire par bourgeonnement de virus immatures. Sous l’action des protéines virales, ces virus deviennent matures et vont infester d’autres cellules.
Ces différentes étapes induisent chez le sujet infecté une réponse immunitaire spécifique mais non efficace qui ne permet qu’un contrôle partiel et transitoire de l’infection.

Transmission par voie sexuelle

A l’échelle mondiale, 75% à 85% des infections par le VIH ont été transmises à l’occasion de rapports sexuels non protégés [31].
La transmission sexuelle de l’infection VIH se fait par l’intermédiaire des muqueuses, buccale, génitale, ou rectale, lorsqu’elles sont en contact avec les sécrétions sexuelles ou du sang contenant le VIH. La muqueuse présente une certaine perméabilité vis-à-vis du VIH, et on peut retrouver ces cellules infectées (cellules dendritiques) dans la sous muqueuse après une exposition non traumatique de l’épithélium vaginal au VIH. La muqueuse rectale, par son épithélium monocellulaire, est la plus susceptible à l’infection.
Le facteur augmentant le risque de transmission sexuelle est, lorsque le partenaire connu comme positif pour le VIH, le stade de l’infection. La primoinfection et le stade SIDA sont des périodes d’infectivité les plus élevées du fait de l’importance de la virémie [48]. D’autres éléments ont été aussi identifiés comme augmentant le risque de transmission sexuelle : un taux de CD4< 200/mm3, une charge virale non contrôlée ou une multirésistance aux antirétroviraux.

Transmission par le sang et ses dérivés

La transmission par voie sanguine concerne principalement trois groupes de population : les usagers de drogues par voie intraveineuse, les hémophiles et les transfusés. Plus rarement des contaminations professionnelles en milieu de soins et laboratoires se produisent par inoculation accidentelle de sang contaminé par le VIH.
Les pratiques de partage de seringues ou de produits entre les usagers de drogues par voie injectable, en permettant l’inoculation d’une petite quantité de sang par voie veineuse d’une personne infectée à une autre, entraînent la transmission de l’infection par le VIH. La probabilité de contamination après le partage d’une seringue souillée, est de 0,67% [25]. Les pratiques à haut risque de contamination sont le partage de seringue et/ou de l’aiguille pour l’injection et le partage de la préparation (drogue). Le partage de la préparation comporte un risque lié aux deux pratiques : le prélèvement de la dose à partir du récipient de préparation et le prélèvement de la seringue de son partenaire.
La contamination des hémophiles a été à l’utilisation de facteurs de coagulation, produits extraits de sang et préparés, depuis le début des années quatre vingt, à partir de pools de milliers de dons de sang. Les techniques d’inactivation virale applicables à ces produits, depuis fin 1985, ont écarté tout risque de contamination. La mise en place, en Août 1985, du dépistage obligatoire des anticorps anti-VIH pour tout don de sang a considérablement diminué le risque de contamination lors de la transfusion des autres produits sanguins. Il persiste toutefois un risque lors de la transfusion de produit labile comme les composants cellulaires. Ce risque est lié d’une part à l’impossibilité de traiter ces produits, d’autre part à l’éventualité que le donneur soit en phase de séroconversion, si la contamination est récente (jusqu’à 6 semaines).
Les accidents ayant entraîné une contamination par le VIH ont été essentiellement des blessures ou piqûres avec du matériel médico-chirurgical contaminé. Plus rarement, ces contaminations professionnelles ont été consécutives à une projection sur une peau lésée ou sur une muqueuse. La transmission chez le personnel soignant n’a été documentée que le cas d’exposition à du sang ou à un liquide contenant de façon visible du sang.
Les études de cohortes menées auprès du personnel soignant exposé à du sang infecté par le VIH ont permis d’estimer le risque de séroconversion à 0,32%, après une exposition percutanée [45]. Un seul de séroconversion après projection sur les muqueuses a été observé dans ces études prospectives et le risque serait de 0,03%. Le risque de contamination après projection sur la peau non lésée est considéré comme encore comme plus faible mais n’a pu être quantifié.

Manifestations cliniques et biologiques

Les premiers symptômes surviennent le plus souvent 10 à 15 jours après la contamination (extrêmes : 5-30 jours) [51]. Ils sont peu spécifiques et réalisent un syndrome pseudogrippal. La fièvre est présente dans 90% des cas. Les autres symptômes les plus fréquents sont la dysphagie, les céphalées, les myalgies, l’asthénie et l’amaigrissement [51, 27]. Si de nombreuses manifestations cliniques peuvent accompagner ce syndrome, les signes cliniques relevés le plus fréquemment sont cutanéomuqueux, ganglionnaires, digestifs et neurologiques.
Parmi les signes cutanéomuqueux, la pharyngite est la plus fréquente, survenant dans 2/3 des cas, réalisant une angine érythémateuse, érythématopultacée ou pseudomembraneuse comme dans la mononucléose infectieuse. Une éruption cutanée, de type maculopapuleux, apparaît dans la moitié des cas, quelques jours après le début de la fièvre. Elle touche principalement le tronc et la face, mais peut également s’étendre aux membres et aux extrémités, inclut paumes et plantes des pieds. Plus fréquente et moins fugace que dans la mononucléose infectieuse, cette éruption persiste plusieurs jours (en moyenne 10 jours). A cette éruption cutanée s’associe fréquemment des ulcérations cutanéomuqueuses superficielles, principalement buccales et génitales. Ces dernières ne sont décrites qu’au cours des contaminations sexuelles. L’association syndrome pseudogrippal, éruption cutanée et ulcérations cutanéomuqueuses est très évocatrice du diagnostic de primo-infection à VIH [27].
Des adénopathies superficielles apparaissent dans plus de la moitié des cas, de façon retardée, au cours de la deuxième semaine d’évolution, au moment où le syndrome pseudogrippal commence à disparaître. Il s’agit d’adénopathies multiples, siégeant principalement dans les aires cervicales, axillaires et inguinales. Elles régressent lentement, en plusieurs semaines, certaines pouvant persister plusieurs mois.
Les manifestations digestives sont plus rares mais plus spécifiques dans la mesure où elles ne sont pas décrites dans les autres causes de syndromes mononucléosiques. Il s’agit principalement de diarrhée, parfois associée à des douleurs abdominales. Une candidose orale peut également survenir à cette occasion.
Des manifestations neurologiques sont rapportées dans un peu plus de 10% des cas. Il peut s’agir de méningo-encéphalites, de méningites lymphocytaires isolées ou d’atteintes neurologiques périphériques (mononévrite, polyradiculonévrite). La paralysie faciale périphérique est la mononévrite la plus fréquemment rencontrée.
La durée médiane de l’évolution d’une primo-infection est de 2 semaines [51] mais certains symptômes du syndrome de primo-infection VIH peuvent persister plusieurs semaines.
Les principales anomalies biologiques rencontrées au cours du syndrome de primo-infection à VIH sont hématologiques et hépatiques. La thrombopénie est l’anomalie la plus fréquente et porte sur toutes les sous populations lymphocytaires. A partir de la deuxième semaine d’évolution, une hyperlymphocytose, au moins relative, apparaît progressivement. C’est seulement au cours de cette phase, qui dure 2 à 3 semaines, qu’on peut enregistrer un syndrome mononucléosique. L’augmentation des lymphocytes porte alors surtout sur les lymphocytes T CD8+ ; même si le nombre de lymphocytes T CD4+ remonte discrètement, la déplétion en lymphocytes T CD4+ reste majeure et le rapport CD4/CD8 reste inférieur à 1. Cette lymphopénie est à l’origine des infections opportunistes qui peuvent survenir déjà pendant la primo-infection.

Table des matières

 Introduction Première partie : Généralités sur le VIH
1. Historiqu
2. Aspects épidémiologique
2. 1. Situation globale de l’épidémie VIH dans le monde
2.2. Répartition mondiale de l’infection à VIH
2.2.1. Afrique subsaharienne
2.2.2. Asie
2.2.3. Amérique du Nord, Europe occidentale et centrale
2.2.4. Amérique latine
2.2.5. Moyen orient et Afrique du Nord
2.2.6. Caraïbes
2.2.7. Europe orientale et Asie centrale
3. Aspects virologiques, immunologiques et physiopathologiques
3.1. Classification
3.2. Structure du VIH
3.3. Cellules cibles du VIH
3.4. Cycle de réplication du VIH
3.5. Variabilité génétique
4. Modes de transmission du VIH
4.1. Transmission par voie sexuelle
4.2. Transmission par le sang et ses dérivés
4.3. Transmission mère-enfant
5. Histoire naturelle de l’infection à VIH
5.1. Primo- infection
5.1.1. Manifestations cliniques et biologiques
5.1.2. Diagnostic
5.1.2.1. Diagnostic positif
5.1.2.2. Diagnostic différentie
5.2. Phase de séropositivité asymptomatique
5.3. Phase d’immunodépression mineure
5.3.1. Manifestations Cutanéomuqueuses
5.3.2. Manifestations hématologiques
5.3.3. Symptômes constitutionnels
5.4. Phase d’immunodépression majeure : SIDA
5.4.1. Principales infections parasitaires
5.4.1.1. Pneumocystose
5.4.1.2. Toxoplasmose
5.4.1.3. Cryptoporidiose, microsporidiose, isosporidiose
5.4.2. Principales infections virales
5.4.2.1. Cytomégalovirus
5.4.2.2. Leuco-encéphalopathie multifocale progressive
5.4.2.3. Autres virus
5.4.3. Principales infections fongiques
5.4.3.1. Candidoses
5.4.3.2. Cryptococcose
5.4.4. Principales infections bactériennes
5.4.4.1. Tuberculose
5.4.4.2 Mycobactériose atypique
5.4.4.3. Autres infections bactériennes
5.4.5. Principaux cancers
5.4.5.1. Maladie de Kaposi
5.4.5.2. Lymphomes
5.4.5.3. Autres cancers
5.4.6. Manifestations neurologiques
5.4.6.1. Encéphalites à VIH
5.4.6.2. Neuropathies périphériques
6. Diagnostic
6.1. Diagnostic sérologique
6.1.1. Prélèvement
6.1.2. Test de dépistage par la méthode ELISA
6.1.2.1. Principe de détection des anticorps
6.1.2.2. Les différentes méthodes ELISA
6.1.2.2.1 Caractères généraux
6.1.2.2.2. Tests mixtes
6.1.2.2.3. Tests « rapides »
6.1.2.2.4. Interprétation des résultats de dépistage par la méthode ELISA
6.1.3. Test de confirmation : le western blot
6.1.3.1. Technique
6.1.3.2. Interprétation des résultats du western blot
6.1.4. Les autres méthodes de diagnostic du VIH
6.1.4.1. Recherche des antigènes P24
6.1.4.2. L’isolement viral
6.1.4.3. Détection du matériel génétique viral par amplification en chaîne de polyméras
7. Prise en charge
7.1. Buts :
7. 2. Moyens :
7.3. Indications :
7.4. Surveillance : bilan et suivi :
8. Prévention
8.1. Prévention de la contamination par voie sexuelle
8.2. Prévention de la contamination au sein du personnel soignant
8.3. Prévention de la contamination chez les toxicomanes
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
1. patients et méthodes
1.1. Patients
1.2. Méthodes
2.1.2. Distribution des causes d’arrêt du lopinavir à l’inclusion
2.1.3. Distribution des stades cliniques de l’inclusion à VIH, selon la classification CDC, aux différents temps de suivi
2.1.4. Distribution des données paracliniques aux différents temps de suivi
2.1.4.1. Distribution de la charge virale aux différents temps de suivi
2.1.4.2. Distribution du taux de CD4 aux différents temps de suivi
2.1.4.3. Distribution des paramètres lipidiques aux différents temps de suivi
2.1.4.4. Distribution des paramètres hépatiques aux différents temps de suivi
2.1.5. Description des molécules associées à l’atazanavir aux différents temps de suivi
2.1.6. Distribution des causes d’arrêt de l’atazanavi
2.2. Analyse univariée
2.2.1. Analyse univariée des stades selon la classification CDC avant le switch (patients sous lopinavir) et après le switch (patients sous atazanavir)
2.2.2. Analyse univariée de la charge virale indétectable avant le switch (patients sous lopinavir) et après le switch (patients sous atazanavir
2.2.3. Analyse univariée du taux de CD4 avant le switch (patients sous lopinavir) et après le switch (patients sous atazanavir)
2.2.4. Analyse univariée des paramètres lipidiques avant le switch (patients sous lopinavir) et après le switch (patients sous atazanavir)
2.2.5. Analyse univariée des paramètres hépatiques avant le switch (patients sous lopinavir) et après le switch (patients sous atazanavir)
Discussion
Conclusion et Recommandations
Références bibliographiques

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