Répartition du nombre de cas de DRESS en fonction des années

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Le lavement broncho alvéolaire.

En cas d’atteinte broncho-pulmonaire, une lymphocytose avec des T cytotoxiques et/ou une augmentation des éosinophiles seraient objectivées (55).

La radiographie du thorax

La radiographie du thorax permet la mise en évidence des adénopathies et une éventuelle une pneumopathie interstitielle (3).

Les autres examens para cliniques

En cas de symptomatologie cardiaque, des anomalies à l’électrocardiogramme et à l’échographie peuvent être observées (3). Aussi, d’autres examens peuvent être demandés en fonction des viscères touchés. Ces investigations peuvent être répétées.

Evolution

Eléments de surveillance

La surveillance est à la fois clinique et paraclinique. A la clinique, on surveillera les constantes, les signes généraux et les signes physiques. L’évolution des lésions dermatologiques sera une priorité car elles représentent des portes d’entrées d’infections.
Pour la surveillance biologique, des recommandations ont été émises par le groupe de Toxidermies de la Société française de dermatologie (11). A la phase aiguë, la numération formule sanguine, créatinine, TGO, TGP, LDH ainsi que les paramètres initialement perturbés doivent être contrôlés deux fois par semaine et cela jusqu’à un mois après la normalisation clinico-biologique. Les recherches 16 virales, par dosage en PCR quantitative, sont réalisées pour HHV 6, HHV 7, EBV et CMV dès la prise en charge et lors de chaque poussée évolutive.
Les explorations cardiaques, rénales et thyroïdiennes doivent être répétées durant les 2 premières années (46).

Modalités évolutives

Si le diagnostic est porté sans retard, l’évolution en général est favorable après arrêt du médicament responsable. Elle sera manifeste par cicatrisation des lésions au bout de 10 à 15 jours (3).
Malgré l’arrêt du médicament incriminé, on peut assister à une persistance, une récidive voir une aggravation du tableau clinique. Il s’agit là d’une caractéristique typique du DRESS décrit dans 25% des cas (20).
Des rechutes peuvent se manifester, notamment au moment de la décroissance de la corticothérapie par voie générale. Ces rechutes peuvent être en rapport avec les réactivations virales en chaînes (20).
Les complications à redouter sont : les complications rénales (insuffisance rénale aigue…), gastroentérologiques (hémorragies digestives, œsophagites à éosinophiles, angiocholite…), cardio-respiratoires (insuffisance cardiaque, pneumopathies interstitielles…), infectieuses (la surinfection herpétique et/ou bactérienne, une septicémie, une infection urinaire…) (58, 59, 60,61).
La mortalité du DRESS s’élève à 10% (3, 10). Cependant ce taux est plus faible dans les séries européennes avec 1,1 et 1,7% (5,7). Aucun décès n’a été enregistré dans la série marocaine de 34 malades (9). Les décès sont le plus souvent dus aux atteintes multi viscérales, et tout particulièrement à l’atteinte cardiaque, pulmonaire et rénale. L’apparition d’une hépatite ictérique augmente le risque de mortalité de 50% par rapport aux patients atteints d’un DRESS sans ce symptôme (62). La mortalité des DRESS induits par les antiépileptiques est de 20% (63). Les autres causes de décès sont ensuite septiques, impliquant des germes cutanés nosocomiaux sur porte d’entrée cutanée ou sur cathéter (3).

Diagnostic étiologique

Les critères d’imputabilité

Plusieurs méthodes ont été proposées pour déterminer la responsabilité des médicaments incriminés mais une méthode officielle, publiée initialement en 1978 et actualisée en 1985 est la plus utilisée (67,68). L’originalité majeure de cette méthode consiste à apprécier le lien de causalité possible pour chaque médicament indépendamment et en séparant clairement l’imputabilité <<extrinsèque>> et l’imputabilité <<intrinsèque>>.
L’imputabilité <<extrinsèque>> est celle qui repose sur la connaissance d’accidents identiques attribués à un médicament donné. Fondée sur les publications préalables ou sur l’accumulation des données dans les dossiers de pharmacovigilance. Cette imputabilité extrinsèque par définition est variable dans le temps et elle sera obligatoirement nulle ou faible pour un médicament d’introduction récente.
L’imputabilité <<intrinsèque>> établit la relation de cause à effet entre chaque médicament pris par un malade donné et la survenue d’un événement clinique ou para clinique déterminé. Elle doit être établie de manière indépendante pour chaque médicament pris par le malade avant la survenue de l’événement. Elle n’est pas influencée par le degré d’imputabilité des médicaments associés. Elle repose sur sept critères, répartis en deux groupes : critères sémiologiques (n=4) et critères chronologiques (n=3).
 Les critères chronologiques (C) sont les suivants :
1. Délai de survenue de l’événement indésirable par rapport à la prise du médicament.
2. Evolution de l’événement indésirable après arrêt du médicament.
3. La réapparition ou non de l’effet indésirable en cas de ré-administration du médicament.
 Les critères sémiologiques (S) sont les suivants :
1. La présence ou non d’autre cause(s), non médicamenteuse(s), à la survenue de l’événement.
2. L’existence d’un tableau clinique ou biologique « caractéristique » de l’effet indésirable avec le médicament suspecté.
3. L’existence d’un (de) facteur(s) favorisant(s) (liés au terrain, à une interaction médicamenteuse) à la survenue de cet effet indésirable.
4. Les résultats de tests spécifiques fiables en faveur de la responsabilité du médicament dans la survenue de l’effet indésirable.
En ce qui concerne les délais d’apparition des troubles après l’introduction
du médicament, il apparaît évident que le délai est considéré comme très suggestif et variable en fonction de la nature de la toxicodermie et peut-être même en fonction de chaque médicament (69).

Les Tests épicutanés

Les tests épicutanés sont effectués à distance de l’éruption (quatre à six semaines) et peuvent permettre de confirmer la cause médicamenteuse. Ils ne servent pas obligatoirement au diagnostic positif mais permet d’établir l’étiologie du DRESS. Les médicaments suspects seront dilués dans 20 % de vaseline et la lecture s’effectue à 48 heures, 72 heures et 98 heures. Si l’un de ces tests est positif, on a un argument de plus pour incriminer ce médicament. Un test négatif n’élimine pas l’implication du médicament (70).

Les facteurs de risques

Les facteurs de risque identifiés ou suspectés incluent un antécédent personnel ou familial de DRESS, avec des tendances familiales d’hypersensibilité aux anticonvulsivants ; l’’association à l’allèle HLA fortement associé au DRESS dans la population caucasienne et afro américaine et l’infection à VIH (65, 71, 72, 73,74).

Les médicaments incriminés

L’Allopurinol et les neuroleptiques sont les principaux médicaments inducteurs de DRESS (15, 17, 66).
L’induction par Allopurinol semble être dose dépendante. En analogie à d’autres toxidermies sévères, la dose de 100 mg/jour d’allopurinol est rarement suffisante pour déclencher un DRESS par rapport à la dose de 300 mg chez les sujets avec une fonction rénale conservée (23). Dans la série marocaine l’allopurinol était le principal médicament inducteur soit 29% (9). Dans la série euro-asiatique, les neuroleptiques étaient responsables dans 35% et l’allopurinol dans 18 % (5). De même que dans les séries italiennes où les neuroleptiques (la carbamazépine et le phénobarbital) et l’Allopurinol étaient responsables du DRESS respectivement dans 23,2% et 16% (7). Le tableau VI récapitule les séries citées plus haut.

Les autres types de traitement

 Immunoglobulines polyvalentes.
Certains groupes ont rapporté des résultats encourageants sous IgIV dans les formes cortico-résistantes ou en monothérapie lorsque les corticoïdes étaient contre indiqués (20, 78, 81, 85,86). La dose administrée était de 0,4g/kg/J (2g/kg) sur 5 jours (85). Cependant, aucune étude n’a prouvé l’efficacité des IgIV dans la prise en charge du syndrome DRESS. Une étude récente sur 6 patients a mis en évidence une balance bénéfice risque en défaveur des IgIV en raison des effets indésirables et de leur mauvaise tolérance (87).
 Plasmaphérèse.
Quelques études rapportent de bons résultats après réalisation de séances de plasmaphérèse (88,89). Shaughnessy et coll. ont rapporté un cas de myocardite d’évolution favorable après 4 jours d’échanges plasmatiques associés à un traitement par Rituximab (65).
 Les autres thérapeutiques.
Moling et coll. ont suggéré l’intérêt de l’utilisation de N-acétyl cystéine afin de neutraliser les métabolites actifs accumulés et responsables de la stimulation antigénique des lymphocytes T (79). L’hypothèse évoquée est que la N-acétyl cystéine permettrait de restaurer le stock de glutathion et de lutter contre le stress oxydatif. Dans leur observation de DRESS liée à la sulphalazine, l’association N-acétyl cystéine, corticothérapie et valganciclovir s’est avérée efficace.

Les indications

 DRESS sans atteintes viscérales
Le traitement sera accentué sur les lésions cutanées. Lorsque l’atteinte cutanée est sévère, une corticothérapie locale est nécessaire avec pour but de diminuer l’intensité du prurit et de l’exanthème. Il faudra utiliser des dermocorticoïdes auxquels il faut adjoindre des crèmes émollientes et une antibiothérapie si le risque infectieux est élevé. Un traitement symptomatique reste indispensable.
 DRESS avec atteintes viscérales
Dans le cas d’atteintes viscérales, une corticothérapie par voie générale est proposée ou des immunoglobulines. Un consensus professionnel s’accorde autour d’une prescription initiale de Prednisone de 0,5 à 1 mg/kilogramme/jour, en une administration quotidienne (78). La dose administrée d’immunoglobulines est de 0,4g/kg/J (2g/kg) sur 5 jours (85).Un traitement symptomatique y sera associé en fonction du tableau clinique.
• En cas d’insuffisance rénale aiguë, le recours à la dialyse est parfois nécessaire. Cette dialyse est le plus souvent transitoire mais peut exceptionnellement devenir indispensable au long cours en raison d’une insuffisance rénale terminale chronique (58).
• En cas d’insuffisance hépatique, il est recommandé d’administrer de la vitamine E. L’insuffisance hépatocellulaire peut également conduire au recours à la greffe hépatique en urgence. Cette solution, d’ultime recours, est forcément de gestion très délicate puisque nécessitant ultérieurement le recours à un traitement immunosuppresseur, chez un patient qui est déjà en pleine « crise immunologique » avec des phénomènes de réactivations virales en cours (60).
• Des techniques de réanimation sont parfois nécessaires pour une assistance respiratoire pouvant aller jusqu’à la ventilation mécanique sous sédation. Un support cardiovasculaire doit pouvoir être entrepris notamment en cas d’insuffisance cardiaque. La présence, à proximité du lieu d’hospitalisation du patient, d’une unité de réanimation médicale semble indispensable.

Traitement préventif

La prévention passe par :
 L’exclusion à vie du médicament inducteur qui doit être notifiée au patient. Un document précis sera remis au malade indiquant la ou les molécules suspectées et le type de l’accident médicamenteux observé.
 La déclaration en pharmacovigilance des accidents médicamenteux. Elle est obligatoire et s’impose à tout praticien dans les circonstances suivantes : tout effet indésirable grave (mortel ou susceptible de mettre la vie en danger, ou entraînant une invalidité ou une incapacité importantes ou durables, ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation ou se manifestant par une anomalie ou une malformation congénitale) ; tout effet inattendu (dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne correspondent pas aux informations contenues dans le RCP).
 Pour ce qui est de la désensibilisation, plusieurs protocoles ont été utilisés avec succès en matière d’allergie à la pénicilline ou aux sulfamides antibactériens. Tous reposent sur l’administration initiale per os ou par voie intraveineuse, de doses initialement très faibles, doublées à intervalles relativement rapprochés (15 à 20 minutes) pour aboutir à une dose thérapeutique en quelques heures. Ces <<désensibilisations>> exposent à des réactions urticariennes ou anaphylactiques pendant leur réalisation et ne doivent donc être faites qu’en milieu hospitalier spécialisé (16).
 L’interrogatoire systématique des patients avant toute prescription médicamenteuse à la recherche d’une notion antérieure de toxidermie.
 La recherche génétique est indispensable avant même la prescription d’une molécule suspecte (14). Il existe un test prédictif qui pourrait permettre d’aider à la décision thérapeutique. La connaissance du gène inducteur de DRESS chez un patient et sa famille constituent des clés de la prévention primaire (4,14 ,17).

Table des matières

INTRODUCTION
RAPPELS
1 EPIDEMIOLOGIE
2 PHYSIOPATHOLOGIE
3 SIGNES CLINIQUES
3.1 Signes généraux
3.2 Signes physiques
3.2.1 Les atteintes cutanéomuqueuses.
3.2.2 Les atteintes viscérales
3.3 Signes paracliniques.
3.3.1 La biologie.
3.3.2 Histologie
3.3.3 La radiographie du thorax.
3.3.4 Les autres examens para cliniques.
3.4 Evolution
3.4.1 Eléments de surveillance
3.4.2 Modalités évolutives.
4 DIAGNOSTIC
4.1 Diagnostic positif
4.2 Diagnostic différentiel.
4.3 Diagnostic étiologique
4.3.1 Les critères d’imputabilité
4.3.2 Les Tests épicutanés.
4.3.3 Les facteurs de risques
4.3.4 Les médicaments incriminés.
5 TRAITEMENT.
5.1 Traitement curatif.
5.1.1 Buts.
5.1.2 Moyens
5.1.3 Les indications.
5.2 Traitement préventif.
DEUXIEME PARTIE
METHODOLOGIE
1 LES OBJECTIFS
2 LE CADRE DE L’ETUDE
3 PATIENTS ET METHODES.
3.1 Type d’étude
3.2 Critères d’inclusion.
3.3 Critères de non inclusion.
3.4 Recueil de données
RESULTATS
1 ASPECTS EPIDEMIOLOGIQUES.
1.1 La prévalence.
1.2 Répartition du nombre de cas de DRESS en fonction des années
1.3 L’âge
1.4 Le sexe
1.5 La répartition selon l’âge et le sexe
1.6 Le statut professionnel.
2 ANTECEDENTS ET TERRAIN
2.1 La notion d’allergie médicamenteuse antérieure.
2.2 Le terrain et les antécédents.
3 ASPECTS CLINIQUES.
3.1 Le délai de survenue des premiers signes
3.2 Formes cliniques.
3.3 Les atteintes des muqueuses.
3.4 Les signes généraux.
3.5 Les signes viscéraux cliniques
4 ASPECTS PARACLINIQUES
4.1 La biologie.
4.2 La radiographie du thorax
4.3 L’échographie abdomino-pelvienne
5 ASPECTS ETIOLOGIQUES.
5.1 Indication de la prise médicamenteuse
5.2 Les médicaments incriminés
5.3 Les tests allergologiques
6 ASPECTS THERAPEUTIQUES.
6.1 Le traitement
6.2 L’évolution
COMMENTAIRES
CONCLUSION
RECOMMANDATIONS
REFERENCES

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