Soutenance mémoire
Régulation endocrine de la surrénale
L’aldostérone est une hormone produite par les cellules de la zone glomérulée de la corticosurrénale en réponse à de multiples agents de régulation. Le maintien en vie d’un organisme complexe dépend de sa capacité à s’adapter et à maintenir une homéostasie interne. La réponse à un stress, tel qu’une chirurgie majeure, une infection chronique ou une maladie auto-immune, est donc vitale et s’effectue par trois principaux relais : le système hypothalamo-hypophyso-surrénalien, le système nerveux sympathique, et le système rénine-angiotensine-aldostérone. (Bornstein M et coll, 1999).
Système hypothalamo-hypophysaire
L’activation du système hypothalamo-hypophyso-surrénalien par le stress provoque une sécrétion de CRH et d’AVP par l’hypothalamus, qui sont les principaux régulateurs de l’ACTH hypophysaire. L’ACTH agit par le biais du récepteur MC2 exprimé par les cellules corticosurrénaliennes. La sensibilité des cellules stéroïdiennes à l’ACTH est le reflet de la présence de l’adénylate cyclase. Celle-ci présente 9 isoformes, se fixant sur les récepteurs de la protéine G. Son action peut être soit activatrice soit inhibitrice en fonction de l’isoforme exprimé. L’ACTH stimule en premier lieu les formes AC5 et AC6 pour produire de l’AMPc en l’absence de calcium. L’AMPc et la PKA favorisent ensuite un flux calcique lent, pour enfin activer l’isoforme AC3 dans les cellules fasciculées. Une fois la concentration maximale de calcium atteinte, les isoformes AC5, AC6 et AC3 sont inhibées . Alors qu’elle induit sa production, l’ACTH favorise également la dégradation de l’AMPc par son action directe sur la phosphodiestérase.
Système rénine-angiotensine
La rénine est une hormone synthétisée par l’appareil juxta-glomérulaire des reins en réponse à une hypovolémie, à une chute de pression artérielle au niveau des artères rénales ou à une variation de concentration tubulaire de sodium. Sa sécrétion est inhibée par l’angiotensine II et l’hypokaliémie.
Elle permet la maturation de l’angiotensinogène, peptide synthétisé dans le foie, en angiotensine I (protéine inactive). Cette dernière est transformée en angiotensine II (protéine active) grâce à l’enzyme de conversion de l’angiotensine sécrétée par l’endothélium pulmonaire . L’angiotensine II a pour principale action de stimuler la sécrétion d’aldostérone par les cellules minéralocorticoïdes surrénaliennes. Elle permet également d’activer le système nerveux sympathique afin de provoquer une vasoconstriction, de favoriser la réabsorption tubulaire de sodium, et de stimuler la sécrétion de vasopressine hypothalamique. De plus, elle favorise la sécrétion de catécholamines par la médullosurrénale et la sécrétion de cortisol par les cellules de la zone fasciculée en facilitant l’action de l’ACTH.
Les cellules de la zone glomérulée de la corticosurrénale contiennent des récepteurs spécifiques à l’angiotensine, plus particulièrement son sous-type AT1 (Ehrhart Bornstein M et coll, 1998). La médulla exprime également les récepteurs de l’angiotensine, préférentiellement le sous-type AT2. Dans les zones fasciculée et réticulée la concentration de récepteurs de l’angiotensine II est considérablement insuffisante. L’angiotensine II a un effet prolifératif sur la zone glomérulée et sur le maintien de la synthèse d’aldostérone.
La concentration en potassium plasmatique est également un facteur régulateur de la sécrétion d’aldostérone par rétrocontrôle. En effet, une hypokaliémie aura une action frénatrice alors qu’une hyperkaliémie stimulera sa synthèse.
Régulation autocrine/paracrine de la surrénale
Système rénine-angiotensine intra-surrénalien
Les facteurs circulants, incluant les hormones hypothalamo-hypophysaires (ACTH), l’angiotensine II et le potassium, sont les acteurs principaux de la régulation surrénalienne mais ne sont pas suffisants dans certaines situations. De nombreuses études suggèrent qu’il peut exister une sécrétion d’aldostérone indépendante du système rénine-angiotensine et du potassium (Bayard F et coll, 1971 ; Ehrhart-Bornstein M et coll, 1998 ; Oda N et coll, 2006 ; Peters J et coll, 2012). Cette production d’aldostérone a longtemps été considérée comme étant autonome. On sait maintenant qu’elle est régulée par des facteurs libérés dans la glande surrénale elle-même, agissant selon des mécanismes autocrines/paracrines . La surrénale possède son propre système rénine-angiotensine. En effet, les ARNm codant pour la rénine, l’enzyme de conversion de l’angiotensine, et l’angiotensinogène sont exprimés dans la corticosurrénale et dans la médulla (Peters J et coll, 2012). Ainsi, l’angiotensinogène est synthétisé dans les cellules des zones glomérulée, fasciculée et dans la médullosurrénale. Cette protéine n’est cependant pas stockée et est donc difficile à mesurer. L’angiotensine II est synthétisée dans la zone glomérulée, où elle exerce une régulation autocrine sur la sécrétion d’aldostérone. Une activité rénine-like a été initialement démontrée chez l’animal par Ryan JW et coll en 1967. Cette enzyme serait formée principalement dans la zone glomérulée, et minoritairement dans la médullosurrénale. Son expression apparait stimulée par la néphrectomie.
Chez l’homme, de faibles taux de rénine et d’aldostérone sont retrouvés chez des patients néphrectomisés (Bayard F. et coll, 1971). En l’absence de reins fonctionnels la sécrétion d’aldostérone n’est plus régulée par l’expansion volémique. Elle serait préférentiellement contrôlée par la concentration de potassium, et de sodium. Il existe très peu de preuves laissant penser que le système rénine-angiotensine surrénalien ait un rôle spécifique fonctionnellement identique au système rénineangiotensine systémique. Malgré tout il est possible que l’angiotensine II synthétisée localement soit plus efficace que l’hormone circulante. Le système intra-surrénalien permettrait une réponse plus rapide à une hypovolémie ou son maintien sur le long terme.
Système CRH/ACTH intra-surrénalien
L’existence d’un système CRH/ACTH intra-surrénalien a été également démontrée. De fortes doses de CRH ont un effet trophique sur le cortex surrénalien des souris hypophysectomisées. Il pourrait agir indirectement via la médullosurrénale en libérant des sécrétagogues stimulant le cortex. (Ehrhart Bornstein M. et coll, 1998). L’équipe d’EhrhartBornstein a montré que, chez l’homme, des fragments surrénaliens contenant des cellules chromaffines pouvaient libérer de l’ACTH, en réponse à de forte concentration de CRH et que des récepteurs de la CRH étaient exprimés. Les cellules chromaffines paraissent capables d’exprimer les gènes codant pour la CRH et le précurseur de l’ACTH, la proopiomelanocortine (POMC) (Ehrhart-Bornstein M et coll 2000 ; Lefebvre H. et coll, 2015). La médullosurrénale serait une source d’ACTH extra-hypophysaire, indépendante de la concentration de cortisol, mais contrôlée par la CRH produite localement. Dans certains cas d’hyperplasie surrénalienne, une expression anormale de la POMC ainsi que de la protéase permettant sa maturation en ACTH (proconvertase 1) ont été retrouvés dans les cellules corticales.
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Table des matières
INTRODUCTION
1. La surrénale
A. Généralités
B. Régulation endocrine de la surrénale
i. Système hypothalamo-hypophysaire
ii. Système rénine-angiotensine
C. Régulation autocrine/paracrine de la surrénale
i. Système rénine-angiotensine intra-surrénalien
ii. Système CRH/ACTH intra-surrénalien
iii. Cellules nerveuses
iv. Cellules endothéliales
v. Cellules immunitaires
D. Sérotonine et surrénale
i. En physiologie
ii. En pathologie
iii. Implications thérapeutiques
2. La L-Lysine
A. Généralités
B. Effets de la L-Lysine mis en évidence
i. Sur le tractus digestif
ii. Sur l’anxiété
iii. Sur le système nerveux central
iv. Sur la surrénale
v. Implication en physiopathologie
3. But de l’étude
MATERIEL ET METHODES
1. Caractéristiques de l’étude
2. Traitement de l’étude
A. Substance test
B. Médicaments interdits pendant l’étude
C. Suivi de l’observance du traitement
3. Patients étudiés
A. Taille de l’échantillon
B. Critères d’inclusion
C. Critères d’exclusion
4. Critères de jugement
5. Déroulement de l’essai
A. Organisation des visites
B. Identification et conditionnement des prélèvements veineux et urinaires
C. Sortie d’essai
6. Analyse statistique
RESULTATS
1. Tolérance
2. Evolution des paramètres cliniques
3. Evolution des paramètres hormonaux
A. Impact de la L-Lysine sur la sécrétion d’aldostérone
B. Impact de la L-Lysine sur la sécrétion de rénine
C. Impact de la L-Lysine sur la sécrétion de cortisol
DISCUSSION
1. Impact de la L-Lysine sur la sécrétion d’aldostérone et de rénine
2. Impact de la L-Lysine sur la sécrétion de cortisol
3. Points forts et points faibles de l’étude
4. Perspectives
5. Conclusion
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
RESUME
