REGULATION DE L'INSULINEMIE CHEZ LE CHIEN SAIN

REGULATION DE L’INSULINEMIE CHEZ LE CHIEN SAIN

Influence de l’obésité sur l’insulinémie

Modifications biochimiques et physiologiques associées à l’obésité
L’obésité : un état inflammatoire chronique

Le tissu adipeux blanc est un organe endocrine qui joue un rôle majeur dans la physiologie de l’immunité et la physiopathologie de l’inflammation grâce à sa capacité à synthétiser et à sécréter des hormones pro-inflammatoires appelées adipokines, hormones responsables d’une induction de marqueurs plasmatiques de l’inflammation. Plusieurs faits suggèrent l’existence d’une inflammation à bas bruit au cours de l’obésité, en particulier l’élévation des concentrations plasmatiques de CRP (C-Reactive Protein), de TNF-α (Tumor Necrosis Factor-alpha), d’IL-6 (InterLeukine-6) ainsi que d’autres marqueurs de l’inflammation. Ainsi, chez les animaux obèses, ces hormones sont responsables d’un état inflammatoire chronique de faible intensité ; à l’inverse, une réduction pondérale est associée à une normalisation de ces marqueurs.
En effet, le tissu adipeux est composé de différents types cellulaires incluant les adipocytes, les cellules stromales vasculaires, les macrophages, les cellules endothéliales et les fibroblastes . Ces divers types cellulaires sont, certes, impliqués dans le métabolisme lipidique, mais aussi dans le phénomène inflammatoire associé à l’obésité. Ainsi, plusieurs adipokines pro-inflammatoires sécrétées par les adipocytes sont susceptibles d’interférer avec le métabolisme insulinique. Citons entre autres :
– le TNF-α, principalement produit par les macrophages et les lymphocytes, mais aussi, dans une proportion plus réduite par les adipocytes ou les cellules endothéliales, généralement en réponse à un dommage cellulaire, tel que celui créé, par exemple, par une surcharge lipidique. Sa libération est stimulée par plusieurs autres médiateurs, comme l’interleukine 1 ou les endotoxines bactériennes (1). Chez le chien, contrairement à l’homme, le TNF-α surexprimé dans le tissu adipeux lors d’obésité, est responsable d’une augmentation sensible de la concentration circulante de TNF-α (42, 46). De plus, le TNF-α inhibe la protéine Giα (en particulier l’isoforme Gi1α) dont le rôle principal est de limiter la lipolyse adipocytaire basale en inhibant l’adénylate-cyclase . Ainsi, le TNF-α est un agent stimulateur de la lipolyse adypocytaire dont en résulte, en particulier, une augmentation des AGNE intracellulaires (45, 128).
– l’Interleukine-6 (IL-6), est une cytokine produite par de nombreuses cellules dont les monocytes et macrophages, les fibroblastes, et les cellules endothéliales. Il a été démontré chez l’homme qu’en l’absence de processus inflammatoire aiguë, 15 à 30% de la concentration circulante en IL-6 pouvait être attribués au tissu adipeux et en particulier au tissu adipeux viscéral (42). En l’absence de données chez le chien, nous pouvons toutefois supposer que la concentration circulante d’IL-6 chez cette espèce est elle aussi augmenté lors d’obésité.
– l’Adiponectine*, est une protéine fortement exprimée dans le tissu adipeux en particulier sous-cutané. L’adiponectémie est toutefois inversement proportionnelle au degré d’obésité; sa synthèse est induite entre autre par la leptine et est inhibée par le TNF-α, IL-6 et IL-1, les catécholamines et la testostérone. Elle aurait des propriétés anti-inflammatoires résultant d’effets anti-TNF-α. En effet, des études réalisées in vitro ont montré qu’en présence d’adiponectine, la production de TNF-α par les macrophages était nettement diminuée.

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Table des matières

INTRODUCTION
PARTIE I : REGULATION DE L’INSULINEMIE CHEZ LE CHIEN SAIN
A. Régulation de l’insulinémie chez le chien sain non obèse
1. Structure de l’insuline
2. Synthèse de l’insuline
2.1. Régulation de la transcription du gène de l’insuline
2.1.1. Régulation de la transcription par le complexe de transcription
2.1.2. Régulation du complexe de transcription
2.2. Obtention de l’insuline mature
3. La sécrétion de l’insuline et sa régulation
3.1. Mécanisme de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose
3.2. Régulation de la sécrétion d’insuline
3.2.1. Rôles des substrats énergétiques
3.2.2. Rôles des hormones gastro-intestinales
3.2.3. Rôle des hormones et enzymes pancréatiques
3.2.4. Rôles des autres hormones
3.2.5. Rôle du système nerveux autonome
3.3. Coopération entre les cellules β
3.4. Dynamique de la sécrétion d’insuline
4. Devenir de l’insuline sécrétée
4.1. Transport sanguin
4.2. Dégradation de l’insuline
5. Effets de l’insuline sur l’organisme
5.1. Mécanisme d’action de l’insuline
5.1.1. Initiation du signal insulinique
5.1.2. Transduction du signal insulinique
5.1.3. Fin du signal insulinique
5.2. Effets spécifiques de l’insuline sur les principaux tissus cibles
5.2.1. Effets sur le foie
5.2.2. Effets sur les muscles striés
5.2.3. Effets sur le tissu adipeux
5.3. Conséquences sur la composition biochimique du sang
6. Conclusion sur les principaux acteurs de la variation de l’insulinémie
B. Influence de l’obésité sur l’insulinémie
1. Modifications biochimiques et physiologiques associées à l’obésité
1.1. L’obésité : un état inflammatoire chronique
1.2. Obésité et hyperleptinémie
1.3. Obésité et hyperlipidémie
1.4. Obésité et hypertension artérielle
2. Influence de l’obésité sur la glycémie
2.1. L’obésité, une cause possible d’insulino-résistance
2.1.1. Rôles des phosphorylations des sérines et des thréonines des IRS dans la mise en place de l’insulino-resistance
2.1.2. Les voies du signalement pro-inflammatoire responsable de l’insulino-résistance liée à l’obésité
2.2. Modification du métabolisme hépatique associé à l’obésité
2.3. Hyperglycémie et hyperinsulinisme chronique
3. Influence de l’obésité sur la synthèse et la sécrétion de l’insuline
3.1. Rôles des TNF-α
3.2. Effet inhibiteur de la leptine sur la sécrétion d’insuline
3.3. Dualité d’action des acides gras libres sur la cellule β pancréatique
3.4. Hyperinsuliémie chronique et amyloïdose pancréatique
3.5. Hyperglycémie chronique et glucotoxicité
3.5.1. Glucotoxicité dépendante des IL-1
3.5.2. Glucotoxicité dépendante des récepteurs Fas
3.6. Modification du dynamisme de la sécrétion d’insuline associé à l’obésité
4. Influence de l’obésité sur le catabolisme insulinique
5. Synthèse des effets de l’obésité sur la boucle de régulation de l’insuline
5.1. Obésité et insulino-résistance
5.2. Obésité et insulinopénie
5.3. Chronologie des effets de l’obésité sur la régulation de l’insulinémie
PARTIE II : ETUDE EXPERIMENTALE DE L’INSULINEMIE CHEZ LES CHIENS ADULTES, CLINIQUEMENT SAINS, EN FONCTION DE LEUR ETAT D’ENGRAISSEMENT
A. Matériel et méthodes
1. Animaux
2. Analyse des prélèvements
2.1. Mesure de la glycémie
2.2. Mesure de l’insulinémie
2.3. Traitement statistique
B. Résultats
1. Variations de l’état d’engraissement en fonction des données épidémiologiques
2. Variations de la glycémie en fonction des critères de classification des chiens
3. Variations de l’insulinémie en fonction des critères de classification des chiens
4. Evaluation de boucle de régulation insulinémie/glycémie
C. Discussion
1. Surpoids et critères épidémiologiques
2. Glycémie et insulinémie basales
3. Intérêts des index SI1, HOMA, de Bennett et QUICKI dans l’évaluation de la sensibilité périphérique à l’insuline
4. Profils insuliniques et critères épidémiologiques
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE