REGULATION DE LA PERMEABILITE ENDOTHELIALE ET JONCTIONS ENDOTHELIALES

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Le système nectine/afadine

Les nectines appartiennent à la super famille des i mmunoglobulines et leur activité adhésive 2+ est indépendante du Ca (Irié, 2004, Ogita, 2006). Chaque nectine forme d’abord des dimères en cis- puis des dimères en trans-. Quatre membres de cette famille ont été identifiés, les nectines 1 à 5, chacune de ces nectines ayant d eux ou trois variants d’épissage. Il existe également cinq nectines-« like » : Necl 1-5. Les nectines possèdent une région extracellulaire constituée de trois hélices « Ig-like », une seulerégion transmembranaire et un domaine cytoplasmique. Toutes les nectines, excepté les nectines -1, -3 et -4, ont quatre acides aminés conservés au niveau C-terminal : Glu/Ala-X-Tyr-Val qui se lie au domaine PDZ de l’afadine (ou AF-6), protéine de liaison de l’actine et qui donc les connecte au cytosquelette d’actine de façon indirecte. Les nectines-« like » ne possèdent pas de motifs PDZ et ne sont donc pas reliée à l’afadine. L’afadine possède, quant à elle , deux variants d’épissage. Le plus long s’arrime aux nectines par son domaine PDZ et à l’ac tine F au niveau de son résidu C-terminal (Irié, 2004).
Dans l’endothélium, seules la nectine-2 et la Necl-5 ont été identifiées. La nectine-2 est un récepteur du virus de l’herpes α et la Necl-5 est un récepteur du virus de la polio ce qui suggère que ces deux protéines sont impliquées dansla dissémination virale. La nectine-2 est capable d’interagir via des liaisons homophiliques et hétérophiliques avecla nectine-3 tandis que la Necl-5 n’effectue pas d’interaction homophil ique avec la nectine-3 mais est cependant capable de d’interagir avec elle. La Necl-5 est également un récepteur potentiel de CD226/ DNAM-1 (DNAX Accesory Molecule-1), une glycoprotéine transmembranaire dans les cellules B et T, les cellules NK (Natural Killers), les monocytes et les plaquettes. La Nec-5 facilite ainsi la transmigration des leucocytes à t ravers la monocouche endothéliale lui conférant un rôle dans les processus inflammatoires in vivo, ce qui n’est pas le cas de la Nectine-2 malgré sa liaison à DNAM-1 (Reymond, 2004, Wallez, 2007).

Système d’adhésion comportant PECAM-1

PECAM-1 est une glycoprotéine de 130 kDa qui appartient à la super-famille des Ig et possède 6 boucles Ig dans son domaine extracellulaire. La molécule PECAM réalise des liaisons homophiliques mais d’autres partenaires peuvent interagir avec elle réalisant des liaisons hétérophiliques Woodfin,( 2008). L’expression de la protéine PECAM-1 est retrouvée dans les plaquettes sanguines, les cellules endothéliales, les monocytes, et les neutrophiles (Ilan, 2003). La fonction de PECAM-1 n’est pas seulement restreinte à ses propriétés adhésives. En effet, cette protéine estaussi impliquée dans certains mécanismes de transduction du signal par des interactions avec des molécules adaptatrices, principalement à travers des phosphorylations de résidus tyrosines itués au niveau du motif ITAM (Immunoregulatory Tyrosine-based Activation Motif) de son domaine cytoplasmique. Mais ces interactions peuvent également s’effectuer via des phosphorylations sur résidus serine/thréonine comme c’est le cas pour sa liaison à PKC qui permet d’être le censeur d’associations avec d’autres protéines adaptatrices.
L’autre caractéristique de PECAM-1 c’est la présenc de 2 motifs ITIMs (Immunoreceptor Tyrosine Inhibitory Motif) centrés autour de deux tyrosines importantes de PECAM-1, les tyrosines Y663 et Y686, dans son domaine cytoplasmique (Jackson, 1997). Ces motifs sont le siège d’interaction avec des protéines tyrosine phosphatases lorsqu’ils sont phosphorylés par des kinases appartenant probablement à la famille S rc kinase, dont la nature reste à être déterminée.
La tyrosine Y663 phosphorylée est un site d’arrimage spécifique du domaine SH2 (Src Homology 2) de la protéine phosphatase SHP2 (SH2-domain-containing-protein Phosphatase 2), qui va ensuite agir sur d’autres protéines de la signalisation (Jackson, 1996).
PECAM-1 est aussi capable d’interagir avec les Intégrines, selon un mécanisme soit outside-in soit inside-out (extérieur-intérieur ou intérieu-extérieur), régulant ainsi leur activation et leur recyclage. PECAM-1 est également associée auxβ – et γ- caténines de la jonction adhérente composée de VE-cadhérine. La β-caténine phosphorylée interagit avec PECAM-1 dans son état non phosphorylé (Biswas, 2005). Par cette liaison, PECAM-1 constituerait un réservoir de β-caténine phosphorylée au niveau de la membrane plasmique, empêchant par la même sa dégradation par le protéasome, soit son transport ansd le noyau où elle sert de facteur de transcription lors de sa délocalisation (figure 11).

LA VE-CADHERINE, CADHERINE DES JONCTIONS ADHERENTES ENDOTHELIALES

Les molécules d’adhésion ont un rôle majeur dans la régulation de la perméabilité endothéliale. Au laboratoire, nous nous sommes intéressés plus particulièrement aux rôles des jonctions adhérentes endothéliales et plus précisément à travers l’étude de la VE-cadhérine.

Structure de la VE-cadhérine

Les jonctions adhérentes, ubiquitaires le long de l’arbre vasculaire, sont présentes à la fois dans les vaisseaux sanguins et lymphatiques. La molécule d’adhésion spécifique et majoritaire des jonctions adhérentes des cellules endothélialesest la VE-cadhérine (vascular endothelial-cadhérine). Cette protéine est directement impliquée dans le maintien des contacts intercellulaires (Dejana, 1999). Il s’agit d’une glycoprotéine transmembranaire de type I de 125 kDa, de 784 acides aminés, dont le domaine extracellulaire comporte 592 acides aminés et est formé de cinq ectodomaines (EC1 à 5) d’environ 100 acides aminés (Figure 12). Les domaines EC1 à EC4 sont composés de structures en feuillet β comme ses homologues, la E-et la N- cadhérines. Le domaine EC5, le plus proche de la membrane, comprend quatre résidus cystéine à l’origine de deux ponts disulfures. Les sites de fixation du Ca2+ sont situés au niveau du domaine extracellulaire plus particulièrement dans les régions inter-modulaires et la saturation de ces sites pourrait être à l’origine de la rigidité du domaine extracellulaire de la VE-cadhérine par formation de multimères de VE-adhérinec (Nagar, 1996).

Auto-assemblage de la VE-cadhérine

Il a été montré au laboratoire que le domaine extracellulaire de la VE-cadhérine recombinant (modules EC1à 4) produit à partir de la bactérie Escherichia coli, peut s’organiser en hexamères. Ces hexamères correspondent en fait à un trimère de dimères où chaque dimère résulte de l’association antiparallèle de deux monomères via les modules EC1. La trimérisation se fait ensuite par l’intermédiaire des modules EC3 et 4 qui interagissent en cis. In vitro, des pseudo-jonctions ont pu être reconstituées par intégration du domaine recombinant EC1-4 de la VE-cadhérine humaine dans des liposomes. L’observation de ces jonctions par cryo-électro-microscopie, montre deux surfaces membranaires parallèles séparées par du matériel protéique, dense aux électrons. Ces jonctions présentent une épaisseur de 23 nm ( 1nm) et s’étendent latéralement, révélant une organisation régulière (Lambert, 2005). En vue latérale, elles apparaissent constituéesd’anneaux empilés dont le diamètre correspond à celui des hexamères observésen solution (Legrand, 2001) (Figure 12). Ainsi, le domaine extracellulaire de la VE-cadhérine peut à lui seul provoquer cet auto-assemblage cohésif.
L’assemblage de la VE-cadhérine, à travers son domaine extracellulaire, permet de mieux comprendre les mécanismes d’adhésion cellule-cellul in vitro. Il est à noter que d’autres mécanismes impliquant le domaine cytoplasmique de la VE-cadhérine sont aussi à l’origine de modifications de l’adhésion cellule-cellule

Domaine cytoplasmique de la VE-cadhérine

Cette protéine comporte également un domaine transmembranaire (TM) de 21 acides aminés et un domaine cytoplasmique (162 acides aminés) quipossède la propriété unique de lier à la fois des protéines partenaires des filaments d’actines et des filaments intermédiaires. Ce domaine cytoplasmique comporte également plusieurs sites potentiels de phosphorylation (Ser, Thr, Tyr), pouvant modifier de façon covalent e la protéine et sa conformation ainsi que son interaction avec ses partenaires cytoplasmiques (figure 14).

Fonctions de la VE-cadhérine

La VE-cadhérine intervient à différents niveaux enbiologie vasculaire. Les années 1995-99 ont vu la parution de plusieurs publications démontrant les différentes fonctions biologiques de la VE-cadhérine. En 1995, les propriétés adhésives de la VE-cadhérine ont été montrées par transfection de son ADNc et surexpression de la protéine dans des cellules CHOs. Celles-ci acquièrent alors la capacité de former des agrégats (Breviario, 1995). En 1996, la même équipe montre que la VE-cadhérine peut réguler négativement la prolifération cellulaire (Caveda, 1996). En 1998, grâce à l’utilisation d’anticorps anti-V E-cadhérine, qui empêchent l’établissement de liaisons homotypiques, les auteurs ont pu montrer le rôle de la VE-cadhérine dans la perméabilité endothéliale(Gulino, 1998). En effet, ces anticorps dissocient les jonctions endothéliales et augmentent la perméabilité paracellulaire transendothéliale aux macromolécules. De même, l’injection intraveineused’un anticorps anti-VE-cadhérine chez la souris accélère le recrutement des neutrophilessur les sites d’inflammation démontrant l’augmentation de la perméabilité paracellulaire in vivo par blocage des jonctions endothéliales(Gotsch, 1997).
En 1997, Vittet et collaborateurs ont montré l’importance de la VE-cadhérine dans l’angiogenèse par des expériences d’inactivation de son gène dans des cellules souches embryonnaires. En effet, les cellules totalement déficientes pour le gène de la VE-cadhérine ne pouvaient s’organiser en réseau vasculaire (Vittet, 1997). En 1999, L’invalidation génique chez la souris a été réalisée et montre un phénotype létal au stade embryonnaire 9,5 jours de développement. Les analyses des embryons au stade précoce a montré la formation d’un plexus vasculaire primitif, mais une absence de remodelage vasculaire, avec des cellules endothéliales qui tendent à se détacher et des vaiseaux qui collapsent et régressent,(Gory-Faure, 1999) (Figure 15).
L’invalidation génique de la VE-cadhérine a donc permis de mettre en évidence son rôle primordial dans la morphogenèse vasculaire et l’intégrité de l’endothélium.

Régulation des propriétés adhésives de la VEdhérine-ca

Régulation par les GTPases

Bien que le mécanisme de régulation de l’assemblagede la jonction adhérente par la VE-cadhérine ne soit pas encore complètement compris,les protéines de liaison avec l’actine et les Rho-GTPases semblent y jouer un rôle fondamenta l. Dans des cellules non-endothéliales, la E-cadhérine interagit avec la protéine arp2/3 (Actine-Related Protéine 2/3) qui est associée à la protéine WASP (Wiskott Aldrich Syndrome Protein), à la vinculine et à la cortactine. WASP agit en amont de la RhoGTPase cdc 42. A partir de ces observations, il est clair que l’adhésion induite par les interactions homotypiques de la cadhérine doit activer une signalisation « outside-in » qui résulte de l’augmentation de la polymérisation de l’actine par la voie cdc42-Arp2/3-WASP et donc la stabilisation des jonctions adhérentes. L’expression d’un mutant de la VE-cadhérine délété de son domaine extracellulaire montre l’activation d’une voie de signalisation intracellulaire impliquant cdc42 qui est associé avec la formation de protrusions de la membrane dans les cellules endothéliales transfectées. Ainsi, la VE-cadhérine, en plus de son rôle de médiateur de l’intégrité de l’endothélium par son activité de liaison homotypique, régule la perméabilité endothéliale en modulant l’accrochage et l’hydrolyse du GTP, de cdc42, Rac et RhoA ( Kouklis, 2003, 2004).

Régulation par les caténines

L’ α-caténine est impliquée dans la régulation de l’assemblage des complexes protéiques interagissant avec la E-Cadhérine ; la β-Caténine quant à elle, permet l’ancrage de ce complexe avec le cytosquelette d’Actine.
Des souris transgéniques exprimant la VE-cadhérinedélétée des 80 derniers acides aminés de son domaine cytoplasmique (domaine de liaison à la β-caténine) ont un phénotype létal. (Carmeliet, 1999).. L’expression d’un mutant auquel il manque le do maine extracellulaire de la VE-cadhérine mais pas le domaine de liaison à la β-caténine montre aussi la dissociation des jonctions endothéliales. De façon surprenante, l’expression de ce mutant bloque aussi la transmigration des neutrophiles en réponse à un stimulus chimio-attractant (Orringtin-Myers, 2003). L’inactivation conditionnelle de la β-caténine réduit, de même, l’aptitude des cellules endothéliale à rester jointives (Cattelino, 2003). En dehors de son rôle dans l’adhésion des cellules, la β-Caténine intervient également dans le processus decancérisation. Ainsi, on la trouve complexée aux molécules de la oiev Wnt APC (Adenomatous Polyposis Coli), Axine, GSK-3β (Glycogen Synthase Kinase-3β) dans le cytoplasme. Ce complexe permet la phosphorylation de la β- Caténine et sa dégradation par le protéasome. L’interaction β-caténine – VE-cadhérine stabilise donc la jonctionqui joue un rôle de senseur dans la transmigration entre autres effets (Mehta, 2006). VE-cadhérine et caténine forme donc un tandem majeur pour la bonne cohésion endothéliale.

Régulation par la protéine p120

Bien que l’interaction entre les caténines et les cadhérines soit requise pour maintenir l’intégrité de la jonction, l’arrimage de p120 estsans doute l’élément le plus important de la stabilité de la jonction adhérente.
La fonction de p120 sert à réguler des interactions entre cadhérines, kinases, phosphatases et GTPases, qui au final, contrôle l’état de phosphorylation et la stabilité de l’interaction d’une cadhérine avec une autre, aussi bien qu’avec les caténines.
Contrairement aux autres caténines, p120 ne s’associe pas avec le cytosquelette d’actine (Reynolds, 2004). La protéine p120 s’arrime à la VE-cadhérine et régule la contractilité des cellules endothéliales en inhibant l’activité de laGTPase RhoA. Des études ont également montré qu’il y a une corrélation entre le niveau d’expression de p120 et l’activation des protéines de la famille Rho, Rac et cdc42 (Anastasiadis, 2001). De cette façon, p120 peut interagir avec les protéines microtubulaires, ce qui pourrait potentiellement être une clé de la régulation de la perméabilité endothélialevia les jonctions adhérentes.
p120 a aussi été largement impliquée dans la régulation de l’expression et de l’insertion de la VE-cadhérine dans la membrane plasmique. La p120, accrochée à la VE-cadhérine, est capable de la protéger d’une ubiquitine ligase, Hakai, empêchant ainsi sa dégradation (Vincent, 2004). De plus, grâce à une interaction avec la Kinesin Heavy Chain qui régule le trafic vésiculaire, p120 pourrait influencer l’expression de la VE-cadhérine en agissant sur son relargage vésiculaire (Mehta, 2006).

Régulation par un autre facteur : le calcium

Le calcium joue un rôle important dans la régulation de la liaison homophilique de la VE- 2+ cadhérine. La chélation du Ca extracellulaire par l’EDTA (Ethylène Diamine Tetra Acétique) augmente la perméabilité des micro-vaisseaux dans le poumon, après l’observation de la perte d’adhésion cellule-cellule. La perméabilité peut être reversée en fournissant de nouveau une quantité de calcium adéquate au milieudes cellules (Gao, 2000). L’application d’un anticorps neutralisant la VE-cadhérine augmente cette perméabilité induite par la déplétion en calcium et prévient de la réversion servéeob.

Régulation de la VE-cadhérine par phosphorylation

Etat de l’art

Depuis 1998, il était connu que les jonctions endothéliales étaient le siège de phosphorylations sur tyrosine en réponse à VEGF et certains agents inflammatoires comme l’histamine et la thrombine ( Rabiet, 1996, Andrioupoulou, 1999), un processus corrélé avec la dissociation des cellules endothéliales (Esser, 1998). Par analogie aux récepteurs de facteurs de croissance, la VE-cadhérine, protéine ransmembranaire,t peut être phosphorylée dans son domaine cytoplasmique où 9 résidus tyrosine sont des sites potentiels pour des tyrosine kinases, permettant ainsi une interaction avec des protéines à domaines SH2 aux jonctions endothéliales, et un rôle potentiel de cette protéine dans la signalisation endothéliale lié à l’angiogenèse ou la perméabilité. Notre étudesur les mécanismes moléculaires de la phosphorylation de la VE-cadhérine a permis de montrer :
1/ La VE-cadhérine est phosphorylée sur tyrosine in vivo au cours de l’angiogenèse physiologique et non dans les tissus quiescents (Lambeng, 2005) et dans des cellules en culture soumises à un stimulus inflammatoire: le PA F (Platelet activting factor) (Hudry-Clergeon, 2005).
2/ la VE-cadhérine est associéein vivo avec des partenaires de la signalisation: association permanente avec la tyrosine kinase Src, association hormono-regulée avec Flk1, le récepteur de VEGF, (Lambeng, 2005) et association avec la PI3kinase (Hudry-Clergeon, 2005).
3/ la tyrosine 685 est l’unique acide aminé du domaine cytoplasmique de la VE-cadhérine cible de la tyrosine kinase Src de cellules stimulées par VEGF. (Wallez, 2007), (Thèse de Yann Wallez présentée en 2007).
Sites de phosphorylation de la VE-cadhérine humaineet kinases:
Le ciblage direct des jonctions endothéliales par Src a été montré au laboratoire. En effet par des essais kinase in vitro et des analyses par carte peptidique in cellulo, la VE-cadhérine a été identifiée comme substrat de Src en réponse à VEGFet seule une tyrosine de la protéine est phosphorylée (Y685). Cette phosphorylation est un pré-requis à la migration des cellules endothéliales stimulées par VEGF Wallez,( 2007). L’identification de ce site a conduit à la production d’un antiphosphosite permettant la mise en évidence de cette forme phosphorylée dans l’angiogenèse ovarienne chez la souris (A Sidibé, Master 2). Une souris « knock-in » pour la tyrosine Y685 a été produite pour déterminele rôle de ce site dans les fonctions biologiques de la VE-cadhérine (vasculogenèse et angiogenèse : travail de Thèse de Adama Sidibé 2010).
Plusieurs publications d’autres groupes se sont succédées sur ce thème durant la même période. Le laboratoire de D Vestweber a identifiéque la VE-cadhérine phosphorylée sur la Y685 était un partenaire de CSK, tyrosine kinase régulatrice de Src (Baumeister, 2005), permettant de proposer un modèle de rétrocontrôle de la phosphorylation de la VE-cadhérine dans la voie de VEGF : en effet Src, activée par VEGF, phosphoryle la Y685, laquelle devient un interactant pour la tyrosine kinase Csk, régulateur négatif de l’activité de Src. Le laboratoire de D Cheresh a montré, par mutagenèse dirigée, que les Y658 et Y731 étaient impliqués dans l’augmentation de perméabilité endothéliale par modification des interactions de la VE-cadhérine avec les caténines-caténine et p120 (Potter, 2005). Cependant ces phosphorylations sur les sites Y658 et Y731 n’ont pas été attribuées à une voie de signalisation impliquée dans l’angiogenèse. Les kinases responsables de la phosphorylation de ces sites ne sont pas encore connues. Cette publication a conduit à la production d’anticorps commerciaux (Biosources, San Diego, CA) dirigés contre ces deux phosphosites, qui, utilisés en expériences cellulaires, ont permis de montrer que la phosphorylation sur les tyrosines Y658 et Y731 de la VE-cadhérine était corrélée à une dissociation des jonctions lors de la diapédèse leucocytaire(Allingham, 2007). L’utilisation d’outils pharmacologiques ou d’inhibiteurs de kinases a permis aux auteurs de proposer Src ou Pyk2 dans la phosphorylation de ces sites. Savoir si c’est une voie directe reste à démontrer.
Plus récemment, la phosphorylation sur sérine de laVE-cadhérine en réponse au VEGF a également été documentée. En effet, un site de phosphorylation par PAK (p21 activated kinase), unique et conservé, dans le domaine cytoplasmique de la VE-cadhérine (sérine 665 de la séquence humaine) a été identifié(Gavard, 2006). La construction de mutants ponctuels mimant la phosphorylation (S/D) ou au contraire l’abrogeant (S/V) révèle que l’endocytose de la VE-cadhérine est régulée par le statut de phosphorylation sur ce site. Il a été proposé un modèle dans lequel le VEGF contrôle la voie de signalisation Src/Vav2/Rac/PAK.
Une autre étude a été réalisée sur l’engagement lademolécule ICAM-1 par des lymphocytes activés par un antigène. Dans cette voie, les lymphocytes semblent induire la phosphorylation des sites Y645, 731 et 733 (Turowski, 2008).
En pleine expansion, la compréhension des mécanisme de phosphorylation de la VE-cadhérine n’est pas encore complètement élucidée dufait de sa complexité (Figure 16). Ainsi, le rôle d’une tyrosine kinase différente des candidates précédentes et phosphorylant le site Y658 sera discuté dans le chapitre I.

Table des matières

INDEX DES FIGURES ET TABLEAUX
LISTES DES ABBREVIATIONS
AVANT PROPOS
INTRODUCTION
I. LE SYSTEME VASCULAIRE
I.1. Généralités
I.1.1. Les artères
I.1.2. Les veines
I.1.3. La microcirculation :
I.1.4. Les vaisseaux lymphatiques
I.2. Structure générale des vaisseaux sanguins
I. 3. Développement du système vasculaire
I.3.1. La vasculogenèse
I.3.2. L’angiogenèse
II. REGULATION DE L’ANGIOGENESE
II.1. Les Facteurs de croissance :
II.1.1. Le Vascular endothelial growth factor (ou VEGF)
II.1.2. Le facteur de croissance de fibroblastes (FGF)
II.1.3. Le PDGF ou acteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF)
II.1.4. Le système des angiopoiétines (Ang), et de leur récepteurs Tie
II.1.5. Les éphrines :
II.1.6. Les systèmes sémaphorines-plexines-neuropilines
II.1.7. Les nétrines- uncoordinated-5 (UNC5)
II.1.8. Les Slits-Roundabouts
II.1.9. Les intégrines
II.2. Rôle des Protéases
II.3. Hypoxie et angiogenèse
II.4. Role des cellules inflammatoires
II. 4.1. Une cytokine pro-angiogénique : Le TNFα
II.4.2. Cytokines antiangiogéniques
II.5. Ciblage de l’angiogenèse : exemple de thérapies anti angiogéniques
II.5.1. Exemple de thérapie ciblée visant VEGF
II.5.2. Exemple de thérapie ciblée visant le TNFα
III. L’ENDOTHELIUM VASCULAIRE ADULTE MATURE
III.1. Définition et structure
III.2. Les grandes fonctions de l’endothélium vasculaire
III.2.1. Barrière sélective
III.2.2. Synthèse des constituants de la membrane basale et du sous-endothélium
III.2.3. Fonctions anti-thrombogéniques
III.2.4. Régulation de la pression vasculaire par les cellules endothéliales
III.3. Perméabilité endothéliale
III.3.1. La voie transcellulaire (passage au travers de la cellule endothéliale)
III.3.2. La voie paracellulaire (passage par les jonctions endothéliales)
IV. REGULATION DE LA PERMEABILITE ENDOTHELIALE ET JONCTIONS ENDOTHELIALES
IV.1.Régulation de la perméabilité endothéliale par le cytosquelette
IV.2. Régulation de la perméabilité endothéliale par phosphorylations
IV.2.1. Rappel sur les processus de Phosphorylation
IV.2.2. Multiplicité des protéines kinases
IV.2.3. Les substrats de Protéines kinases dans la cellule endothéliale et leur influence sur la perméabilité endothéliale
IV.3. Les jonctions endothéliales
IV.3.1. les complexus adhaerentes
IV.3.2 Les jonctions serrées ou zonula occludens
IV.2.3. Les jonctions communicantes ou jonctions gap
IV.2.4. Les jonctions adhérentes
IV.2.5. Les autres systèmes d’adhérence
V. LA VE-CADHERINE, CADHERINE DES JONCTIONS ADHERENTES ENDOTHELIALES
V.1. Structure de la VE-cadhérine
V.1.1. Auto-assemblage de la VE-cadhérine
V.1.2.Domaine cytoplasmique de la VE-cadhérine
V.2. Fonctions de la VE-cadhérine
V.3 Régulation des propriétés adhésives de la VE-cadhérine
V.3.1 Régulation par les GTPases
V.3.2 Régulation par les caténines
V.3.3 Régulation par la protéine p120
V.3.4 Régulation par un autre facteur : le calcium
V.3.5. Régulation de la VE-cadhérine par phosphorylation
V.4. Clivage de la VE-cadhérine
VI. LA CELLULE ENDOTHELIALE DANS LE CANCER ET L’INFLAMMATION
VI.I. Le cancer
VI.1.1. Généralités et données épidémiologiques
VI.2 L’inflammation
VI.2.1. Mécanismes généraux
VI.2.2. Pathologies inflammatoires
VI.3. Cancer et inflammation
VII. LES BIOMARQUEURS
VII.1. Définitions :
VII.2.Classification des biomarqueurs de l’angiogenèse
VII.2.1. Les biomarqueurs moléculaires
VII.2.2. Les Biomarqueurs biologiques
VII.2.3. Les Biomarqueurs fonctionnels
VII.3. Les cadhérines
VII.3.1. Les cadhérines solubles
VII.3.2. Fonction des cadhérines solubles
VIII. OBJECTIFS DU PROJET DE RECHERCHE
RESULTATS
CHAPITRE I : EXISTENCE D’UNE PHOPSHORYLATION SUR TYROSINE DE LA VECADHERINE DANS L’INFLAMMATION ET LE CANCER: MECANISMES CELLULAIRES ET MOLECULAIRES
I. PHOPSHORYLATION SUR TYROSINE DE LA VE-CADHERINE DANS LE CANCER: MECANISMES CELLULAIRES ET MOLECULAIRES
I. 1. Contexte:
I.2 Article 1
I.3 Discussion : Phosphorylation sur tyrosine dans le réseau vasculaire tumoral
II. PHOSPHORYLATION SUR TYROSINE DE LA VE-CADHERINE DANS L’INFLAMMATION: 109
II. 1 Contexte:
II.2 Article 2
II.3. Discussion
CHAPITRE II : INHIBITEURS POTENTIELS DE LA PHOSPHORYLATION SUR TYROSINE DE LA VE-CADHERINE
II.1 Contexte:
II.2. Résultats expérimentaux:
II.3. Dicussion et conclusion
CHAPITRE III : VE-CADHERINE BIOMARQUEUR DANS LE CANCER
III.1. Contexte
III.2 Article 3
III.3. Discussion
DISCUSSION GENERALE ET CONCLUSIONS
I. PHOSPHORYLATION SUR TYROSINE DE LA VE-CADHERINE DANS L’INFLAMMATION ET LE CANCER
II. INHIBITEURS POTENTIELS DE LA PHOSPHORYLATION SUR TYROSINE DE LA VECADHERINE
III. LA VE-CADHERINE : BIOMARQUEUR DANS LE CANCER ET L’INFLAMMATION
BIBLIOGRAPHIE

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