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Stratégie thérapeutique
Objectifs du traitement
L’objectif principal de la prise en charge du patient diabétique de type 2 est de retarder l’évolution de la maladie afin d’en prévenir les symptômes et les complications. [11]
Quel que soit le stade de la maladie, le traitement débute par une lutte contre la sédentarité en favorisant l’activité physique, et contre l’obésité en corrigeant les écarts alimentaires.
Souvent, ces règles sont insuffisamment respectées ou inefficaces, et il est indispensable de recourir à un traitement médicamenteux. Pour cela, plusieurs classes d’antidiabétiques ont été développées par les laboratoires pharmaceutiques. Parmi ces différentes classes, on retrouve les médicaments de la voie des incrétines, sujet principal de cette étude.
L’hémoglobine glycquée (HbA1c) est une protéine circulante permettant d’évaluer la tendance globale de la glycémie d’un patient sur les trois derniers mois. Plus ce taux est élevé, plus cela signifie que le patient s’est trouvé en état d’hyperglycémie. Ce paramètre est couramment utilisé pour surveiller l’évolution d’un diabète et en adapter le traitement. Elle se mesure en pourcentage. L’objectif d’HbA1c à atteindre est déterminé en fonction du contexte clinique (age et comorbidités du patient).
Evolution des antidiabétiques et des recommandations de bonne pratique
Au vu des actualités scientifiques et sanitaires, les sociétés savantes mettent régulièrement à jour des recommandations officielles afin d’orienter les praticiens dans leurs prescriptions.
Dès les années 1930, l’insuline a été extraite de bovins et de porcs et utilisée chez l’Homme. Elle sera progressivement remplacée par de l’insuline de synthèse. [12]
Dans les années 1960, la metformine [13] et les sulfamides hypoglycémiants [14] apparaissent. Ils sont encore très largement utilisés aujourd’hui. La metformine lutte contre l’insulinorésistance des tissus périphériques et contre la néoglucogenèse hépatique ; elle a l’avantage de ne pas engendrer d’hypoglycémie. Les sulfamides favorisent la sécrétion d’insuline par le pancréas en cas d’hyperglycémie, et peuvent donc être responsables d’hypoglycémie.
En 1994, l’acarbose obtient l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) [15]. Il s’agit d’un inhibiteur de l’alpha-glucosidase, enzyme entérique qui favorise la libération du glucose des hydrates de carbone. Ce médicament diminue donc l’absorption de glucose après un repas et lutte ainsi contre l’hyperglycémie post-prandiale.
En 1998, l’arsenal thérapeutique s’enrichit du répaglinide [16] qui agit en stimulant la sécrétion d’insuline par le pancréas.
En 2000, des recommandations de bonnes pratiques sont formulées par l’Agence Nationale d’Accréditation et d’Evaluation en Santé (ANAES), incluant ces cinq classes thérapeutiques. [17]
La United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) [3] est une étude multicentrique menée au Royaume-Uni de 1977 à 1991 et publiée en 2000. Elle visait à comparer le taux d’événements cardio- vasculaires chez les patients diabétiques de type 2 bénéficiant soit d’un contrôle glycémique intensifié par un traitement médicamenteux (sulfamide, metformine et/ou insuline) avec des objectifs glycémiques plus stricts, soit d’un traitement basé uniquement sur les règles hygiéno-diététiques avec une marge glycémique plus large. Après 10 ans de suivi, le taux d’hémoglobine glycquée était de 7 % en moyenne dans le premier groupe et de 7,9 % dans le second. Cette diminution d’HbA1c s’est accompagnée d’une réduction significative de la rétinopathie et de la néphropathie. Une modération à la limite de la significativité statistique du risque d’infarctus du myocarde a également été enregistrée.
En 2002, les glitazones (ou thiazolidinediones) sont commercialisées : rosiglitazone [18] et pioglitazone [19]. Il s’agit de médicaments favorisant l’action périphérique de l’insuline.
En 2006, la Haute Autorité de Santé (HAS) publie des recommandations de bonne pratique pour la gestion des traitements du diabète de type 2 [20]. Au même moment, l’exénatide, premier analogue du GLP1, obtient l’AMM [21].
En 2007, la sitagliptine, premier inhibiteur de la DPP4, obtient l’AMM [22].
En 2008, les recommandations de la HAS de 2006 sont actualisées pour inclure ces incrétines. [23]. La même année, plusieurs études aux résultats contradictoires sèment une confusion dans la communauté scientifique concernant la prise en charge du diabète de type 2 :
-L’étude ACCORD (ACtion to COntrol cardiovascular Risk in Diabetes), réalisée dans 77 centres d’Amérique du Nord et incluant 10 251 patients, a conclu au surrisque de mortalité lors d’un traitement antidiabétique intensif chez un patient diabétique de type 2 déséquilibré, âgé et à haut risque cardio-vasculaire. Cette étude ne remet pas en cause le bénéfice à traiter la glycémie avec des objectifs stricts, mais met en avant le danger de le faire de façon trop exigeante, trop vite et tardivement chez des sujets très fragiles dont le déséquilibre glycémique est ancien. L’étude a dû être arrêtée prématurément du fait du trop grand nombre de décès chez les patients bénéficiant d’un traitement intensif.
-L’étude ADVANCE est un essai clinique réalisé dans 4 continents (Amérique du Nord, Europe, Asie, Australie) visant également à analyser l’impact d’une intensification du traitement antidiabétique sur la survenue d’événements cardio-vasculaires en comparant deux groupes de patients, au traitement plus ou moins intensifié. Le traitement antihyperglycémiant dans le groupe intensif était en première intention la forme à libération modifiée de gliclazide et, si la cible d’HbA1c n’était pas atteinte, le médecin pouvait enrichir le traitement par d’autres antidiabétiques. Après un suivi médian de 5 années, la néphropathie a été significativement moins importante dans le groupe intensif. Aucune différence significative n’a été observée en ce qui concerne la rétinopathie, la mortalité cardio-vasculaire, les infarctus non mortels et les AVC non mortels ni la mortalité totale. Ces résultats venaient donc en contradiction avec ceux de l’étude ACCORD.
-L’étude Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) est un essai contrôlé initié suite aux résultats d’une étude pilote du même groupe qui avait suggéré un risque cardio-vasculaire accru chez les patients diabétiques de type 2 traités de façon plus intensive sur le plan du contrôle glycémique. Néanmoins, après un suivi médian de 6 années, l’étude ne montre pas de différence significative en ce qui concerne les infarctus du myocarde, les procédures de revascularisation coronaire et les décès cardio-vasculaires entre le groupe témoin et le groupe intensif. Il apparaît que le bénéfice du traitement hypoglycémiant intensif s’estompe en présence d’une plus longue durée du diabète ou de la survenue d’hypoglycémies sévères. Il faut noter que l’incidence d’hypoglycémies sévères a été multipliée par 3 dans le groupe intensif, de même que l’incidence d’hypoglycémies nocturnes symptomatiques.
Néanmoins, 10 ans après la fin de l’étude UKPDS (et donc 20 ans après son début), cette étude était reprise et confirmait le bénéfice d’un bon équilibre glycémique dans la prévention de tous les événements cardio-vasculaires, voire de la mortalité toutes causes.
En 2009, quatre études européennes aux résultats parfois contradictoires, font suspecter une relation entre un traitement par insuline et le risque de survenue de tumeurs malignes chez les patients diabétiques de type 2. [24, 25, 26, 27].
En 2010 survient le « scandale du Mediator ». Le benfluorex, médicament commercialisé depuis 1976 comme antidiabétique, est officiellement reconnu pourvoyeur de valvulopathies cardiaques graves. De nombreuses alertes sanitaires auraient été données avant d’aboutir à son retrait. Ce scandale met à mal la confiance des patients et des médecins dans l’industrie pharmaceutique et le système de pharmacovigilance. [28]
En 2011, les recommandations HAS de 2006 sont abrogées par le Conseil d’Etat pour non-respect des règles de gestion des conflits d’intérêt des experts ayant élaboré ce texte. C’est la première fois que des recommandations HAS sont abrogées. En 2009, une plainte avait été déposée par le Formindep, association pour la formation et l’information indépendante des médecins, suspectant une influence des firmes pharmaceutiques sur les décisions des experts. [29]
La même année, les glitazones sont retirées du marché en France : la pioglitazone est suspectée d’augmenter le risque de cancer de la vessie et la rosiglitazone d’accroître le risque cardio-vasculaire. [30, 31].
En 2012, l’American Diabetes Association (ADA), l’European Association for the Study of Diabetes (EASD) et la Société Française de Diabétologie (SFD) publient de nouvelles recommandations. [32]
En 2013, la HAS s’en inspire pour établir de nouvelles recommandations, prenant également en compte dans la réflexion le coût des traitements. [33]
En 2017, la SFD apporte de nouvelles recommandations thérapeutiques [34].
Les incrétinomimétiques et incrétinopotentiateur
Le système des incrétines [35, 36].
La régulation de la glycémie est en partie dirigée par l’action de deux peptides sécrétés par l’intestin, appelés incrétines : le Glucagon-Like Peptide 1 (GLP1) et le Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP). Ce système est responsable pour moitié de la sécrétion d’insuline après un repas. Leur sécrétion est stimulée suite à l’ingestion d’un repas, et s’arrête lorsque la glycémie est inférieure à 0,55 g/l.
Le GLP1 est sécrété par les cellules L du jéjunum et de l’iléon et a plusieurs actions :
-au niveau du pancréas, il agit en stimulant la sécrétion d’insuline et en freinant la sécrétion de glucagon (directement, et indirectement en favorisant la sécrétion d’insuline) et aurait peut-être un effet positif sur le développement des cellules sécrétrices d’insuline en développant leur prolifération et freinant leur apoptose (observé chez l’animal mais non démontré chez l’homme) ;
-au niveau intestinal, il ralentit la vidange gastrique et le péristaltisme par action sur le système nerveux autonome et freine donc l’absorption du glucose, ce qui aide à lutter contre les pics hyperglycémiques ;
-au niveau de l’hypothalamus, il exerce un effet satiétogène et régule ainsi la prise alimentaire ;
-il aurait également un rôle sur la régulation de la tension artérielle, des dyslipidémies et des fonctions myocardique et hépatique, ce qui lui confère un effet protecteur cardiovasculaire très intéressant chez le patient diabétique souvent à haut risque cardio-vasculaire.
Le GIP est sécrété par les cellules K du duodénum. Il stimule la sécrétion d’insuline et favoriserait la prolifération des cellules beta.
Les deux peptides sont rendus très rapidement inactifs par une enzyme : la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). La DPP-4 se trouve dans de nombreux organes (reins, poumons, surrénales, foie, intestins, rate, pancréas, l’endothélium et la muqueuse intestinale). Ainsi, la demi-vie du GLP1 dans la circulation est très courte, de l’ordre d’une minute. L’élimination du GLP1 inactif se fait ensuite par voie rénale.
Dans le diabète de type 2, la concentration de GLP1 est diminuée mais son efficacité est préservée, alors qu’à l’inverse la concentration de GIP est normale mais son fonctionnement est altéré. Le mécanisme en cause est encore inconnu. Les thérapies s’orientent donc davantage vers une potentialisation du GLP1 du fait de son activité conservée :
-les analogues du GLP1 : résistants à la DPP-4, ils miment l’action du GLP1 (traitements incrétinomimétiques) ;
-les inhibiteurs de la DPP-4, appelés également gliptines : ils prolongent la durée de vie et donc d’action du GLP1 (traitements incrétinopotentiateurs).
Les analogues du GLP1
L’exendine-4 est une hormone découverte en 1992 dans la salive d’un lézard appelé Monstre de Gila (Heloderma suspectum) [37]. Cet enzyme présente le même mécanisme d’action que le GLP1, possédant une action agoniste complète sur son récepteur, mais résiste à l’action de la DPP-4.
En 2006, l’exénatide BYETTA, analogue synthétique de l’exendine-4, obtient l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM). Son action a une demi-vie de 2,4 heures et nécessite donc 3 injections par jour.
Trois études réalisées par le laboratoire qui le commercialise ont cherché à démontrer son efficacité en association avec un ou deux antidiabétiques oraux en cas d’échec de traitement par ces antidiabétiques (metformine [38], sulfamide [39], ou metformine associée au sulfamide [40]), en les comparant avec une association avec un placebo. Pour chacune des trois études, une diminution significative du taux d’HbA1c et du poids des patients a été observée.
Trois études ont montré une non-infériorité de l’exénatide par rapport à l’insulinothérapie [21] :
-en association à une bithérapie par metformine et sulfamide hypoglycémiant : pour l’insuline glargine (étude GWAA) et pour l’insuline aspart biphasique (étude GWAD).
-en association à une monothérapie par metformine ou sulfamide hypoglycémiant pour l’insuline glargine (étude GWAO).
En 2009, le liraglutide VICTOZA obtient l’AMM à son tour [41]. Sa structure permet une meilleure liaison à l’albumine, et donc une demi-vie plus longue (de 12 à 24 heures), permettant de simplifier le traitement à une ou deux administrations quotidiennes. La recherche de son efficacité sur l’HbA1c a été menée au sein du programme de développement Liraglutide Effets and Action in Diabetes (LEAD) [42]. Le sulfamide hypoglycémiant utilisé pour les études est le glimépiride. 6 études ont pu conclure :
-à la non-infériorité de l’association glimépiride-liraglutide par rapport à l’association glimépiride-rosiglitazone (étude LEAD 1)
-à la non-infériorité de l’association metformine-liraglutide par rapport à l’association metformine-glimépiride (étude LEAD 2)
-à la non-infériorité du liraglutide en monothérapie en comparaison à d’autres antidiabétiques oraux (étude LEAD 3)
-à la supériorité de l’association (metformine et rosiglitazone)-liraglutide par rapport à l’association (metformine et rosiglitazone) placebo (étude LEAD 4)
-à la supériorité de l’association (metformine ou glimépiride)-liraglutide sur (metformine ou glimépiride)-insuline glargine (étude LEAD 5)
-à la non-infériorité du liraglutide par rapport à l’exénatide en cas de bithérapie ou trithérapie avec metformine et/ou sulfamide hypoglycémiant (étude LEAD 6).
En France, l’étude EVIDENCE publiée en 2014 avait pour but d’évaluer l’efficacité et la tolérance du liraglutide à 2 ans en pratique clinique courante en France. Des réductions significatives d’HbA1c, de glycémie à jeun et de poids étaient observées. En terme de tolérance, il ressortait que les effets indésirables digestifs imposaient parfois l’arrêt du traitement. [43]
En 2011, une nouvelle forme d’exénatide BYDUREON obtient l’AMM [44] : de meilleure liaison avec l’albumine, il permet une injection hebdomadaire.
Le Service Médical Rendu (SMR) par ces molécules est considéré important par la Haute Autorité de Santé (HAS) et elles sont donc remboursées par l’assurance maladie au titre de l’ALD en respectant un certain cadre de prescription.
Selon les recommandations HAS de 2013 [11], les analogues du GLP1 sont indiqués chez des patients obèses prenant du poids sous insulinothérapie, dans le cas d’un écart à l’objectif d’HbA1c supérieur à 1%, en association :
-à la metformine : en cas d’échec de monothérapie par metformine et de contre-indication ou intolérance au sulfamide hypoglycémiant ;
-à un sulfamide hypoglycémiant : en cas d’échec de monothérapie par sulfamide hypoglycémiant ;
-à la metformine et au sulfamide hypoglycémiant : en cas d’échec de bithérapie par metformine et sulfamide hypoglycémiant.
En 2014, le dulaglutide TRULICITY obtient l’AMM [45]. Il s’administre également de façon hebdomadaire. L’étude AWARD-2 comparant l’efficacité du dulaglutide et de l’insuline glargine chez des patients diabétiques de type 2 a montré une amélioration de l’HbA1c et du poids sans survenue d’hypoglycémie chez les patients sous dulaglutide.
En 2014 pour l’exénatide et en 2015 pour le liraglutide et le dulaglutide, une extension d’AMM est accordée par la HAS : ils sont désormais indiqués en trithérapie associé à la metformine et une insuline basale lorsque cette bithérapie est un échec et qu’il existe une contre-indication ou intolérance à la trithérapie metformine-sulfamide-insuline basale [46]. Ainsi, en 2015, une forme combinée de liraglutide associé à de l’insuline basale voit le jour : le XULTOPHY [47].
Les recommandations de la Société Française de Diabétologie (SFD) de 2017 leur accordent une place plus précoce dans la prise en charge du patient diabétique de type 2. En effet ils sont introduits d’emblée en cas d’échec de monothérapie par metformine, en association avec celle-ci, chez un patient obèse ou nécessitant une prévention cardio-vasculaire particulièrement rigoureuse.
Les contre-indications des analogues du GLP1 sont l’âge inférieur à 18 ans, la grossesse, l’allaitement et l’allergie au produit. Il existe des précautions chez le patient insuffisant rénal et/ou hépatique.
Les inhibiteurs de la DPP-4 ou gliptines.
En 2006, la première gliptine obtient une AMM : il s’agit de la sitagliptine JANUVIA. Elle est rejointe en 2007 par la vildagliptine GALVUS [48], puis en 2009 par la saxagliptine ONGLYZA [49], et enfin en 2011 par la linagliptine TRAJENTA [50].
Toutes ces molécules sont présentées sous forme de comprimés. Des formes d’association fixe avec la metformine ont été développées pour faciliter l’observance des patients : vildagliptine-metformine EUCREAS [51] en 2007, sitagliptine- metformine VELMETIA [52] en 2008, saxagliptine-metformine KOMBOGLYZE [53] en 2011. Néanmoins, ces associations fixes ne sont disponibles que pour certaines posologies de chaque molécule, ce qui en limite l’utilisation.
Ces molécules inhibent le fonctionnement de la DPP-4 et augmentent ainsi jusqu’à 6 fois les concentrations de GLP -1 endogène actif. D’après les études, elles permettent une réduction de l’HbA1c de 0,7 à 1% en association avec d’autres antidiabétiques. [54]
Le SMR est important et ces molécules sont indiquées et remboursées dans les indications suivantes d’après les recommandations HAS de 2013 [11] :
-en association à la metformine : en cas d’échec de monothérapie par metformine avec contre-indication ou intolérance au sulfamide hypoglycémiant dans le cas d’un écart à l’objectif d’HbA1c inférieur à 1% et si la survenue d’une hypoglycémie ou de prise de poids est une situation préoccupante ;
-en association avec un sulfamide hypoglycémiant : en cas d’échec de monothérapie par sulfamide hypoglycémiant dans le cas d’un écart à l’objectif d’HbA1c inférieur à 1%, si la survenue d’une hypoglycémie ou de prise de poids est une situation préoccupante ;
-en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant en cas d’échec de cette bithérapie avec un écart à l’objectif d’HbA1c inférieur à 1%.
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Table des matières
I] Résumé
II] Introduction
A – Le diabète de type 2
1) Définitions
2) Physiopathologie
a) Régulation de la glycémie chez un sujet sain
b) Survenue du diabète
3) Complications
a) Vasculaires
b) Infectieuses
c) Psychologiques
d) Létale
4) Diagnostic
5) Epidémiologie
a) Dans le monde
b) En France
c) En Normandie
B – Stratégie thérapeutique
1) Objectifs du traitement
2) Evolution des antidiabétiques et des recommandations de bonne pratique
3) Les incrétinomimétiques et incrétinopotentiateurs.
a) Le système des incrétines
b) Les analogues du GLP1
c) Les inhibiteurs de la DPP-4 ou gliptines
d) Controverses
C – Evidence Based Medicine et inertie clinique dans le diabète de type 2
1) L’Evidence Based Medecine (EBM)
2) L’inertie clinique
3) La Rémunération sur Objectifs de Santé Publique (ROSP)
4) Les réseaux d’éducation thérapeutique
D – Justification et présentation de l’étude
1) Justification de l’étude
2) Présentation de l’étude
III] Matériels et méthode
A – Type d’étude
B – Rédaction du questionnaire
C – Recrutement des médecins
D – Réalisation des entretiens
E – Méthode d’analyse des données
IV] Résultats
A- Caractéristiques des médecins interrogés
B- Analyse thématique
1) La prescription des incrétines par les médecins généralistes
a) Découverte des traitements incrétines
b) Initiation d’un traitement par gliptine
c) Initiation d’un traitement par analogue du GLP1
d) Faciliter l’introduction de ces traitements par les médecins généralistes
e) Renouvellement de la prescription d’incrétines
f) Médecins souhaitant une meilleure formation
g) Médecins initiant une insulinothérapie
2) Interactions avec les autres acteurs de santé
a) Le système de pharmacovigilance
b) La Haute Autorité de Santé
c) La sécurité sociale via la Rémunération aux Objectifs de Santé Publique
d) L’industrie pharmaceutique
e) Les réseaux d’éducation thérapeutique
f) La formation médicale continue
V] Discussion
A- Méthode de recherche
1) Choix d’une étude qualitative
2) Choix de l’entretien semi-structuré
3) Méthode de recrutement
4) Le déroulement des entretiens
5) Analyse des données
B- Résultats
VI] Bibliographie
VII] Annexes
1) Guide d’entretien
2) Retranscription des entretiens
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