Recommandation GRIO pour la prise en charge de l’ostéoporose post ménopausique

Structure du tissu osseux

On distingue 2 types de tissus osseux matures : le tissu osseux compact aussi connu sous le nom d’os cortical et le tissu osseux spongieux connu sous le nom d’os trabéculaire.
Le squelette est composé à 90% d’os cortical. On le retrouve principalement au niveau des diaphyses des os longs. Celui-ci est composé de lamelles osseuses formant des ensembles circulaires nommés ostéons (ou système de Havers). Chaque ostéon est centré par un canal : le canal de Havers, au sein duquel circulent des capillaires sanguins et des fibres nerveuses amyéliniques. Les ostéons sont reliés les uns aux autres ainsi qu’avec la surface de l’os par des canaux transversaux : les canaux de Wolkman. Ceux-ci confèrent une résistance maximale au tissu osseux, en répartissant les forces de pression.
Le tissu osseux spongieux constitue uniquement 10% du squelette et sa matrice osseuse ne représente que 20% de ce tissu. En effet la grande majorité de ce tissu est composée de tissu hématopoïétique. C’est un tissu constitué d’un réseau tridimensionnel de travées osseuses. On le trouve principalement au niveau des vertèbres.

Remodelage osseux

Le remodelage osseux est un processus physiologique qui permet le renouvellement du tissu osseux grâce à la résorption de l’os ancien et à son remplacement par une matrice osseuse secondairement minéralisée. Il est le fruit d’une coopération étroite entre les ostéoclastes et les ostéoblastes qui implique notamment le RANK, RANK ligand et l’ostéoprotegérine (OPG). La durée d’une séquence de remodelage est d’environ trois mois chez l’homme adulte.
Les unités fonctionnelles de l’os trabéculaire subissent plus fréquemment le processus du remodelage que celles de l’os cortical en raison de la plus grande surface de contact entre le tissu hématopoïétique et les cellules osseuses. On admet donc que, chaque année, un adulte renouvelle 25 % de son os trabéculaire et seulement 4% de son os cortical.
Un juste équilibre entre les activités de résorption et de formation assure le maintien de la masse osseuse, mais cet équilibre n’est plus respecté au cours de la ménopause. La carence en estrogènes entraîne la production de facteurs favorisant la formation et l’activation des ostéoclastes, ainsi que la stimulation de la signalisation RANKL. Ainsi il existe une accélération du remodelage osseux avec un déséquilibre conduisant à un excès de résorption.
Les mécanismes de perte osseuse dans l’ostéoporose sénile sont différents de ceux de l’ostéoporose post ménopausique. Parmi les facteurs susceptibles d’expliquer l’ostéoporose liée au vieillissement, l’un des plus importants est l’insuffisance en calcium et vitamine D due en partie à une carence d’apports nutritionnels conjuguée à une carence d’exposition solaire.
De plus, l’insuffisance en vitamine D peut être majorée par un défaut de la fonction rénale, induisant un défaut d’absorption intestinale du calcium avec une tendance à l’hypocalcémie.
Pour pallier à ce manque, une réaction hyperparathyroïdie secondaire se met en place entrainant une majoration de la résorption osseuse. De manière parallèle au cours du vieillissement, il existe une diminution des facteurs de croissance tels qu’IGFI et TGFB entrainant un défaut d’activation des ostéoblastes. [5] Tous ces effets concourent donc à la perte osseuse et donc à l’apparition de l’ostéoporose.

Mesure de la densité minérale osseuse

Principe

L’absorptiométrie bi photonique à rayons X est la méthode de référence pour la mesure de la densité minérale osseuse. Le principe d’absorptiométrie repose sur la mesure d’absorption de deux rayons X d’énergie différente. Elle permet donc la mesure la densité du tissu minéralisé. Le résultat est exprimé en g/cm2. Il peut également s’exprimer en T score, c’est-à dire le nombre d’écart type entre la valeur du sujet et la valeur moyenne des adultes jeunes de même sexe au même site osseux. La mesure de la DMO peut être réalisée : au rachis lombaire ou au niveau de l’extrémité distale du radius (riche en os trabéculaire) et au col de la hanche (riche en os cortical).
En 1994, l’OMS a défini l’ostéoporose à partir de résultat densitométrique, avec notamment une valeur de T score ≤ -2,5 DS. Voici ci-dessous un tableau récapitulatif.

Avantages et limites

Les avantages de l’absorptiométrie bi photonique à rayons X sont multiples : la rapidité d’exécution (quelques minutes), la faible irradiation (1 à 4 µSv) et la très bonne reproductibilité des mesures (coefficient de variation de 3 à 5 %) [12]. Les appareils étant ouverts, le risque de claustrophobie est limité. Des résultats peuvent être obtenus pour l’ensemble du corps ou bien uniquement pour une région d’intérêt (rachis, col fémoral…)
Comme il a été décrit plus haut, le diagnostic de l’ostéoporose est défini par un T score ≤ -2,5 sur au moins une des mesures (rachis lombaire ou col fémoral). Or il a été démontré que plus de 50% des fractures surviennent chez des patients qui ne présentent pas d’ostéoporose densitométrique [13]. En effet, Schuit a mis en évidence en 2004, qu’après un suivi moyen de 7 ans, la prévalence des fractures non vertébrales chez des sujets présentant une ostéoporose densitométrique était uniquement de 44,09% chez la femme et encore plus basse chez l’homme (20,69%). La densité minérale osseuse qui reflète la quantité d’os n’est donc pas le seul paramètre qui intervient dans cette solidité osseuse. La qualité de l’os est donc un paramètre indispensable dans l’évaluation du risque de fracture ostéoporotique.

Trabecular Bone Score

Définition

Le score trabéculaire est un paramètre quantitatif calculé à partir de la mesure densitométrique standard du rachis lombaire développé par le Professeur Didier Hans. Le TBS est basé sur l’analyse des variations du niveau de gris de l’image DXA. Les pixels de l’image ont une valeur binaire : valeur de 0 ou 1. Le long de l’axe de projection, les valeurs sont additionnées et aboutissent à une image finale en 2D de niveau de gris. La variation des niveaux de gris constitue un variogramme expérimental. Le TBS est alors calculé à partir de la pente de ce variogramme (pente du variogramme raide : haute valeur de TBS). [14]
Un groupe de travail, composé de médecins issus de différents pays et utilisant le TBS dans leur pratique courante, a proposé des seuils de TBS chez la femme ménopausée (comme ce qui existait déjà pour la DMO). Voici ci-dessous un tableau récapitulatif.

Corrélation TBS et microarchitecture osseuse

Etude ex vivo

Dans une étude réalisée par Pothuaud, publiée en 2008, [17], 57 échantillons d’os de cadavres provenant de trois sites anatomiques différents (vertèbres, col fémoral et radius distal) ont été analysés en utilisant 2 techniques : micro scanner avec analyse des paramètres micro architecturaux, puis calcul du TBS : le TBS était significativement corrélé à la fraction du volume osseux et à l’épaisseur moyenne de l’os.
Dans un second temps, en 2011, Hans a voulu évaluer la corrélation entre le TBS et l’image obtenue par DEXA sur trente vertèbres ; il en a conclu que le TBS était corrélé positivement avec certains paramètres micro architecturaux notamment le nombre de travées trabéculaires (r = 0.75, p < 0,0001) et la connectivité (r = 0.82 ; p < 0,0001). [18] Une étude publiée en 2013 par Roux, [19], a consisté en l’analyse de 16 vertèbres L3 par DXA et micro CT. Le TBS était significativement corrélé avec la rigidité osseuse et au volume de l’os trabéculaire.

Etude in vivo

Il y a peu d’études in vivo établissant des corrélations entre le TBS et les paramètres d’architecture osseuse. Les résultats des quelques études retrouvent une faible corrélation.

Limites du TBS

Relatif au patient

Age

Dufour en 2012, a mis en évidence que le TBS mesuré de L1 à L4 était négativement corrélé à l’âge dans une cohorte de 5942 femmes caucasiennes françaises âgées de 45 à 85 ans. Il existait en effet une diminution linéaire de 14.5% du TBS pour les femmes âgées de 45 ans à 85 ans. Au cours de la première tranche d’âge, de 45 à 64 ans, la diminution du TBS était estimée à 6%. A partir de 65 ans , elle devient plus importante avec une diminution de 8,8% [21] .

L’épaisseur des tissus mous

L’augmentation de l’épaisseur des tissus mous peut artificiellement diminuer les valeurs du TBS. En effet, en 2016, Amunuaywattakorn a réalisé une étude en utilisant un fantôme recouvert de tissu mou d’épaisseur différente pour lequel 30 acquisitions ont été réalisées de la même manière au niveau du rachis lombaire. Il a été montré que lorsque l’épaisseur du tissu mou était d’au moins 1 cm, il y avait une diminution significative du TBS. -0,0552+/-0,0015 p<0,001.[22]
Les recommandations actuelles du fabriquant sont que le TBS ne doit être calculé uniquement pour les patients ayant un IMC entre 15 et 37 kg/m². [23]

Artéfacts liés à la DEXA

La macroarchitecture (telle que la taille et la forme des vertèbres), l’hétérogénéité des détecteurs de DEXA ainsi que le bruit d’image peuvent influencer les variations de niveau de gris liées à la texture osseuse.
De plus, le TBS ne peut mesurer directement l’architecture osseuse pour un patient donné, la taille des pixels des machine DEXA actuellement disponible étant environ quatre fois plus grande que la taille moyenne des travées. Le TBS est donc plutôt un reflet de la texture osseuse plutôt que de la micro architecture.[14]

TBS et prédiction du risque fracturaire

Il a été démontré dans plusieurs études que le TBS permettait de prédire le risque fracturaire indépendamment de la DMO.
L’étude MANITOBA , publiée en 2011 [24], analysait le risque prédictif de fracture à partir du TBS sur une grande cohorte canadienne incluant 29 407 femmes âgées de plus de 50 ans.
Après un suivi moyen de 4 ans, 1668 femmes ont présenté des fractures ostéoporotiques majeures (fractures vertébrales ou fracture de hanche). Le TBS et la DMO vertébrale étaient significativement plus faibles initialement chez les femmes présentant une fracture ostéoporotique. Le TBS prédisait aussi bien la survenue de fracture que la DMO lombaire. La combinaison des deux était meilleure pour la prédiction du risque fracturaire, même après de multiples ajustements (fractures ostéoporotiques antérieures, prise de corticoïde, IMC…).
En 2013, l’étude prospective européenne OPUS [25], a mis en évidence que le TBS était significativement plus performant que la DMO du rachis lombaire pour la prédiction du risque de survenue de fracture ostéoporotique. La combinaison des deux n’améliorait pas le risque de prédiction de fracture incidente. Chez les patientes ne présentant pas d’ostéoporose densitométrique, le TBS prédisait aussi bien le risque de fractures ostéoporotiques incidentes que la DMO du rachis.
En 2012, une étude lyonnaise, OFELY [26], a analysé 560 femmes ménopausées qui avaient bénéficié d’une ostéodensitométrie entre 2000 et 2001 avec un suivi approximativement de 8 ans. Il a été mis en évidence que les patientes qui ont présenté une fracture de fragilité au cours du suivi avaient initialement un TBS et une DMO plus basse que les patientes qui n’avaient pas fracturé. Un TBS bas (< 1,209) prédisait aussi bien la survenue de fracture que la densité minérale osseuse rachidienne ou de la hanche. Mais il a été démontré que 39% des fractures étaient survenues chez des patientes ayant une ostéopénie et 15% chez des patientes présentant une DMO normale. 35% des fractures étaient survenues chez des patientes avec une ostéopénie mais avec un TBS bas. De plus chez les patientes avec une ostéopénie ou présentant une DMO normale avec un TBS bas, le taux de survenue de fracture était multiplié par deux comparativement à celle qui n’en avaient pas. Le TBS semblait donc pertinent pour prédire le risque de survenu de fracture chez les femmes non ostéoporotiques.

Facteurs incriminés dans la discordance entre les résultats densitométriques et les résultats du TBS

Diabète de type 2

Les patients atteint de diabète de type 2 présentent un risque de fracture ostéoporotique important et plus particulièrement au niveau de la hanche malgré le fait qu’il a été constaté que leur DMO soit plus élevée comparée à la population générale. [27]. Une étude transversale réalisée en 2014 a étudié la microarchitecture osseuse de 57 femmes atteintes de diabète de type 2 et 43 femmes non diabétiques âgées de 30 à 90 ans. Le TBS moyen était plus faible chez les patients diabétiques quel que soit l’âge : TBS à 1,228+/-0,110 contre 1,298+/- 0,132 (p =0,013). Chez les patients diabétiques, le TBS était plus élevé chez les patients présentant un bon contrôle glycémique. Cette étude a également permis de mettre en évidence une DMO moyenne plus élevée chez les patients diabétiques.
Chez les patients diabétiques, une microarchitecture trabéculaire anormale pourrait donc expliquer le paradoxe d’une augmentation des fractures malgré des DMO plus élevées.

Glucocorticoïdes

L’exposition à long terme à des glucocorticoïdes est connue pour être associée à un risque accru de fracture. Une étude publiée en 2016 par Leib, [29] a réalisé une étude comparative de patients sous plus de 5 mg de corticoïdes depuis au moins 3 mois (416 patients) versus patients contrôle (1104 patients) appariés selon le sexe, l’âge et l’IMC. L’utilisation prolongée de corticoïdes a montré une diminution significative du TBS comparativement au sujet témoins (1,267 vs 1,298 p< 0.005). Par contre il n’y avait pas de différence significative concernant la DMO quel que soit le site étudié.

Tabac

L’intoxication tabagique est associée à une augmentation des fractures et à une altération de laDMO. [30] Peu d’études ont évalué l’effet du tabagisme sur la micro architecture osseuse. Dans le cadre d’une prise en charge globale, avec les résultats de la densitométrie et du TBS, le praticien peut décider de prescrire un traitement ostéo-protecteur.

Les traitements ostéo-protecteurs

L’objectif du traitement de l’ostéoporose est de diminuer le risque primaire ou secondaire de fracture vertébrale et périphérique. Les traitements anti ostéoporotiques ont fait l’objet de développements considérables ces dernières années, avec le développement d’un nombre croissant de molécules de modes d’actions divers. Les stratégies de traitement nécessitent de traiter l’insuffisance osseuse par des mesures hygiéno-diététiques et médicamenteuses et de prévenir les éventuelles chutes chez les sujets plus âgés.

La supplémentation vitamino-calcique

Un traitement efficace de l’ostéoporose ne peut être envisagé sans un apport satisfaisant en calcium et vitamine D. En effet, comme décrit précédemment, le calcium entre dans la composition de la fraction minérale du tissu osseux, le cristal d’hydroxyapatite, et la vitamine D dans sa forme active (1-25 dihydroxyvitamine D), participe à son absorption digestive.
En 2002, Shea a montré que la supplémentation calcique seule a un effet positif mais faible sur la densité minérale osseuse. Les résultats montraient une tendance à la réduction des fractures vertébrales, mais ne mettaient pas en évidence de différence significative sur la réduction de l’incidence des fractures non vertébrales. [31]. Heike a démontré en 2004, qu’il existait une relation entre des concentrations élevées de vitamine D et une densité minérale osseuse plus haute. Cette relation était significative pour une concentration de vitamine D comprise entre 22,5 et 94 nmol/mL, que ce soit chez des sujets âgés de moins de 50 ans ou de plus de 50 ans. Il a également montré que l’apport en vitamine D entraînait une réduction dela perte osseuse à la hanche de 0,54 % et au rachis lombaire de 1,19 %. [32].
Jackson a mené en 2006 une étude randomisée contre placebo incluant 36 282 femmes âgées entre 50 et 79 ans. 18 176 femmes ont été affectées à une supplémentation active (calcium et Vitamine D) et 18 106 au placebo. Parmi les femmes ménopausées recevant le traitement actif, la supplémentation vitamino-calcique a entraîné une amélioration faible mais significative de la densité minérale osseuse de la hanche, mais n’a pas réduit de façon significative le risque de fracture de hanche. Il n’y avait pas de différence significative sur la DMO du rachis lombaire, ou sur la réduction de l’incidence des fractures vertébrales cliniques, des fractures de l’avant-bras ou du poignet. Mais il faut noter que la population étudiée n’avait pas été sélectionnée pour être déficitaire en calcium (lors de la randomisation l’apport quotidien moyen était de 1100g à 1200g/j ) [33]
Les études sont extrêmement hétérogènes. Les essais randomisés et les méta-analyses montrent dans leur globalité un effet positif modeste d’une supplémentation vitaminocalcique sur la densité minérale osseuse et sur le risque de fracture ostéoporotique.
Concernant la supplémentation en vitamine D, le GRIO recommande un apport quotidien d’au moins 800UI pour une concentration sérique atteignant 75 nmol/l. [34] Un traitement d’attaque est indiqué en cas de carence ou d’insuffisance en vitamine D.

Le dénosumab

Le dénosumab est un anticorps anti RANK ligand. Il induit une inhibition de la prolifération et de l’activation des ostéoclastes, entrainant donc une diminution de la résorption osseuse. Il a été prouvé que le dénosumab diminuait le risque de fractures vertébrales et non vertébrales.

Le raloxifène

Le raloxifène est un modulateur sélectif du récepteur aux œstrogènes. Il est actuellement disponible pour le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique. Il diminue le remodelage osseux et prévient la perte osseuse lombaire et fémorale chez les femmes récemment ménopausées. A la dose de 60 mg/j, il réduit le risque de fractures vertébrales, mais pas celui des fractures périphériques, en particulier du col fémoral.
Il a été démontré qu’il diminuait le risque de survenue de cancer du sein. En revanche, il existe une augmentation des évènements thromboemboliques. [40]

Le traitement hormonal

Le traitement hormonal de la ménopause permet la réduction des fractures ostéoporotiques, vertébrales et non vertébrales et permet d’augmenter la densité minérale osseuse au niveau lombaire et au niveau de la hanche. Il est indiqué chez les femmes ménopausées âgées de 50 à 60 ans qui présentent des troubles climatériques. La prescription d’un traitement hormonal de la ménopause doit aussi prendre en compte la discussion des effets extra osseux, en particulier du risque de cancer du sein et du risque vasculaire. [41]

Traitement ostéoformateur

Le Tériparatide (analogue de la PTH 1-34) est le seul traitement ostéoformateur qui existe. Il est indiqué lorsqu’il existe plus de 2 fractures vertébrales. Il permet de diminuer le risque de fracture vertébrale et non vertébrale chez les patientes présentant une ostéoporose sévère.

Recommandation GRIO pour la prise en charge de l’ostéoporose post ménopausique

De nouvelles recommandations sur la prise en charge thérapeutique des patients ostéoporotiques ont récemment été publiées.

Table des matières
INTRODUCTION 
I. Définition de l’ostéoporose et épidémiologie
II. Le tissu osseux
1. Composition du tissu osseux
2. Les cellules osseuses
3. Structure du tissu osseux
4. Remodelage osseux
III. Mesure de la densité minérale osseuse
1. Principe
2. Indications
3. Avantages et limites
IV. Trabecular Bone Score
1. Définition
2. Corrélation TBS et microarchitecture osseuse
3. Limites du TBS
4. TBS et prédiction du risque fracturaire
V. Facteurs incriminés dans la discordance entre les résultats densitométriques et les résultats du TBS
1. Diabète de type 2
2. Glucocorticoïdes
3. Tabac
VI. Les traitements ostéo-protecteurs
1. La supplémentation vitamino-calcique
2. Les traitements anti résorptifs
3. Traitement ostéoformateur
4. Recommandation GRIO pour la prise en charge de l’ostéoporose post ménopausique
5. Evaluation du risque de chute
VII. Objectif
MATERIEL ET METHODES
I. Type d’étude
II. Sélection des sujets
III. Recueil de données
1. Données cliniques
2. DMO et TBS
IV. Objectif
V. Paramètres de jugement
VI. Analyse statistique
VII. Ethique
RESULTATS
I. Données générales
1. Déroulement de l’étude
2. Description de notre population
II. Analyses Statistiques
1. Discordance TBS et T score au sein de la population de patients naïfs de traitement ostéoprotecteur
2. Discordance TBS et T score rachis au sein de la population de patients naïfs de traitement ostéo-protecteur
3. Fracture et discordance TBS et T score au sein de l’ensemble de la population
DISCUSSION
I. Caractéristiques démographiques
1. IMC
2. Diabète de type 2
3. Tabac
4. Corticoïdes
5. Fractures
6. Traitements
CONCLUSION
REFERENCE
RESUME

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