Réactivité des pyrazolo[1,5-a]pyrimidines vis-à-vis des couplages catalysés par le palladium

Principales méthodes de synthèse

Les dérivés pyrazolo[1,5-a]pyrimidiniques ont fait l’objet d’un grand nombre de travaux, d’où la grande diversité de méthodes de préparation décrites dans la littérature. Parmi ces séquences, une procédure rapportée par plusieurs équipes, consiste à construire le cycle pyrimidinique des pyrazolo[1,5-a]pyrimidines par condensation des 3(5)-aminopyrazoles avec des composés 1,3 bifonctionnalisés aliphatiques (schéma 5).

Réactivité des pyrazolo[1,5-a]pyrimidines vis-à-vis des couplages catalysés par le palladium ou par d’autres métaux

Bien que les dérivés pyrazolo[1,5-a]pyrimidiniques aient des propriétés pharmacologiques intéressantes, peu de travaux concernant leur réactivité dans des couplages catalysés par le palladium ont été publiés.
Parmi les premières réactions de ce type décrites sur ces hétérocycles, Shioto et Yamamori ont développé des conditions qui, par couplage de Negishi, permettent de fonctionnaliser sélectivement les positions 5 et 7 des 5,7-dichloropyrazolo[1,5-a]pyrimidines (schéma 9).

Généralité sur la réaction d’(hétéro)arylation directe

Depuis les années 2000, la réaction d’arylation où d’hétéroarylation directe catalysée par le palladium est devenue une des réactions les plus importantes en synthèse organique, en raison des avantages qu’elle présente : elle permet, en effet, la formation de la liaison Csp 2 –Csp 2 à partir de la liaison C-H en une seule étape contrairement aux méthodes classiques de couplages qui requièrent un dérivé préalablement halogéné (schéma 14).

Mécanismes de l’arylation directe pallado-catalysée

La fonctionnalisation directe catalysée par le palladium en présence d’un dérivé halogéné et d’une base est actuellement la méthode la plus utilisée pour accéder à des hétérocycles polyfonctionnalisés. Cette séquence implique que, dans la première étape, se produise une addition oxydante du palladium(0) sur le dérivé halogéné, suivie d’une étape d’activation de l’hétérocycle.
Le cycle catalytique se termine par une étape d’élimination réductrice qui régénère Pd (0) (schéma18).

La carbopalladation de type Heck

Ce processus d’activation a souvent été proposé pour des réactions mettant en jeu des systèmes hétérocycliques π-excédentaires ayant un caractère alcénique, en particulier, pour la synthèse de dérivés indoliques, pyrroliques et furaniques. A mentionner qu’un des critères principaux du succès de cette voie mécanistique demeure la possibilité d’inversion de configuration de l’hydrogène et du palladium permettant l’étape de β- élimination syn après une première étape de carbopalladation, elle même syn (schéma 20).

La séquence métallation-déprotonation concertée (CMD)

Cette voie mécanistique a été récemment décrite par les équipes de Fagnou 43a,50 et d’Echavarren.
43b,51 Elle était identifiée comme un mode d’activation intermédiaire entre la SE Ar et la séquence déprotonation-transmétallation. Des études conduites par le premier groupe ont mis l’accent sur l’importance des carbonates ou pivalates dans ce type de processus.

Condensation du 5(3)-amino-3(5)-arylpyrazole sur la 4-hydroxy-6-méthylpyran-2-one dans des alcools aliphatiques

Comme précisé auparavant, le travail que nous allons présenter dans ce chapitre s’inscrit dans la continuité des recherches initiés par l’équipe d’Essassi sur l’utilisation de la chimie de la pyran-2-one en synthèse hétérocyclique (schéma 6, chapitre I). La réaction mise en jeu concerne la préparation de dérivés à structure pyrazolo[1,5-a]pyrimidinique par condensation de différents 5(3)-amino-3(5) arylpyrazoles sur la 4-hydroxy-6-méthylpyran-2-one dans différents alcools aliphatiques.
Avant la présentation de nos résultats, nous avons jugé nécessaire d’effectuer quelques rappels sur l’importance de la condensation avec la pyran-2-one.

Etat de la littérature concernant la condensation de la 4-hydroxy-6-méthylpyran-2-one sur des composés hétérocycliques

L’utilisation de la 4-hydroxy-6-méthylpyran-2-one (figure 14) comme agent d’héterocyclisation a reçu une attention considérable ces dernières années. De fait, cette hydroxylactone s’est avérée un synthon de choix dans la préparation de plusieurs composés hétérocycliques.

Optimisation de la condensation du 5-amino-3-phénylpyrazole sur la 4-hydroxy-6-méthylpyran-2 one

En chauffage classique

Notre étude a débuté par l’utilisation des conditions opératoires déjà décrites par notre équipe.
Lorsqu’un mélange équimolaire de 5-amino-3-phénylpyrazole 1 et de 4-hydroxy-6-méthylpyran-2 one 2 est maintenu au reflux du méthanol pendant 48 heures (schéma 28), cela engendre la formation des composés 3a et 4a avec respectivement 3 et 12% de rendement (Tableau 1, entrée 1).

Chauffage sous irradiation micro-onde

Pour mener à bien cette étude faisant appel à l’irradiation micro-onde, nous avons décidé d’étudier la réactivité du 5-amino-3-phénylpyrazole 1 et de la 4-hydroxy-6-méthylpyran-2-one 2 dans les conditions précédemment décrites (schéma 30). Les résultats sont regroupés dans le tableau 3.
Nous avons débuté notre étude par la condensation du composé 1 avec le réactif 2 dans le méthanol en irradiant le mélange réactionnel à 100°C pendant 30 minutes. Dans ces conditions, les trois produits souhaités 3a, 4a et 5 ont été obtenus avec des rendements respectifs de 17, 27 et 4%, le produit de départ 1 n’étant pas totalement consommé (Tableau 3, entrée 1). En portant le temps d’irradiation à une heure, nous n’avons pas réussi à atteindre un taux de conversion total malgré une amélioration modeste au niveau des rendements (Tableau 3, entrée 2). En revanche, mener la séquence à son terme s’est révélé possible en irradiant le mélange réactionnel à 120°C pendant une heure dans les conditions opératoires précédemment décrites, ce qui permet d’accéder aux produits souhaités 3a, 4a et 5 avec une conversion totale et un rendement global de 98 % (Tableau 3, entrée 3).

Application de la condensation sur la 4-hydroxy-6-méthylpyran-2-one à divers 5(3)-amino-3(5)-arylpyrazoles sous irradiation micro-onde

Pour étudier le domaine d’application et connaître les limites de cette réaction, nous avons tenté de généraliser cette séquence à d’autres aminopyrazoles dans les conditions précédemment optimisées.
Pour ce faire, nous avons opté pour les deux 5-aminopyrazoles 6 et 10 substitués en position 3 par les motifs p-méthoxyphényle et le p-fluorophényle (schéma 31). La condensation de ces composés avec la pyran-2-one 2 nous a permis d’accéder aux produits désirés avec des rendements globaux oscillant entre 41% et 76% (Tableau 4, entrée 1-8). Les principaux résultats de cette étude sont consignés dans le tableau 4.

Etude par rayons X des composés 3b et 4a

Le travail a débuté par la mise au point de conditions de cristallisation afin d’obtenir des monocristaux. La méthode utilisée est la cristallisation par évaporation lente qui consiste à dissoudre le produit dans un solvant, puis à laisser la solution s’évaporer lentement à température ambiante en prenant soin de minimiser tout phénomène qui pourrait perturber la cristallisation, telles que les vibrations.
Les composés 3b et 4a ont ainsi pu être cristallisés. Les diagrammes ORTEP ont confirmé les formules proposées (figures 15 et 16) en montrant que l’isomère majoritaire 4a possède une structure pyrazolo[1,5-a]pyrimidinique substituée en position 7 par un alkoxycarbonylméthyle (-CH2CO2 R).
Tandis que, l’isomère 3b est fonctionnalisé en position 5. Les données cristallographiques, les conditions de mesures et les résultats issus des affinements pour ces deux produits (3b et 4a) sont regroupés, respectivement, dans les tableaux 5 et 6.

Synthèse de la 5,7-diméthyl-2-phénylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine

Le travail a débuté par la préparation du produit de départ 5 qui a été obtenu avec 72% de rendement via une réaction de condensation entre le 5-amino-3-phénylpyrazole 1 et l’acétylacétone au reflux de l’acide chlorhydrique (37%) pendant 10 heures (schéma 54). 28g.

Réactivité de la 5,7-diméthyl-2-phénylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine vis-à-vis des aryles bromés

Pour étudier le domaine d’application et connaître les limites de cette réaction, nous avons tenté de généraliser cette méthode à d’autres entités arylées bromées. Les conditions déterminées pour l’obtention des composés 34 (Tableau 6, entrée 16) et 35 (Tableau 6, entrée 9) ont été appliquées à d’une série de pyrazolo[1,5-a]pyrimidines (Schémas 56 57, Tableaux 7-8).
Dans un premier temps, les conditions optimales pour l’arylation en position 3 ont été mises en œuvre au départ de la pyrazolopyrimidine 5 (schéma 56). Les résultats sont regroupés dans le tableau 7.

Mécanisme réactionnel

Comme nous l’avons souligné dans le premier chapitre, la séquence d’arylation ou d’hétéroarylation directe pallado-catalysée peut s’effectuer, d’après la littérature, selon quatre grandes voies mécanistiques qui sont : une substitution électrophile aromatique (SEAr), une séquence de métallation-déprotonation concertée (CMD), une procédure de déprotonation-transmétallation, ou encore une carbopalladation de type Heck. Cependant, chacun de ces quatre mécanismes implique des facteurs intrinsèques (effets électroniques et acidité des protons), et extrinsèques (solvant,influence et force de la base) qui leur sont propres.
Mécanistiquement, le processus de la métallation-déprotonation concertée 43a-b,50,51,74a,75 se trouve être le plus logique pour expliquer la formation des composés 34 et 37-43. Le mécanisme proposé, illustré au schéma 58, met l’accent sur le rôle du carbonate de potassium qui agit comme un élément clé dans l’état de transition CMD [II] en générant l’intermédiaire [III], lequel peut subir une élimination réductrice menant, simultanément, à la formation du produit souhaité et à la régénération du catalyseur.

Etude de l’incorporation de deutérium dans le composé 5 au moyen d’hydroxyde de potassium dans un mélange de dioxane/D 2 O

Afin d’étayer la voie mécanistique proposée pour la formation des produits 35 et 44-50, nous avons décidé d’étudier l’acidité des hydrogènes du méthyle en position 7 et ce, via l’incorporation de deutérium sur le composé 5 par traitement de ce dérivé avec de l’hydroxyde de potassium dans un mélange dioxane/D2 O (schéma 60).
Les spectres RMN du proton du mélange réactionnel après, respectivement, 1h et 2h de réaction ont clairement prouvé que l’incorporation de deutérium a lieu très majoritairement sur le méthyle en position 7 (figure 23). Ces résultats ont été confirmés par une analyse spectroscopique de masse à haute résolution (HRMS) (figure 24). Cette derniére montre qu’après une heure de réaction, 39% de deutérium sont incorporés sur le groupement méthyle en position 7 contre seulement 8% sur le sommet 5. Ces taux augmentent en fonction du temps, puisque, après deux heures, 56% d’incorporation de deutérium sont constatés sur le méthyle en position 7 contre 19% pour la position 5, les ratios restant cependantsimilaires. Les principaux résultats ont rassemblés dans le tableau 11.

Conclusion

Nous avons développé une nouvelle voie de synthèse très facile à la mise en œuvre permettant l’arylation ou hétéroarylation régiosélective tant en position 3 que sur le méthyle situé sur le sommet 7 de la 5,7-diméthyl-2-phénylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine 5. A notre connaissance, ce travail constitue la première étude d’arylation directe pallado-catalysée réalisée sur cette sérié hétérocyclique.
Nous avons démontré que la régiosélectivité sur le méthyle localisé sur le sommet 7 est due à la combinaison, d’une part, de la relative acidité des hydrogènes qui le constitue, la présence d’une base telle que le carbonate de césium s’avérant capable de réaliser la déprotonation et, d’autre part, du possible effet directeur de l’atome d’azote situé en position 1 du système hétérocyclique 5.
Par ailleurs, l’emploi de carbonate de potassium a permis la formation des dérivés pyrazolo[1,5 a]pyrimidinique, cette fois arylés en position 3 et ce, via un mode d’activation par métallationdéprotonation concerté.
De surcroît, cette séquence apparaît comme un moyen efficace d’accès à une bibliothèque de 3 (hétéro)aryl-5,7-diméthyl-2-phénylpyrazolo[1,5-a]pyrimidines (34, 37-43) et de 5-méthyl-7-(di (hétéro)aryl)-méthyl-2-phénylpyrazolo[1,5-a]pyrimidines (35, 44-50) .

Introduction

Les résultats obtenus lors du précédent chapitre ont montré que la 5,7-diméthyl-2 phénylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine 5 peut être fonctionnalisée régiosélectivement tant en position 3 (I) que sur le méthyle situé sur le sommet 7 (II) au moyen d’une réaction d’arylation directe palladocatalysée. En revanche, lors de cette étude aucune trace du produit monoarylé (III) n’a été détectée (schéma 61).
Désireux d’accéder à ces dérivés, nous avons dédié ce chapitre au développement d’une nouvelle voie de synthèse des pyrazolo[1,5-a]pyrimidines fonctionnalisées en position 7 par des motifsbenzyliques (III) et ce, via des réactions pallado-catalysées.

Mécanisme réactionnel

La formation des composés 51-53 est envisagée selon le mécanisme présenté dans le schéma 66. Par analogie avec des systèmes similaires de la littérature, 74b-c,79 nous pensons que la réaction procède d’abord par une addition oxydante du palladium(0) pour former l’intermédiaire [A] qui réagit par la suite avec le composé 4b et la carbonate de césium pour conduire à l’intermédiaire [B]. L’élimination réductrice de ce dernier permet d’aboutir les produits désirés 51-53 (schéma 66).

Synthèse « one-pot » au départ de la 7-éthoxycarbonylméthyl-5-méthyl-2-phénylpyrazolo[1,5 a]pyrimidine sous irradiation micro-onde

Notre objectif principal étant de mettre au point une voie de synthèse permettant d’accéder rapidement à des dérivés pyrazolo[1,5-a]pyrimidiniques substitués en position 7 par des noyaux benzyliques, nous avons envisagé une combinaison « one-pot », sous irradiation micro-onde, d’une réaction d’arylation directe pallado-catalysée suivie d’une saponification-décarboxylation. Nous avons donc traité le produit départ 4b, au sein du même vial successivement, avec 2 équivalents du carbonate de césium, 2 équivalents du bromobenzène, 10 mol% de Pd(OAc) et 20 mol% deDavePhos dans le toluène sous irradiation micro-onde à 158 °C pendant 30 minutes (réaction d’arylation directe en α de la fonction ester du 4b). Après retour à température ambiante et évaporation du toluène, le mélange éthanol-eau (20/1) ainsi que 2.3 équivalents du LiOH sont ajoutés. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé sous irradiation micro-onde à 120 °C pendant 20 minutes. Après traitement puis purification, le produit souhaité 56 est obtenu avec un bon rendement global de 81 % (schéma 68, Tableau 14, entrée 1).
Afin d’étudier le domaine d’application et connaitre les limites de cette séquence, nous avons tenté de généraliser nos conditions à d’autres dérivés (hétéro)aryliques halogénés. Les résultats obtenus sont très satisfaisants, les composés souhaités 56-66 sont obtenus avec de bonsrendements oscillant entre 49 % et 84 %. A noter, toutefois, que l’obtention des trois entités méthoxylées 61, 62 et 63 a necéssité de doubler la quantité d’hydroxyde de lithium. Les principaux résultats sontrésumés dans le tableau 14.

Table des matières
PRINCIPALES ABREVIATIONS 
INTRODUCTION GENERALE 
CHAPITRE I : LES PYRAZOLO[1 ,5-A]PYRIMIDINES 
I-Rappel bibliographique sur les pyrazolo[1,5-a]pyrimidines
I.1- Intérêt biologique du noyau pyrazolo[1,5-a]pyrimidine
I.2-Principales méthodes de synthèse
I.3-Réactivité des pyrazolo[1,5-a]pyrimidines vis-à-vis des couplages catalysés par le palladium
I.4-Généralités sur la réaction de l’arylation ou hétéroarylation directe
I.4.1-Mécanismes de l’arylation directe pallado-catalysée
CHAPITRE II
ETUDE DE LA CONDENSATION DU 3(5)-AMINO-5(3)-ARYLPYR-AZOLE SUR LA 4-HYDROXY-6-METHYLPYRAN-2-ONE DANS DES ALCOOLS ALIPHATIQUES
I- Condensation du 5(3)-amino-3(5)-arylpyrazole sur la 4-hydroxy-6-méthylpyran-2-one dans des alcools aliphatiques
I.1- Etat de la littérature concernant la condensation de la 4-hydroxy-6-méthylpyran-2-one sur des composés hétérocycliques
I.2- Optimisation de la condensation du 5-amino-3-phénylpyrazole sur la 4-hydroxy-6-méthylpyran 2-one
I.2.1-En chauffage classique
I.2.2- Chauffage sous irradiation micro-onde
I.3- Condensation de diverses 5(3)-amino-3(5)-arylpyrazoles sur la 4-hydroxy-6-méthylpyran-2-one sous irradiation micro-onde
I.4- Etude par rayons X des composés 3b et 4a
I.5- Mécanisme réactionnel
II-Conclusion
CHAPITRE III 
DEVELEPPOMENT ET APLLICATION DE L’ARYLATION INTRAMOLECULAIRE PALLADO-CATALYSEE A LA SYNTHESE DE NOUVELLES ENTITES A STRUCTURE 5,7-DIHYDRO-PYRAZOLO-[5’,1’ :2,3]PYRIMIDO[5,4 D]BENZAZEPIN-6-ONES
I- Introduction
II- Synthèse des 5,7-dihydro-13-méthyl-pyrazolo[5’,1’ :2,3]pyrimido[5,4-d]benzazépin-6-ones
II.1- Objectif
II.2- Synthèse des 5,7-dihydro-13-méthyl-10-phénylpyrazolo[5’,1’ :2,3]pyrimido[5,4-d]benzazépin-6 ones
III- Conclusion
CHAPITRE IV 
ARYLATION OU HETEROARYLATION DIRECTE PALLADOCATALYSEE DE LA 5,7-DIMETHYL-2 PHENYLPYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDINE
I- Arylation ou hétéroarylation directe catalysée par le palladium de la 5,7-diméthyl-2 phénylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine
I.1- Synthèse de la 5,7-diméthyl-2-phénylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine
I.2- Optimisation de la réaction d’arylation ou d’hétéroarylation directe catalysée par le palladium sur la 5,7-diméthyl-2-phénylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine
I.3- Réactivité de la 5,7-diméthyl-2-phénylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine vis-à-vis de dérivés aryliques bromés
I.4- Etude par rayons X des composés 34, 44 et 45
I.5- Mécanisme réactionnel
I.6- Etude de l’incorporation de deutérium dans le composé 5 au moyen d’hydroxyde de potassium dans un mélange dioxane/D 2 O
II-Conclusion
CHAPITRE V 
SYNTHESE DE PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDINES SUBSTITUEES EN POSITION 7 PAR DES MOTIFS BENZYLIQUES VIA UNE PROCEDURE « ONE-POT » SOUS IRRADIATION MICRO-ONDE
I- Introduction
II- Objectif
III- Synthèse via une procédure «one-pot » sous irradiation micro-onde
III.1-Optimisation de l’arylation directe de la 7-éthoxycarbonylméthyl-5-méthyl-2-phénylpyrazolo[1,5 a]pyrimidine 4b
III.2-Mécanisme réactionnel
III.3-Optimisation de la réaction de saponification-décarboxylation
III.4-Synthèse «one-pot » au départ de la 7-éthoxycarbonylméthyl-5-méthyl-2-phénylpyrazolo[1,5 a]pyrimidine sous irradiation micro-onde
IV-Conclusion
CONCLUSION GENERALE ET PERSPECTIVES 
TABLEAUX RECAPITULATIFS DES PRODUITS SYNTHETISES 
PARTIE EXPERIMENTALE 
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

Lire le rapport complet