Réactions de cycloisomérisation d’ènynes en présence de complexes d’or, de platine et d’ions halogéniums

L’industrie chimique s’est développée de manière fulgurante lors de la révolution industrielle du XIXème siècle grâce à l’exploitation du charbon et du pétrole. La prise de conscience d’un inévitable épuisement des ressources de matières premières non-renouvelables et l’augmentation des craintes liées aux conséquences de la crise écologique ont conduit à la définition en 1987 du concept de développement durable qui tend à réconcilier croissance économique et prise en compte des aspects environnementaux et sociaux d’une planète globalisée. Depuis lors s’est mise en place une nouvelle chimie dite « verte » prenant en compte le cycle de vie des produits, l’utilisation de ressources renouvelables et de procédés respectueux de l’environnement. Des règles régissant ce concept de chimie verte ont alors été éditées en 1998 à travers les douze principes de la chimie verte .

C’est dans ce contexte que la communauté scientifique s’est intéressée à l’utilisation de procédés catalytiques plutôt que stœchiométriques ainsi qu’au développement de réactions à économie d’atomes.réaliser des économies d’étapes sur une synthèse et elles emploient la catalyse, dans laquelle les complexes peuvent être recyclés pour être réutilisés pour d’autres transformations. Les réactions de cycloisomérisation catalysées par des complexes alcynophiles répondent bien au concept d’économie d’atomes puisque l’intégralité des atomes constituant les substrats est retrouvée dans le produit à la fin de la réaction. L’activation directe de liaisons carbonehydrogène d’arènes par des complexes métalliques et la fonctionnalisation directe d’insaturations carbonées s’inscrivent également dans les principes de la chimie verte car elles permettent de réaliser des économies d’étapes sur une synthèse et elles emploient la catalyse, dans laquelle les complexes peuvent être recyclés pour être réutilisés pour d’autres transformations.

Par ailleurs, la chiralité est présente dans de nombreuses classes de molécules essentielles à la vie. Les acides aminés (et les protéines qui en découlent) ou les glucides naturels sont des molécules chirales qui n’existent dans le vivant que sous la forme d’un seul énantiomère. Au niveau biochimique, les interactions moléculaires entre les récepteurs protéiniques et les messagers chiraux sont optimales pour une unique combinaison diastéréoisomérique. Cette situation est aujourd’hui un fondement du développement de nouveaux médicaments pour l’industrie pharmaceutique.

Réactions de cycloisomérisation d’ènynes-1,5 et 1,6 en l’absence d’un nucléophile externe

Dans le cas des ènynes-1,6, le modèle retenu permettant d’expliquer la plupart des structures formées est le passage par des intermédiaires de type cyclopropylcarbène. Après activation de la triple liaison carbone-carbone par le complexe métallique, l’alcène peut attaquer de manière intramoléculaire l’alcyne activé en anti selon deux voies : une voie 5-exo ou bien 6-endo. Les intermédiaires cyclopropylcarbènes 22 et 23 formés se réarrangent ensuite en l’absence d’un nucléophile externe pour conduire à une grande variété de dérivés cycliques fonctionnalisés comme des diènes-1,3 et -1,4 ou bien des dérivés bicycliques, les bicycloheptènes .

Les ènynes-1,5 peuvent réagir par cycloisomérisation 6-endo et donner un intermédiaire cationique 25 pouvant évoluer vers la formation de diènes. Ils peuvent également conduire après cycloisomérisation 5-endo et réarrangement d’un intermédiaire cyclopropylcarbène 26 à des diènes cycliques à cinq chaînons ou bien à des composés de la famille des bicyclo[3.1.0]hexènes .

Lorsque les complexes employés possèdent des ligands chiraux, les transformations effectuées peuvent devenir énantiosélectives.

Seront présentés dans un premier temps les transformations conduisant aux diènes-1,3 et 1,4 puis dans un second temps les méthodes de synthèse de bicyclo[3.2.0]heptènes, de bicyclo[3.1.0]hexènes et de bicyclo[4.1.0]heptènes catalysées par les complexes métalliques.

Formation de diènes-1,3 et 1,4.

La synthèse de diènes par réaction de cycloisomérisation ou d’Alder-ène catalysée par un métal de transition a été reportée en premier lieu en présence de complexes de palladium par l’équipe de Trost. Ces transformations, thermiques à l’origine, ne permettaient pas toujours d’obtenir les produits désirés puisque dans le cas du composé 27, aucune réaction n’est observée même après chauffage à 600°C. En revanche, l’introduction d’une quantité catalytique d’acétate de palladium permet la formation diastéréosélective du bicycle 28 avec un rendement de 85% .

Deux mécanismes différents ont été proposés par Trost pour cette transformation. Chacun d’entre eux fait intervenir l’activation à la fois de l’alcyne et de l’alcène par le complexe cationique de palladium formant une espèce palladacyclopentène par analogie avec le cobalt, le zirconium et le titane. L’espèce métallacyclique se réarrange ensuite pour conduire à deux intermédiaires postulés 29 et 30 donnant accès au composé souhaité 28 après β-H élimination . Depuis, les réactions de cycloisomérisation d’ènynes-1,6 ont été beaucoup développées en présence de complexes de palladium.  De nouvelles méthodes employant d’autres métaux comme le rhodium, l’iridium, l’or ou le platine, avec une réactivité d’acide de Lewis carbophile et reposant sur des mécanismes différents de ceux du palladium, ont vu le jour.

Formation des diènes-1,3 

En présence de complexes d’or et de platine, les premières réactions de formation de diènes1,3 par voie de cyclisation 5-exo ont été décrites par le groupe de Murai en 1996. En présence de 5 mol% de chlorure de platine (II), l’ènyne-1,6 31 a pu être transformé en diène 32 avec un rendement de 86% dans le toluène à 80°C (Figure 11, Eq. 1). Cette réactivité avait pu être observée deux ans avant par le même groupe avec des complexes de rhodium, d’or et de platine. Dans le cas d’alcynes disubstitués, un mélange de deux produits est obtenu, ces composés ne différant que par la position des groupements sur l’alcène exocyclique final. L’ènyne 33 substitué sur l’alcyne par un groupement méthyle conduit aux produits 34a et 34b avec un rendement de 84% et dans un rapport 1:8 en faveur du composé 34b .

Dans le dernier cas, la formation de deux produits de cyclisation peut s’expliquer par deux réarrangements différents. Le mécanisme de cette transformation a pu être déterminé à partir de données expérimentales, d’expériences de marquage isotopique et de calculs DFT. Le cyclopropylcarbène 36 est formé après coordination du métal en η² sur la fonction alcyne du substrat. Il se réarrange alors par migration 1,2 d’alkyle pour conduire au zwitterion bicyclo[3.2.0]heptane 37. Le premier diène 39, obtenu selon la voie a à partir de l’intermédiaire 38, est issu d’un clivage simple d’une liaison carbone-carbone puis d’une protodémétallation. Le second diène 42 majoritaire dans l’exemple précédent est formé par clivage double selon la voie b, c’est-àdire qu’une seconde migration-1,2 d’alkyle a lieu pour générer l’intermédiaire cyclopropyle 40. L’ouverture du cyclopropane donne le carbène 41 générant le diène 42 après protodémétallation .

Le produit issu d’un mécanisme de double clivage est toujours majoritaire quel que soit le complexe métallique utilisé. La régiochimie de la réaction a pu être confirmée par des analyses RMN 1H et 13C sur des composés marqués. Des diènes-1,3 provenant d’une cyclisation par voie 6-endo peuvent également être obtenus. En présence de complexes d’or (I), la formation préférentielle d’un dérivé de cyclisation par rapport à un autre dépend fortement de la nature des substituants en position C 4 de l’ènyne. Dans le cas de la présence d’un malonate, le produit de cyclisation à six chainons 45b est majoritaire tandis qu’avec un groupement disulfone dans les mêmes conditions, c’est le dérivé cyclopentènique issu de la cyclisation 5-exo 46a qui est majoritaire .

Table des matières

INTRODUCTION GENERALE
CHAPITRE 1 : REACTIONS DE CYCLOISOMERISATION D’ENYNES-1,5 ET -1,6 CATALYSEES PAR DES COMPLEXES D’OR ET DE PLATINE
PARTIE A : PARTIE BIBLIOGRAPHIQUE : REACTIONS DE CYCLOISOMERISATION D’ENYNES-1,5 ET -1,6 EN L’ABSENCE OU EN
PRESENCE D’UN NUCLEOPHILE EXTERNE CATALYSEES PAR DES COMPLEXES D’OR ET DE PLATINE.
I. Réactions de cycloisomérisation d’ènynes-1,5 et 1,6 en l’absence d’un nucléophile externe.
1. Formation de diènes-1,3 et 1,4.
1.1. Formation des diènes-1,3
1.2. Synthèse de diènes-1,4
2. Formation de composés bicycliques.
2.1. Synthèse de bicyclo[4.1.0]heptènes
2.2. Synthèse de bicyclo[3.1.0]hexènes.
2.3. Synthèse de dérivés bicyclo[3.2.0]heptènes.
II. Cyloisomérisation d’ènynes-1,5 et -1,6 en présence d’un nucléophile externe.
1. Utilisation de nucléophiles oxygénés.
1.1. Addition d’eau, d’alcools ou d’acides carboxyliques.
1.1.1. Cycloisomérisations domino fonctionnalisantes intermoléculaires d’ènynes-1,5 et -1,6.
1.1.2. Cycloisomérisation domino fonctionnalisantes intramoléculaires d’ènynes-1,5 et -1,6.
1.2. Addition de dérivés carbonylés et de sulfoxydes.
2. Emploi de nucléophiles azotés.
3. Réactions en présence de nucléophiles carbonés
3.1. Réactions avec des alcènes.
3.2. Emploi de noyaux aromatiques comme nucléophile externe.
3.3. Utilisation d’autres nucléophiles carbonés.
PARTIE B : ACTIVATION ELECTROPHILE D’ENYNES-1,6 PAR DES COMPLEXES D’OR (I) : SYNTHESE STEREOSELECTIVE DE DERIVES
EXOMETHYLENECYCLOPENTANE ET DE BICYCLO[4.1.0]HEPTENES
I. Synthèse des ènynes-1,6 utilisés pour les réactions de cycloisomérisation.
1. Synthèse d’ènynes-1,6 de type éther et amine
1.1. Synthèse d’ènynes-1,6 de type éther
1.2. Synthèse d’ènynes-1,6 de type amine
2. Synthèse des ènynes-1,6 à chaîne principale carbonée
3. Synthèse des complexes bimétalliques d’or(I)
II. Synthèse stéréosélective de bicyclo[4.1.0]heptènes.
1. Cycloisomérisation stéréosélective d’ènynes-1,6 de type éther et amine
1.1. Cycloisomérisation d’ènynes-1,6 de type amine
1.2. Cycloisomérisation d’ènynes-1,6 de type éther.
2. Application : synthèse formelle de l’antidépresseur GSK1360707F
III. Réactions domino de cycloisomérisation fonctionnalisante d’ènynes en présence d’un second nucléophile.
1. Cycloisomérisation domino fonctionnalisante en présence de dérivés aromatiques: Réaction
d’hydroarylation/cyclisation stéréosélective
2. Réactions d’hydroxy- et d’alcoxycyclisation d’ènynes-1,6.
PARTIE C : ACTIVATION ELECTROPHILE D’ENYNES-1,5 ET -1,6 PAR DES COMPLEXES DE PLATINE (II) : APPROCHE
COMBINATOIRE POUR DES REACTIONS D’HYDROARYLATION/CYCLISATION ET SYNTHESE DE BICYCLO[3.1.0]HEXANONES
I. Rappels bibliographiques
1. Développement de méthodes combinatoires en catalyse asymétrique
1.1. Stratégies de criblage par méthode combinatoire.
1.1.1. Criblage par synthèse « split-and-mix »
1.1.2. Criblage par synthèse parallèle
1.2. Applications des méthodes combinatoires à la catalyse asymétrique.
2. Association de ligands pour des réactions stéréosélectives
2.1. Combinaison d’un ligand bidente chiral et d’un ligand halogénure.
2.2. Combinaison d’un ligand bidente et d’un ligand monodente.
II. Approche combinatoire pour des réactions domino d’hydroarylation/cyclisation catalysées par des complexes chiraux de platine(II)
1. Mise au point du procédé combinatoire
2. Synthèse des complexes précurseurs de platine(II).
3. Criblage de systèmes platine-ligands pour une réaction test.
3.1. Combinaison d’un ligand bidente chiral et d’un ligand monodente achiral.
3.2. Combinaison d’un ligand bidente achiral et d’un ligand monodente chiral.
3.3. Combinaison d’un ligand bidente chiral et d’un ligand monodente chiral
4. Criblage de systèmes platine-ligand pour d’autres substrats et d’autres nucléophiles.
5. Caractérisation de l’espèce catalytique active.
III. Approche combinatoire pour la synthèse stéréosélective de bicyclo[3.1.0]hexanones par des complexes de platine (II) – Résultats préliminaires.
1. Synthèse du substrat standard
2. Recherche de combinaisons de ligands optimales
2.1. Combinaison d’un ligand monodente chiral et d’un ligand bidente achiral
CHAPITRE 2 : ACTIVATION D’ENYNES-1,5 PAR DES ELECTROPHILES NONMETALLIQUES : REACTION D’HALOCARBOCYCLISATION D’ENYNES-1,5.
I. Rappels bibliographiques
1. Activation de systèmes insaturés par les ions halogéniums.
1.1. Exemples historiques
1.2. Etudes cinétiques et théoriques
2. Analogie entre les complexes cationiques et la chimie des haloniums
2.1. Activation d’alcynes en présence de nucléophiles carbonés
2.2. Réactions d’iodocyclisation d’ènynes-1,5 et 1,6
II. Réaction d’iodocarbocylisation 5-endo d’ènynes-1,5.
1. Synthèse des substrats
1.1. Formation du squelette ènyne-1,5
1.2. Fonctionnalisation des ènynes-1,5.
1.3. Synthèse d’un ènyne-1,5 substitué par un alcool protégé en position propargylique.
2. Iodocycloisomérisation d’ènynes-1,5
2.1. Nature de l’électrophile iodé pour la réaction d’iodocarbocyclisation.
2.2. Influence du solvant sur la réaction d’iodocarbocyclisation.
2.3. Discussion mécanistique.
3. Synthèse d’halocyclopentènes polysubstitués
3.1. Iodocyclisation de substrats non-substitués sur la chaîne principale
3.2. Influence de la substitution sur la chaîne principale.
3.3. Influence du groupement protecteur de l’alcool sur la réaction
3.4. Influence du groupement porté par l’alcyne
3.5. Influence de la substitution sur l’alcène
3.6. Réactions de carbocyclisation utilisant d’autres halogéniums.
4. Applications en synthèse.
4.1. Fonctionnalisation des iodocyclopentènes.
4.1.1. Réduction de l’iodocyclopentène en cyclopentène
4.1.2. Réactions de couplages croisés sur l’iodocyclopentène formé.
4.2. Application : Approche d’analogues contraints de la Combrétastatine A4.
CHAPITRE 3 : ACTIVATION DE LIAISONS C-H PAR DES COMPLEXES D’OR : REACTION D’ACETOXYLATION ET D’ACYLOXYLATION D’ARENES ENCOMBRES.
I. Rappels bibliographiques
1. Réactions de couplage oxydant catalysés par des complexes d’or.
1.1. Activation de liaisons C-H d’arènes par des complexes d’or.
1.1.1. Activation C-H d’arènes par des complexes d’or (III)
1.1.2. Activation C-H d’arènes par des complexes d’or (I)
1.2.1. Création de liaisons carbone-carbone en l’absence d’oxydant.
1.2.2. Création de liaisons carbone-carbone par couplage oxydant
2. Réaction d’acétoxylation d’arènes par des complexes de palladium
2.1. Premiers travaux d’acétoxylation d’arènes.
2.2. Réactions d’acétoxylation ligand-dirigées pallado-catalysées
II. Réactions d’acétoxylation et d’acyloxylation d’arènes encombrés par des complexes d’or(I).
1. Réaction d’acétoxylation et d’acyloxylation d’arènes encombrés.
1.1. Recherche de conditions expérimentales.
1.2. Résultats d’acétoxylation et d’acyloxylation sur des arènes encombrés.
2. Réaction de polyacétoxylation et de polyacyloxylation d’arènes encombrés par des complexes d’or(I).
2.1. Conditions favorisant la polyacétoxylation.
2.2. Etude cinétique d’acétoxylation du mésitylène.
2.3. Polyacétoxy- et polyacyloxylation d’arènes par des complexes d’or (I).
CONCLUSION GENERALE

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