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Le concept d’auto-immunité
Définitions
Tout organisme normal est constitué de lymphocytes T (LT) et/ou lymphocytes B (LB) auto-réactifs. Par conséquent, la reconnaissance des constituants du soi est un phénomène naturel. L’action pathogène de LT et/ou de LB spécifiques d’auto antigènes (AAG) induit des maladies auto-immunes (MAI). Le développement d’une MAI résulte de l’intervention de divers facteurs. On retrouve notamment des gènes de susceptibilité ainsi que des facteurs de l’environnement. Cependant, la plupart de ces pathologies sont d’origine méconnue et de déterminisme multifactoriel. Diverses MAI sont caractérisées par la présence d’auto-anticorps (AAC) spécifiques dont le rôle pathogène n’est pas facilement détectable. On peut citer comme exemples : le facteur rhumatoïde (FR) dans la polyarthrite rhumatoïde (PR), les AC anti thyroglobuline (TG) et anti-thyropéroxydase (TPO) dans les thyroïdites, les AC anti îlots de Langerhans dans le diabète insulino-dépendant (DID). D’autres pathologies inflammatoires chroniques semblent associées à la présence de LT auto-réactifs. Les exemples principaux sont la sclérose en plaque (SEP) et les maladies inflammatoires de l’intestin (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique). Bien que des AAC anti îlots de Langerhans soient présents, c’est l’action pathogène de LT qui semble être à l’origine de la destruction de ces îlots. Dans les pays occidentaux, la morbidité des MAI est très importante. On estime à 7% la proportion de la population qui est touchée (contre 5% il y a quelques années). Cela en fait le troisième grand processus pathologique après les maladies cardiovasculaires et les cancers. Le risque d’être atteint par une MAI diffère considérablement selon le sexe. En effet, la quasi-totalité des affections sont plus fréquentes chez la femme. Et cela, jusqu’à huit fois pour certaines d’entre elles. Néanmoins, il existe des exceptions comme la spondylarthrite ankylosante.
La prévalence des MAI semble être plus forte dans les pays nordiques, en particulier dans les pays industrialisés occidentaux. Son élévation pourrait être en relation avec le développement économique et social de cette partie du monde. Tous les organes peuvent être impactés, même si certains systèmes y sont plus sensibles (c’est le cas du système endocrinien). On classe généralement les MAI en syndromes spécifiques ou non spécifiques d’organes. Les cibles antigéniques sont variées. En effet, elles peuvent être des molécules exprimées à la surface des cellules vivantes (en particulier des récepteurs hormonaux) ou des molécules intracellulaires, particulièrement des enzymes.
Les MAI non spécifiques d’organes (ou maladies systémiques) touchent de nombreux organes et sont généralement associées à des réactions auto-immunes contre les molécules du soi largement distribuées dans l’organisme. Celles-ci sont essentiellement dirigées contre des molécules intracellulaires intervenant dans la transcription et la traduction des gènes. On retrouve plusieurs pathologies multisystémiques. Parmi ces maladies non spécifiques d’organes on peut citer :
– Le lupus érythémateux disséminé (LED)
– La polyarthrite rhumatoïde (PR)
– Le syndrome de Sjögren
– Les anémies hémolytiques
– Les leucopénies et thrombopénies auto-immunes
– La sclérodermie
– Les dermatomyosites et polymyosites
Dans les MAI spécifiques d’organes (ou de tissus), la réponse auto-immune est en général dirigée contre plusieurs antigènes (AG) d’un seul organe. Ces maladies touchent l’une ou l’autre des glandes endocrines. Les raisons pour lesquelles cette pathologie ne touche que certains organes restent inconnues.
De nombreuses caractéristiques communes permettent de définir les MAI :
– Une prédisposition génétique (gènes de susceptibilité en particulier au niveau du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH))
– Une évolution chronique, progressive et par poussées, induisant la destruction de l’organe atteint
– Une indépendance vis à vis de l’action pathogène d’un agent infectieux ou d’une réaction allergique (même si elles peuvent intervenir dans leur déclenchement)
– Une fréquence variable : certaines sont fréquentes (DID, PR), d’autres sont plus rares, mais leur ensemble représente la troisième cause de morbidité dans les pays développés
– Le traitement est généralement décevant et consiste en l’administration de corticoïdes ou d’immunosuppresseurs dont les effets indésirables sont importants. Ces derniers freinent donc leur emploi aux phases actives et tardives de la maladie et empêchent leur utilisation au début du mécanisme auto-immun lorsque leur efficacité pourrait sans doute être optimale .
Auto-immunité physiologique
L’auto-immunité (AI) est un processus physiologique et constant associé à la tolérance du système immunitaire (SI). On trouve des LB auto-réactifs répondant à des AC naturels de faible affinité ainsi que des LT auto-réactifs qui sont aussi de faible affinité. C’est une AI naturelle régulant l’homéostasie du SI. Cela induit l’élimination de la production de clones auto-réactifs ou la production d’AAC. Le SI permet également une reconnaissance de l’environnement endogène et exogène. En effet, via leur récepteur spécifique (B-cell receptor (BCR) pour les LB, T-cell receptor (TCR) pour les LT), les LT et LB reconnaissent des AG de façon spécifique. D’après les réarrangements des gènes des BCR ou des TCR, le répertoire immunitaire est formé de récepteurs. Du fait de la richesse de répertoire, de nombreux récepteurs peuvent répondre et reconnaître des AG propres ou identiques à des molécules de l’organisme dénommés “AG du soi”.
Divers mécanismes de la tolérance, qui seront détaillés par la suite, permettent au SI de se protéger contre ces clones auto-réactifs, de les éliminer ou de les inactiver. On distingue deux types de tolérance : centrale et périphérique. La tolérance centrale est à l’origine de l’éducation des LT au niveau thymique et de celle des LB au niveau de la moelle osseuse. Elle apparaît à partir du stade embryonnaire et induit une sélection, positive ou négative, permettant l’élimination des clones auto-réactifs (destruction cellulaire, modification des récepteurs de co-stimulation). Au cours de ce processus, la protéine AIRE (Autoimmune Regulator) intervient dans l’éducation des thymocytes. Il s’agit d’un facteur de transcription présent dans le noyau des cellules épithéliales thymiques. Son rôle est essentiel dans la tolérance immunitaire centrale car il participe à la sélection négative des LT auto-réactifs. Ainsi la mutation du gène AIRE est à l’origine de MAI qui sont regroupées sous le terme de syndrome polyendocrinien auto-immun (APECED : Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy). La tolérance périphérique induit l’éducation durant toute la période de la maturation des lymphocytes. Les clones auto-agressifs vont alors être éliminés (apoptose par délétion clonale) ou inactivés (anergie clonale liée à l’absence de signaux de co-stimulation). Ce phénomène fait intervenir plusieurs médiateurs tels que les cytokines anti-inflammatoires et les LT régulateurs, qui participent à l’élimination ou au contrôle des effecteurs auto-réactifs. Les cellules dendritiques et les macrophages jouent aussi un rôle important, en présentant l’AG aux cellules de l’immunité.
Auto-immunité pathologique
La prolifération de LB ou LT auto-réactifs, de forte affinité, entrainant le déclenchement d’une MAI correspond au phénomène de l’AI pathologique. Il se produit le même processus dans les MAI, à ceci près que les AC sont dirigés contre des AG du soi.
Etiologie et physiopathologie des MAI
Les MAI sont dites plurifactorielles. En effet, de nombreux facteurs génétiques et environnementaux sont impliqués de manière critique dans leur développement. On retrouve ainsi des agents infectieux (en particulier des virus), des agents toxiques et des médicaments. Ces éléments agissent via le mécanisme de mimétisme moléculaire (qui consiste à mimer des AG du soi) ou en modulant la réponse immunitaire. Des études ont montré que les facteurs neuroendocriniens jouent un rôle important (e.g. hormones sexuelles, hormones stéroïdes, facteurs psychologiques (stress)). Pour ce qui est du terrain immunogénétique, 25 gènes (parmi lesquels : CMHI et CMHII et les cytokines) ont été mis en évidences dans les MAI. En effet, certains allèles prédisposent à une MAI et leur recherche peut aider au diagnostic. On peut citer en exemple les gènes HLA (Human Leucocyte Antigen) DQ2 et HLA DQ8 pour la maladie cœliaque.
Facteurs génétiques
Les études de jumeaux et de familles ont montré l’intervention du terrain génétique dans la genèse de toutes les MAI étudiées. En général, de multiples gènes sont impliqués dans les mécanismes des MAI. Cependant, de nombreuses anomalies pouvant conduire à l’AI et ne touchant qu’un seul gène ont été retrouvées, aussi bien chez l’homme que chez l’animal.
Facteurs environnementaux
Parmi ces facteurs, la nutrition, les hormones, les infections par des microorganismes, les médicaments et divers autres agents tels que les rayonnements ultraviolets (UV) sont susceptibles de déclencher l’AI.
Hormones
Des observations épidémiologiques ont démontré que le risque d’être atteint d’une MAI est beaucoup plus important chez les femmes que chez les hommes. Cela pourrait s’expliquer par une éventuelle prédisposition génétique, mais aussi, et de façon non négligeable, par les hormones. En effet, leur activité étant facilement modulable de l’extérieur, l’étude de leur influence est légitime parmi les autres facteurs environnementaux. La plupart des MAI apparaissent pendant les années d’aptitude à la reproduction. De ce fait, plusieurs observations expérimentales et quelques études cliniques ont prouvé le rôle des œstrogènes dans le déclenchement de ces pathologies. Dans des modèles animaux, notamment les modèles de LED, l’ovariectomie permet de prévenir de l’AI spontanée. Par ailleurs, il a été mis en évidence que l’administration d’œstrogènes favorise l’apparition de la maladie. Le mécanisme d’action des œstrogènes n’a pas encore été élucidé, néanmoins les observations disponibles semblent montrer qu’ils sont à l’origine de la stimulation de certains types de réponses immunitaires. La prolactine, qui est une hormone hypophysaire, stimule également les mécanismes immunitaires.
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Table des matières
Introduction
Première partie : Rappels sur les maladies auto-immunes
1. Le concept d’auto-immunité
1.1. Définitions
1.2. Auto-immunité physiologique
1.3. Auto-immunité pathologique
1.4. Etiologie et physiopathologie des MAI
1.4.1. Facteurs génétiques
1.4.2. Facteurs environnementaux
1.4.3. Hormones
1.4.4. Infection
1.4.5. Médicaments
1.4.6. Autres agents physiques
2. Déclenchement des MAI : Rupture de tolérance
2.1. Définition des mécanismes de tolérance
2.2. Tolérance des lymphocytes T
2.3. Tolérance des lymphocytes B
2.4. MAI par activation de LT auto-réactifs
2.4.1. Immunisation par un antigène tissulaire en présence d’adjuvant
2.4.2. Rôle des micro-organismes
2.4.3. MAI par activation de lymphocytes B auto-réactifs
2.4.4. Rôle du CMH et présentation de l’antigène
2.4.5. Système du complément
2.4.6. Mécanisme lésionnel des MAI
3. Traitement des MAI
Deuxième partie : Généralités sur la polyarthrite rhumatoïde
1. Définition
2. Epidémiologie
3. Etiologies
4. Physiopathologie
4.1. Etape initiale
4.2. Etape de recrutement et d’inflammation
4.2.1. Intervention des cytokines
4.2.2. Intervention des LB
4.2.3. Intervention des PNN
4.3. Etape de réparation
5. Mécanisme immunologique
5.1. Définition
5.2. Rôle pathogène des complexes immuns
5.3. Autres facteurs intervenant dans la PR
5.3.1. Complexes majeurs d’histocompatibilité
5.3.2. Agents infectieux
6. Clinique
6.1. Phase initiale
6.2. Phase d’état
6.2.1. Les atteintes articulaires caractéristiques
6.2.2. Les autres atteintes articulaires
6.2.3. Manifestations extra-articulaires
7. Critères diagnostiques et pronostiques de la PR
7.1. Critères de classification de la PR
7.1.1. Anciens critères de classification de l’association des rhumatologues américains (ACR: American College of Rhumatology)
7.1.2. Critères de l’ACR/EULAR (2010) : diagnostic précoce de PR
7.2. Intérêt du diagnostic précoce d’une PR débutante
7.3. Diagnostic clinique
7.4. Diagnostic biologique
7.4.1. Le syndrome inflammatoire
7.4.2. Le facteur rhumatoïde
7.4.3. AC anti-peptides cycliques citrulinés
7.4.4. Recherche d’autres AAC
7.5. Au niveau de l’imagerie
7.6. Autres examens paracliniques
7.6.1. Liquide synovial
7.6.2. Biopsie synoviale
7.7. Facteurs pronostiques
7.8. Diagnostic différentiel
Conclusion
