Rappels sur les glomérulonéphrites extra membraneuses (GEM) 

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Tubes

Ils ne sont pas lésés. La présence dans les cellules épithéliales tubulaires de gouttelettes hyalines est secondaire à la réabsorption tubulaire de protéines filtrées en trop grande quantité.

Interstitium

Une fibrose interstitielle diffuse sans infiltration cellulaire et sans atrophie tubulaire apparaît assez fréquemment. Alexopoulos et coll. [3] puis Stachura et coll. [132] ont attiré l’attention sur la présence d’infiltrats cellulaires interstitiels particuliers parfois observés dans les GEM avec prédominance de lymphocytes CD4 et un rapport CD4/CD8 égal à 2. Le rôle pathogénique d’infiltrats de cellules mononucléées à l’origine de lésions interstitielles accompagnant dans certaines GEM les lésions glomérulaires est discuté.

Vaisseaux

Ils sont habituellement normaux, bien que des signes de sclérose artérielle puissent être observés chez des patients âgés, atteints de GEM. Il n’y a pas de signes de vascularite à moins que la GEM soit une manifestation d’une maladie systémique.
En immunofluorescence, l’aspect est caractérisé par l’abondance des dépôts granuleux distribués tout le long du versant externe des membranes basales. Ces dépôts sont donc pariétaux et il n’y a pas de dépôts dans le mésangium. (fig.10) Le composant principal et constant de ces dépôts est représenté par les IgG. Lorsque d’autres immunoglobulines ou des fractions du complément se sont déposées le long des parois capillaires, leur importance paraît moindre et l’intensité de la réaction en immunofluorescence est plus faible. Après l’IgG, ce sont les dépôts de C3 qui sont les plus importants par rapport à ceux d’IgM ou d’IgA [8 ; 75 ; 97]. Noël et coll. ont observé que les dépôts d’IgG correspondaient aux sous-classes d’IgG4 et d’IgG [97]. Habituellement, dans les formes idiopathiques de GEM, il n’y a pas de dépôts dans le rein en dehors des dépôts glomérulaires. La présence de dépôts granuleux sur les membranes basales tubulaires est observée dans les cas de GEM lupiques [75].

Evolution des lésions glomérulaires

Il est apparu, à l’examen d’un grand nombre de biopsies rénales, que les lésions des parois capillaires glomérulaires pouvaient être très variables et l’hypothèse a été soulevée que selon l’importance des dépôts, de la réaction de la membrane basale, du temps écoulé entre le début de l’atteinte rénale et le moment de la biopsie, l’aspect lésionnel pouvait être variable. Une classification des lésions basée sur l’aspect ultra structural est maintenant admise. Elle distingue trois stades.

Stade I

En microscopie optique, le stade I est de diagnostic très difficile. Les glomérules apparaissent normaux. Tout au plus, est notée une certaine rigidité des parois capillaires ou un léger épaississement segmentaire. Au trichrome vert lumière, à l’examen sous immersion, on peut apercevoir des dépôts rouges, réfringents, à la surface externe de certaines anses. Après imprégnation argentique, la plupart des parois capillaires paraissent normales, toutefois certaines anses sont finement ponctuées ou hérissées de petits spicules sur le versant externe [7]. Gartner et coll. [57], dans leur revue de 472 cas de GEM, signalent que dans 21 % des cas, les anomalies étaient si minimes en microscopie optique que le diagnostic de GEM n’aurait certainement pas été porté si l’étude histologique rénale n’avait pas été complète : c’est-à-dire comportant une étude en immunofluorescence et une étude en microscopie électronique.
En immunofluorescence, il sera mis en évidence des dépôts granuleux, pariétaux avec le sérum anti-IgG globuline.
L’examen en microscopie électronique permet d’identifier de petits dépôts, peu argyrophiles, sur le versant externe de la paroi capillaire. Ces dépôts sont localisés à certains segments de parois et laissent indemnes d’autres segments. Un peu de matériel membranoïde, argyrophile, s’insinue entre les dépôts, précurseurs des massues observés et décrits au stade II (fig.11).

Stade II

C’est l’aspect que nous avons pris comme type de description. C’est l’aspect classique et habituel de la GEM.

Stade III

En microscopie optique, l’examen de coupes colorées avec le trichrome de Masson montre des parois capillaires épaissies de façon irrégulière, pouvant contenir de gros dépôts arrondis irrégulièrement répartis. Après coloration par l’argent, on retrouvera l’aspect caractéristique du stade II avec des massues hérissées sur le versant externe des parois capillaires et, en plus, des parois ayant un aspect en chaînettes, en mailles de tricot, réalisant un aspect de double contour. Cet épaississement des parois capillaires entraîne un rétrécissement de la lumière capillaire (fig.12).
En microscopie électronique, on arrive à reconnaître des dépôts cernés de substance membranoïde. Tantôt les dépôts sont situés sur la face externe de la lamina densa et ne sont entourés que d’un fin réseau de substance membranoïde, tantôt les dépôts sont complètement recouverts de substance membranoïde comme si une nouvelle membrane basale s’était formée. Ainsi apparaissent, autour des dépôts, deux bandes de matériel membranoïde pouvant se réunir par places [97]. Les dépôts sont soit denses et homogènes, soit clairs paraissant comme délavés. Certains auteurs comme Ehrenreich [45], Rosen [115], décrivent un stade IV où les parois sont extrêmement épaissies, remaniées, avec des lumières capillaires étroites. En fait, il est souvent difficile de distinguer le stade III du stade IV, c’est pourquoi beaucoup d’auteurs, en particulier Bariety [8], Ducrot [42], et Erwin [46], ont opté pour une classification en trois stades.

Physiopathologie des GEM

La glomérulonéphrite extra membraneuse (GEM) est caractérisée par des dépôts sur le versant externe de la membrane basale glomérulaire. La cible antigénique se situe sur le podocyte. La protéinurie apparaît après la formation des dépôts, qui s’associent à l’aplatissement des podocytes et à leur effacement. Par la suite, la membrane basale glomérulaire s’épaissit avec accumulation de matrice extracellulaire [131]. La néphrite de Heymann constitue le modèle expérimental de la GEM chez le rat. Dans ce modèle, les cibles antigéniques identifiées sont la mégaline et le complexe protéique associé à la mégaline (RAP pour receptor associated protein). La mégaline est une protéine transmembranaire de plus de 600 kD qui joue le rôle de récepteur d’endocytose, fixant de multiples ligands tels que le calcium, les apoprotéines E, J, et B 100, le complexe inhibiteur activateur du plasminogène urinaire, des antibiotiques, la lactoferrine, l’albumine, le complexe transcobalamine-vitamine B12, la vitamine D binding protein et possiblement l’insuline [100 ; 144]. Dans le rein, elle s’exprime dans les puits recouverts de clathrine à la surface des podocytes et dans la bordure en brosse des cellules tubulaires proximales. Elle est également présente dans les cellules type II pulmonaires. Elle appartient à la famille des récepteurs low densitylipoprotein (LDL). Le complexe RAP se lie à la mégaline lors du processus d’endocytose. La RAP est essentiellement présente dans le réticulum endoplasmique des podocytes [17 ; 48]. La formation du complexe inhibe la liaison de la mégaline à ses ligands. Il existe un seul épitope sur RAP, d’une longueur de 14 acides aminés. L’injection d’un anticorps dirigé contre cet épitope a permis de reproduire des dépôts d’immuns complexes. De nombreux autres épitopes pathologiques sur la mégaline sont cependant nécessaires pour la formation in situ de complexes immuns. Les épitopes de la mégaline sont situés dans les quatre domaines extracellulaires riches en cystéine. L’ensemble mégaline et RAP est désigné comme le complexe antigénique de la néphrite de Heymann. La néphrite de Heymann peut être induite par l’injection intraveineuse de mégaline ou de RAP ou, de façon passive, par l’injection d’anticorps antimégaline et anti-RAP. Dans le modèle passif, les dépôts sont détectés quelques minutes après l’injection et la protéinurie apparaît 5 à 6 jours plus tard. Les dépôts se forment initialement dans les puits recouverts de clathrine situés à la base du pied des podocytes, puis s’étendent sur le versant externe de la membrane basale glomérulaire. Les mécanismes de cette extension vers la membrane basale, elle-même dépourvue de mégaline, ne sont pas connus. La formation de complexes immuns sur la surface membranaire des podocytes est responsable d’une activation du complément et de l’insertion du complexe d’attaque membranaire C5b-9 dans la membrane podocytaire via le récepteur à la vitronectine. [98] Ce complexe d’attaque joue un rôle central dans les lésions podocytaires et dans l’apparition de la protéinurie. [127] Son rôle a aussi été mis en évidence chez l’homme. Le traitement par venin de cobra après induction de la néphrite de Heymann permet de bloquer l’apparition de la protéinurie par déplétion en complément, alors même que les dépôts de complexes immuns sont présents sur la surface podocytaire. Le podocyte répond à l’insertion membranaire de C5b-9 par une endocytose de ce complexe, constituant probablement un mécanisme de défense cellulaire. Les vésicules d’endocytose sont larguées dans l’espace urinaire, expliquant la présence de C5b-9 dans les urines de patients atteints de GEM. Dans un stade avancé de néphrite de Heymann, associé au développement de la protéinurie, des complexes d’attaque sont retrouvés dans la membrane podocytaire, ce qui pourrait être la conséquence d’une limitation du système d’endocytose. En réponse à l’insertion de C5b-9 dans la membrane podocytaire, de nombreuses activités enzymatiques sont modifiées dans la cellule podocytaire. Une cascade d’activation d’oxydation va conduire à l’apparition de la protéinurie. L’enzyme oxydo-réductase nicotinamide-adénosine-dinucléotide phosphate (NADPH) est activée et l’effet antioxydant de la glutathion peroxydase et de la super oxyde dismutase est diminué. Le traitement par la vitronectine, qui bloque l’insertion de C5b-9 après induction de la néphrite de Heymann, permet de bloquer l’activation de l’oxydation dans la cellule podocytaire. L’oxydation génère des radicaux libres. Des capteurs de radicaux libres, administrés dans la néphrite de Heymann, permettent de diminuer l’intensité de la protéinurie sans modifier l’intensité des dépôts. Les radicaux libres engendrent à leur tour une oxydation lipidique. Les lipides membranaires ne sont pas ceux qui sont directement oxydés, comme en témoigne l’absence de phosphatidylcholine oxydée dans la membrane. De larges quantités d’apolipoprotéine E (apoE) et d’apoB sont en revanche retrouvées liées dans les complexes immuns à la mégaline, récepteurs de ces deux apolipoprotéines. Ces apolipoprotéines sont soumises à l’augmentation du pouvoir oxydant du podocyte. Les produits de l’oxydation lipidique de ces apolipoprotéines se lient au collagène IV sur le domaine NC1 riche en résidus cationiques et pourraient être responsables de la dégradation protéolytique de la membrane basale. Le probucol, qui bloque l’oxydation lipidique, s’est montré capable expérimentalement de réduire de 85 % la protéinurie dans la néphrite de Heymann. On ne sait encore comment expliquer les modifications de perméabilité de la membrane basale glomérulaire à la suite de ces phénomènes. Les modifications de structure du collagène IV mais aussi l’oxydation des apolipoprotéines peuvent y contribuer. On ne sait le rôle précis des modifications des protéinases dans l’augmentation de perméabilité membranaire. L’insertion de C5b-9 induit de plus une augmentation de l’activité de la gélatinase, de la métallo-protéinase 9, du facteur de croissance des fibroblastes, du système phospholipase C, A2 et de la protéine kinase C. L’épaississement de la membrane basale glomérulaire survient secondairement à l’accumulation des protéines de la matrice extracellulaire. Le transforming growth factor b (TGF-b) pourrait jouer un rôle de médiateur dans cette accumulation.

SIGNES

TDD : GEM stade II idiopathique de l’adulte jeune

Circonstances de découverte

La découverte se fait le plus souvent devant les trois circonstances suivantes :
– Fortuite, lors d’une visite systématique
– Systématique, devant les manifestations cliniques telle qu’un syndrome œdémateux de type rénale, une hématurie isolée macroscopique ou microscopique, ou une hypertension artérielle
– Complications, telles que : un état d’anasarque, d’une malnutrition, d’un événement thromboembolique (thrombophlébite ou embolie pulmonaire), ou une complication infectieuse

Présentation clinique

La principale présentation clinique est le syndrome néphrotique avec un syndrome œdémateux de type rénal d’installation progressive fait d’une bouffissure matinale du visage, d’œdèmes des membres inferieurs apparaissant le soir pouvant se généralisés dans tout le corps réalisant un état d’anasarque. Plus de 80 % des patients ayant une protéinurie massive lors de la présentation. L’hypertension est fréquente en cas d’insuffisance rénale mais également présente dans 30 % des cas initialement. L’hématurie macroscopique est rare.

Les explorations paracliniques

La fonction rénale est le plus souvent normale. Une aggravation brutale de la fonction rénale est parfois observée au cours de la GEM. La cause la plus fréquente est l’insuffisance rénale fonctionnelle conséquence d’un traitement diurétique trop agressif. Dans certains cas, une véritable nécrose tubulaire peut compliquer une hypo volémie marquée. Une néphropathie interstitielle aiguë peut également compliquer la GEM à l’occasion du traitement par certains diurétiques thiazidiques ou d’antibiotiques de la classe des sulfamides. De façon relativement peu fréquente, une glomérulonéphrite extra capillaire peut compliquer une GEM par des mécanismes mal connus. Enfin, l’aggravation de la fonction rénale doit faire éliminer une thrombose des veines rénales favorisée par l’hypercoagulabilité du syndrome néphrotique. La thrombose de la veine rénale doit être évoquée en particulier devant l’existence d’une douleur lombaire, d’une hématurie macroscopique, d’une élévation des LDH (infarctus rénal) devant une aggravation aiguë de la fonction rénale ou une augmentation brutale de la protéinurie. Le dépistage peut être réalisé par l’échographie doppler des veines rénales ou la RMN mais le diagnostic définitif repose sur l’angiographie des veines rénales. Sur la biopsie rénale, un infiltrat glomérulaire avec des polynucléaires marginés et un oedème interstitiel peuvent suggérer la présence d’une thrombose de la veine rénale upsilatérale. Dans la plupart des cas cependant, la thrombose de la veine rénale est asymptomatique et peut se compliquer ou être révélée seulement par une thrombo-embolie pulmonaire.
La protidémie et l’albuminémie sont respectivement inférieure à 60 et 30 g/l. La cholestérolémie totale est élevée. La protéinurie est le plus souvent supérieure à 3g/24h constituée de plus de 80% d’albumine. L’hématurie microscopique est présente dans 50% des cas. Le complément sérique est typiquement normal. Certains allèles HLA sont associés à la glomérulonéphrite extramembraneuse idiopathique mais avec une large variation interethnique.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : revue de la littérature sur les glomérulonéphrites extra membraneuses
I/ Rappels
I-1/ Anatomie rénale
I-1-1/ Situation – projection
I-1-2/ Morphologie
I-1-3/ Structure
I-1-4/ Artères rénales
I-1-5/ Veines rénales
I-1-6/ Nerfs
I-1-7/ Ultra structure des constituants du néphron et de l’intertitium rénale
I-1-7-1/ Les glomérules
I-1-7-1-1/ Topographie des différents constituants du glomérule
I-1-7-1-2/ Caractéristique du glomérule
I-1-7-1-2-1/ La membrane basale glomérulaire
I-1-7-1-2-2/ Les podocytes
I-1-7-1-2-3/ Les cellules endothéliales
I-1-7-1-2-4/ Le mésangium et les cellules mésangiales
I-1-7-1-2-5/ La capsule de Bowman
I-1-7-2/ L’appareil juxtaglomérulaire
I-1-7-3/ Les tubules
I-1-7-3-1/ Le tube contourné proximal
I-1-7-3-2/ L’anse de Henlé
I-1-7-3-3/ Le tube contourné distal
I-1-7-3-4/ Le tube collecteur et le tube de Belline
I-1-7-4/ L’intertitium rénal
I-2/ Physiologie rénale
I-2-1/ Généralités
I-2-2/ L’élaboration de l’urine
I-2-3/ La protéinurie physiologique
I-3/ Rappels sur les glomérulonéphrites extra membraneuses (GEM)
I-3-1/ Anatomie pathologique
I-3-2/ Physiopathologie des GEM
II/ SIGNES
II-1/ TDD : GEM stade II idiopathique de l’adulte
II-1-1/ Circonstances de découverte
II-1-2/ Présentation clinique
II-1-3/ Les explorations paracliniques
II-1-4/ Evolution et pronostic des GEM
II-1-4-1/ Eléments de surveillance
II-1-4-1-1/ Cliniques
II-1-4-1-2/ Biologiques
II-1-4-2/ Facteurs de mauvais pronostic
II-1-4-3/ Modalités évolutives
II-2/ Formes cliniques
II-2-1/ Formes selon l’âge
II-2-2/ Formes symptomatiques
II-2-3/ Formes étiologiques
III/ Diagnostic
III-1/ Diagnostic positif
III-2/ Diagnostic différentiel
III-3/ Diagnostic étiologique
III-3-1. Formes idiopathiques
III-3-2. Formes secondaires
III-3-2-1. GEM et affections bactériennes, virales, et parasitaires
III-3-2-2. GEM et médicaments
III-3-2-3. GEM et affections malignes
III-3-2-4. GEM et lupus érythémateux disséminé
III-3-2-5. GEM et sarcoïdose
III-3-2-6. GEM et syndrome de Sjogren
III-3-2-7. GEM et transplantation rénale
IV/ Traitement des GEM
IV-1/ Buts
IV-2/ Moyens Thérapeutiques
IV-2-1. Traitement symptomatique
IV-2-1-1. Moyens hygiéno-diététiques
IV-2-1-2. Moyens médicamenteux
IV-2-1-2-1. Les diurétiques
IV-2-1-2-2. Les IEC
IV-2-1-2-3. Les ARAII
IV-2-1-2-4. Les statines
IV-2-1-2-5. Les perfusions d’albumine
IV-2-1-2-6. Prévention et traitement des complications
IV-2-1-2-6-1.Complications thromboemboliques
IV-2-1-2-6-2. Complications infectieuses
IV-2-1-2-6-3. Prévention de la dénutrition
IV-2-2. Traitement curatif
IV-2-2-1. Corticoïdes et ses analogues
IV-2-2-2. Les immunosuppresseurs
IV-2-2-3. Autres
IV-3/ Indications
IV-3-1. GEM secondaires
IV-3-2. GEM idiopathique
DEUXIEME PARTIE : notre travail
I/ Cadre de l’étude
II/ Malades et Méthodes
II-1/ Malades
II-1-1/ Critères d’inclusion
II-1-2/ Critères de non inclusion
II-2/ Méthodes
II-2-1/ Type de l’étude
II-2-2/ Méthodes de recueil des données
II-2-3/ Paramètres étudiés
III/ Résultats globaux
III-1. Résultats de l’étude descriptive
III-1-1. Epidémiologie
III-1-1-1. Prévalence
III-1-1-2. Répartition selon l’âge
III-1-1-3. Répartition selon le sexe
III-1-1-4. Ethnie
III-1-1-5. Origine géographique
III-1-2. Clinique
III-1-2-1. Circonstances de découverte
III-1-2-2. La TA au moment du diagnostic
III-1-3/ Les Signes paracliniques
III-1-3-1. Explorations biologiques
III-1-3-1-1. Explorations spécifiques à la néphropathie
III-1-3-1-1-1. Protidémie
III-1-3-1-1-2. Albuminémie
III-1-3-1-1-3. Créatininémie
III-1-3-1-1-4. Azotémie
III-1-3-1-1-5. Cholestérolémie
III-1-3-1-1-6. Protéinurie des 24H
III-1-3-1-1-7. Hématurie
III-1-3-1-1-8. Leucocyturie
III-1-3-1-2. Explorations à visée étiologique
III-1-3-1-2-1. La sérologie de l’hépatite B
III-1-3-1-2-2. La sérologie syphilitique
III-1-3-1-2-3. La sérologie bilharzienne
III-1-3-1-2-4. La sérologie HIV
III-1-3-1-2-5. Anticorps anti-DNA natif
III-1-3-2. Résultats de la ponction biopsie rénale (PBR)
III-1-3-2-1. Type de GEM
III-1-3-2-2. La fibrose tubulo-interstitielle
III-1-3-2-3. Lésions tubulaires associées
III-1-3-2-4. Lésions vasculaires associées
III-1-3-2-5. Lésions glomérulaires associées
III-1-3-2-6. Lésions interstitielles associées
III-1-4. Etiologies
III-1-5. Traitements
III-1-5-1. Traitement symptomatique
III-1-5-1-1. Les diurétiques
III-1-5-1-2. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC)
III-1-5-1-3. Les antagonistes de l’angiotensine II (ARAII)
III-1-5-1-4. Médicaments hypolipémiants
III-1-5-1-5. Traitement préventif des complications de la maladie rénale
II-1-5-1-5-1. Traitement préventif des complications thrombo-emboliques
III-1-5-1-5-2. Les anti-agrégants plaquettaires
III-1-5-1-5-3. Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM)
III-1-5-1-5-3. Les anti-vitamines K (AVK)
III-1-5-1-5-4. Traitement préventif des autres complications
III-1-5-1-6. Traitements curatifs des complications de la maladie rénale
III-1-5-1-6-1. Complications infectieuses
III-1-5-1-6-2. Complications thromboemboliques
III-1-5-2. Traitement de fond de la glomérulonéphrite extra membraneuse
III-1-5-2-1. Traitement symptomatique seul
III-1-5-2-2. Corticoïdes seuls
III-1-5-2-3. Traitement immunosuppresseur seul
III-1-5-2-4. Traitement associant corticoïdes et immunosuppresseurs
III-1-5-3. Traitement étiologique des GEM secondaires
III-1-6. Evolution
III-1-6-1. Durée d’évolution
III-1-6-2. Profil évolutif de nos malades
III-1-6-2-1. Evolution globale
III-1-6-2-2. Profil évolutif selon le type de traitement
III-1-6-2-2-1. Profil évolutif des patients sous traitement symptomatique seul
III-1-6-2-2-2. Profil évolutif des patients sous corticoïdes seuls
III-1-6-2-3-3. Profil évolutif des patients sous traitement immunosuppresseur seul
III-1-6-2-2-4. Profil évolutif des patients qui étaient sous association corticoïdesimmunosuppresseurs
III-2. Résultats de l’étude analytique
III-2-1. L’âge
III-2-2. Le sexe
III-2-3. La TA au début du traitement
III-2-4. La créatininémie au début du traitement
III-2-5. La PU/24h au début du traitement
III-2-6. Le degré de la fibrose interstitielle
III-2-7. Traitement symptomatique seul
III-2-8. Traitement par corticoïdes seuls
III-2-9. Traitement immunosuppresseur seul
TROISIEME PARTIE : DISCUSSION
IV/ Discussion
IV-1. Epidémiologie
IV-1-1. La prévalence
IV-1-2. L’âge
IV-1-3. Le sexe
IV-1-4. L’ethnie et l’origine géographique
IV-2. Clinique
IV-2-1. Les circonstances de découverte
IV-2-2. La TA au moment du diagnostic
IV-2-3. Les complications liées à la maladie rénale
IV-2-3-1. Complications thromboemboliques
IV-2-3-2. Complications infectieuses
IV-3. Signes paracliniques
IV-3-1. Signes biologiques
IV-3-2. Lésions histologiques
IV-4. Etiologies
IV-5. Traitement
IV-5-1. Traitement symptomatique
IV-5-1-1. Les diurétiques
IV-5-1-2. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC)
IV-5-1-3. Les antagonistes de l’angiotensine II (ARAII)
IV-5-1-4. Les statines
IV-5-2. Traitement préventif des complications thromboemboliques
IV-5-2-1. Les antiagrégants plaquettaires
IV-5-2-2. L’héparine de bas poids moléculaire (HBPM)
IV-5-2-3. Les anti-vitamines K (AVK)
IV-5-3. Traitement curatif des complications infectieuses
IV-5-4. Traitement de la GEM
IV-5-4-1. Traitement symptomatique seul
IV-5-4-2. Corticothérapie seule
IV-5-4-3. Traitement immunosuppresseur seul
IV-5-4-4. Traitement associant corticoïdes-immunosuppresseurs
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXES

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