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Rappels sur les bêtalactamines : structures et fonctions
Les bêtalactamines sont des antibiotiques bactéricides temps-dépendants qui agissent en interrompant la synthèse de la paroi bactérienne nécessaire à sa survie, en se fixant aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP). Toutes les bêtalactamines ont comme structure commune le noyau béta-lactame à quatre chaînons, puis se différencient entre elles par l’ajout de structures différentes.
Les pénicillines
Les pénicillines sont ainsi constituées d’un cycle thiazolidine à cinq chaînons ajouté au cycle bêtalactame, et de chaînes latérales qui les différencient entre elles en leur conférant des propriétés pharmacodynamiques, pharmacocinétiques et un spectre d’action particulier . La première bêtalactamine découverte fut la pénicilline G en 1928, isolée par Alexander Flemming à partir d’un inoculum de Penicillium notatum. Son spectre d’action comprend les streptocoques, pneumocoques, leptospires, Corynebacterium diphteriae, tréponèmes et clostridies.
La deuxième génération de pénicillines, les pénicillines M, a été développée contre le Staphylococcus aureus devenu résistant à la pénicilline G par sécrétion de pénicillinase. La méticilline et ses dérivés sont stables à l’hydrolyse de cette pénicillinase. En 1960, apparaissent les aminopénicillines dont le spectre s’élargit vers les bactéries Gram négatif en plus du spectre des pénicillines G, mais qui sont inactives contre le Staphylococcus aureus sensible à la Méticilline (SASM). Les carboxypénicillines et uréidopénicillines ont un spectre plus large vers les bactéries Gram négatif et sont les seules pénicillines agissant contre Pseudomonas aeruginosa.
Les céphalosporines
Les céphalosporines ont également été développées à partir d’une moisissure du genre Cephalosporium. Comme toutes les bêtalactamines, elles partagent le même noyau bêtalactame. Elles se différencient des pénicillines par le remplacement du cycle thiazolidine par un cycle dihydrothiazine à 6 chaînons contenant du soufre, ainsi que deux chaines latérales R1 et R2. Certaines céphalosporines, dites aminocéphalosporines, partagent la même chaîne latérale que les aminopénicillines ou une structure très proche .
Le développement de chaines latérales R1 et R2 différentes a permis de modifier le spectre d’action des différentes céphalosporines (12) (figure 3). En 2020, on les classe habituellement en 5 générations :
– Les céphalosporines de 1ère génération (C1G) dont le spectre d’action comprend celui des pénicillines A, des pénicillines M et également les entérobactéries du groupe 2 ;
– Les céphalosporines de 2ème génération (C2G) qui ont une activité variable vis-à-vis des bactéries Gram positif et un spectre contre les bactéries Gram négatif élargi en comparaison aux C1G ;
– Les céphalosporines de 3ème génération (C3G) qui ont un spectre plus large contre les bactéries Gram négatif que les C1G et C2G mais une moins bonne efficacité anti-cocci Gram positif ;
– Les céphalosporines de 4ème génération (C4G) qui ont un spectre proche de celui des C3G, sont actives contre Pseudomonas aeruginosa et augmentent le spectre pour les bactéries Gram négatif productrices de céphalosporinase de haut niveau. Deux molécules ont été développées : céfépime et cefpirome ;
– Les céphalosporines de 5ème génération (C5G) qui sont au nombre de deux (ceftaroline et ceftobiprole) et ont été développées contre le Staphylocoque aureus résistant à la méticilline (SARM). Elles n’ont pas d’intérêt particulier sur les BGN par rapport aux générations précédentes.
Les carbapénèmes
Les carbapénèmes sont constituées du noyau bêta-lactame et se distinguent des pénicillines par la présence d’un atome de carbone au lieu d’un souffre en position 1, et d’une liaison insaturée en C2, également présente sur les céphalosporines . Ce sont des antibiotiques à large spectre, bactéricides, temps-dépendants, actifs contre les bactéries Gram positif, Gram négatif, les non-fermentants et les anaérobies. Ils ont l’avantage d’être d’une grande stabilité envers la quasi-totalité des bêta-lactamases en raison de leur structure chimique particulière : trans orientation des atomes d’hydrogène en C5 et C6 et présence d’une chaîne hydroxyethyl en C6 au lieu de la chaîne acylamino des pénicillines et des céphalosporines. Pour cette raison, ils sont considérés comme des antibiotiques de recours à préserver pour éviter l’émergence de résistances, notamment d’entérobactéries productrices de carbapénémases .
Les monobactames
Les monobactames sont quant à eux constitués du noyau bêta-lactame et d’une chaîne latérale sans autre noyau ajouté . Seul l’aztreonam est commercialisé parmi cette classe d’antibiothérapie. Le spectre d’action est restreint aux bactéries Gram négatif aérobies. Cette molécule a l’avantage d’être moins bien hydrolysée par les bêta-lactamases.
Les inhibiteurs de bêta-lactamases
Les inhibiteurs de bêta-lactamases (IBL) ont été identifiés au milieu des années 1970, après l’apparition de la pénicillinase TEM-1 chez Neisseria gonorrhoeae et Haemophilus influenzae. Le premier IBL découvert fut l’acide clavulanique, suivi du sulbactam et tazobactam. De nouveaux IBL ont récemment été développés mais ne font pas partie de la classification des bêtalactamines comme l’avibactam (13). Ces molécules n’ont pas d’activité propre, mais sont associées aux pénicillines ou céphalosporines afin de garantir leur efficacité, en servant de cible pour les bêta lactamases.
Rappels sur l’allergie médicamenteuse
Hypersensibilités non allergiques, allergiques : définitions
L’hypersensibilité regroupe des symptômes objectivement reproductibles, provoqués par l’exposition à un stimulus précis, à une dose habituellement tolérée. Sont donc exclues de cette définition des réactions à des infections, des symptômes d’auto-immunité ou de toxicité et des réactions normales mais exagérées. On distingue les réactions d’hypersensibilité allergique et les réactions d’hypersensibilité non allergique (9). L’hypersensibilité non allergique regroupe les termes d’intolérance ou de pseudo-allergie et ne dépend pas d’un mécanisme immunologique précis. Elle peut être de plusieurs origines (16) :
– pharmacologique : exemple de la libération directe d’histamine par la dégranulation des mastocytes et des basophiles induite par certains médicaments (produits de contraste iodés, la vancomycine, la codéine, les chimiothérapies anticancéreuses) sans pour autant qu’il y ait de mécanismes immunologiques en jeu. Ou encore, exemple de l’aspirine, qui en bloquant la voie des cyclo-oxygénases induit la surproduction de leucotriènes.
– adjuvant : les médicaments sont des xénobiotiques aux propriétés pro-inflammatoires, capables d’activer les cellules de l’organisme (en particulier les cellules endothéliales, les mastocytes). Cet effet adjuvant peut se voir chez certains individus plus sensibles selon un mécanisme idiosyncrasique (disposition particulière de l’organisme à réagir de façon inhabituelle à un médicament ou à une substance).
L’hypersensibilité allergique est une réaction d’hypersensibilité initiée par un mécanisme immunologique. Les effecteurs diffèrent en fonction du type d’allergie. Les allergies médicamenteuses peuvent donc être définies comme des réactions pathologiques liées à un mécanisme immunologique, et induites par une prise médicamenteuse (17). La réaction allergique médicamenteuse est une réaction imprévisible et indésirable dirigée contre un médicament ou ses métabolites (9). Elle n’est pas dose dépendante et peut apparaître avec de très faibles quantités de médicaments. Le terme d’allergie médicamenteuse ne peut donc être utilisé qu’une fois le mécanisme immunologique démontré. Dans le cas contraire, on parle d’hypersensibilité non allergique .
Les différents types de toxidermies
Lorsque l’allergie médicamenteuse atteint la peau, la réaction est appelée toxidermie. La classification de Gell et Coombs datant de 1975 définit classiquement 4 types d’hypersensibilité qui se sont enrichis plus récemment de sous-types , correspondant chacun à une forme clinique d’allergie et un délai de survenue spécifique. Les médicaments peuvent induire chacune de ces réactions soit individuellement soit simultanément, un même médicament pouvant induire par exemple une réaction de type I et une réaction de type IV .
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Table des matières
I) INTRODUCTION
II) GENERALITES
II-1) Rappels sur les bêtalactamines : structures et fonctions
II-1-A Les pénicillines
II-1-B Les céphalosporines
II-1-C Les carbapénèmes
II-1-D Les monobactames
II-1-E Les inhibiteurs de bêta-lactamases
II-2) Rappels sur l’allergie médicamenteuse
II-2-A Hypersensibilités non allergiques, allergiques : définitions
II-2-B Les différents types de toxidermies
II-2-C Hypersensibilité immédiate
II-2-D Hypersensibilité retardée
II-3) Allergies aux bêtalactamines
II-3-A Epidémiologie
II-3-B Immunologie de l’hypersensibilité aux bêtalactamines
II-3-C Le risque d’allergie croisée entre bêtalactamines
II-3-D Explorations allergologiques devant une suspicion d’allergie aux bêtalactamines
III) OBJECTIFS DE L’ETUDE
IV) METHODOLOGIE
IV-1) Population de l’étude
IV-2) Classification des patients selon les résultats de l’exploration allergologique
IV-3) Recueil et analyse des données
IV-4) Statistiques
IV-5) Ethique
V) RESULTATS
V-1) Population de l’étude
V-2) Evaluation de la compréhension des tests par les patients
V-3) Le niveau d’adhésion aux tests
V-4) Antibiotiques pris depuis les tests
V-4-A Taux de reprise de la/les bêtalactamine(s) autorisée(s) depuis les tests
V-4-B Les classes antibiotiques utilisées autres que bêtalactamines
V-4-C Utilisation d’antibiotiques non autorisés par les tests
V-5) Effets secondaires
V-6) Traçage des résultats des tests allergologiques
V-6-A Par les patients
V-6-B Dans les dossiers médicaux informatisés
V-6-C Par les pharmacies
VI) DISCUSSION
VI-1) Population de l’étude
VI-2) Les réactions médicamenteuses
VI-3) Taux de reprise des bêtalactamines
VI-4) Ressensibilisation après tests
VI-5) Conséquences de l’utilisation des molécules alternatives
VI-6) Utilisation de molécules interdites
VI-7) Notification des résultats par les patients, les pharmacies et dans les dossiers médicaux des patients
VI-8) Les limites de l’étude
VI-9) Perspectives et ouvertures pour une meilleure efficience des tests allergologiques
VII) CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXES
