Soutenance mémoire
Présentation et description des BZP et OPS
Les BZP
Généralités
Qu’est-ce qu’une benzodiazépine (BZP) ? c’est une classe de médicament destinée à traiter le plus souvent les états anxieux et les insomnies. Les BZP ont la propriété d’avoir un effet psychotrope, c’est-à-dire qu’en tant que substances psychoactives, elles agissent au niveau du système nerveux central (SNC) par l’intermédiaire du récepteur GABA-A afin d’atténuer les troubles psychiques. Pour cela les BZP possèdent 5 propriétés pharmacologiques FONDAMENTALES et communes : Amnésiante , anxiolytique, hypnotique/sédative , anti-convulsivante et myorelaxante (3) Aujourd’hui il y a 20 spécialités de commercialisés en France sachant que l’on en compte environ une cinquantaine dans le monde.(4) Leur introduction dans la pharmacopée au début des années 60 a eu un véritable impact dans le traitement de diverses pathologies anxieuses .(5) En effet elles ont rapidement supplanté les barbituriques dans le traitement de l’agitation et de l’anxiété, car les barbituriques comportaient des symptômes de sevrage très sévères tout en présentant un risque très élevé de morbidité et de mortalité lors d’intoxication. (5) Victimes de leur succès, les Français restent, année après année, les premiers consommateurs de BZP en Europe.(6) Mais malgré leur efficacité, les BZP présentent de nombreux effets indésirables (sédation, amnésie antérograde, hypotonie musculaire) et surtout un symptôme de sevrage dû à une dépendance qui peut être très sévères selon les cas et qui conduit à avoir des durées de prescriptions , limitées et contrôlées ( maximum trois mois selon les BZP). Ces effets indésirables sont d’autant plus dangereux chez la personne âgée, car plus sensible. Les BZP augmentent le risque de chute, de fractures et d’accident de circulation dû notamment à la somnolence induite par ces dernières.
Tout cela fait que la consommation chronique des BZP est un problème de santé publique réel notamment chez les personnes âgées et que le rôle du pharmacien en collaboration avec le médecin est nécessaire pour une meilleure prise en charge et un meilleur accompagnement du patient.
Mécanisme d’action
Les BZP agissent par l’intermédiaire de l’acide gamma-aminobutyrique plus connu sous l’abréviation « GABA ». Ce neuromédiateur est essentiel pour permettre l’action des BZP au niveau du SNC. En effet, le GABA se fixe sur les récepteurs GABAa post-synaptiques et il induit un influx d’ions chlorure. On parle alors d’hyperpolarisation et cela conduit à une réponse inhibitrice. En augmentant l’affinité du GABA pour son récepteur, les BZP potentialisent donc son activité inhibitrice et ainsi entrainent une baisse de l’excitation neuronale responsable notamment des effets sédatifs, anxiolytiques des BZP.
Le récepteur GABAa en quelques mots…
C’est un complexe macromoléculaire qui en plus des sites de fixation du GABA, comporte des sites de fixation pour les BZP, les barbituriques, et certains stéroïdes. Il s’agit d’un récepteur-canal, perméable préférentiellement aux ions Cl- et accessoirement aux ions Br- dont l’ouverture est commandée directement par le GABA qui est le médiateur essentiel.(3) La fixation de deux molécules de GABA entraîne son ouverture et la pénétration des ions Cldont la conséquence est l’hyperpolarisation cellulaire.(3) Il est à noter qu’un excès de GABA désensibilise le récepteur et que ce dernier est sans effet en absence de GABA .
Propriétés pharmacologiques et indications thérapeutiques
Propriétés pharmacologiques
Les BZP possèdent des propriétés pharmacologiques communes mais à des degrés variables selon la molécule :
– Un effet anxiolytique : Cette propriété majeure explique leur intérêt non seulement dans le traitement au long cours des états anxieux , mais aussi pour la prémédication anesthésique et la sédation en réanimation.(3)
– Un effet hypnotique OU sédation : les BZP diminuent le sommeil lent profond et augmentent la durée du sommeil lent léger
-Une amnésie antérograde : elle apparaît même pour de faibles doses(3) Il n’y a pas d’atteinte sur la mémoire à court terme mais les BZP empêchent la mémorisation à long terme (8)
– Effet Myorelaxant : Relâchement du tonus des fibres musculaires striées
– Action anti-convulsivante.
Les BZP à absorption lente sont plus adaptées dans le traitement de l’anxiété, alors qu’une absorption rapide semble préférable dans le cas de l’insomnie, surtout d’endormissement .
Indications thérapeutiques
Avant toute prescription, le praticien doit poser le diagnostic en éliminant les erreurs hygiénodiététiques (café, alcool, prise de stupéfiant) ou une hyperthyroïdie. La recherche des comorbidités est importante : les troubles dépressifs et psychotiques doivent être décelés ainsi que les problèmes de dépendance.(6) Mais elles n’agissent que sur les symptômes somatiques c’est-à-dire que sur les signes visibles relatifs au corps .
Les BZP sont indiqués dans :
❖ Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes
• Anxiété généralisée
• Anxiété réactionnelle : troubles de l’adaptation avec humeur anxieuse, anxiété posttraumatique
• Anxiété des troubles anxieux névrotiques et phobiques, des troubles anxiodépressifs, des TOC, des psychoses, des toxicomanes
• Anxiété situationnelle : préopératoire, affection somatique ou douloureuse
• Anxiété aiguë dans le cadre d’un stress aigue et transitoire, d’un trouble de l’adaptation, d’un trouble anxieux, dépressif ou psychotique (en association avec un neuroleptique) .
❖ Troubles sévères du sommeil
• Dans les insomnies d’endormissements (occasionnelle),
• Dans les insomnies transitoires (< à 3 semaines) ou chronique (> à 3 semaines)
❖ Traitement de l’épilepsie
• Épilepsie généralisée : crises cloniques, toniques, tonico -cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, spasmes infantiles et syndrome de Lennox-Gastaut
• Épilepsie partielle : crises partielles avec ou sans généralisation secondaire
• Traitement des crises convulsives aiguës prolongées chez les nourrissons, jeunes enfants et adolescents (de 3 mois à 18 ans) Seules le clobazam, le clonazépam et le diazépam ont l’AMM pour l’épilepsie.
❖ Sevrage alcoolique
o Prévention et traitement du delirium tremens et des autres manifestations du sevrage alcoolique (cas du clorazépate). Les formes injectables sont destinées aux crises d’angoisse aiguë lorsque la voie orale est impossible, delirium trémens , tétanos (jusqu’à 100mg de clorazépate toutes les 3 à 4 heures)
❖ Autres indications thérapeutiques : en anesthésiologie , confusion mentale,dystonie musculaire.
Caractéristiques pharmacocinétiques
Il faut savoir que les BZP sont des poudres jaunâtres (surtout les dérivés nitrés), de poids moléculaire moyen et peu hydrosolubles. Elles le sont seulement dans les solvants lipophiles et organiques polaires. Ces deux caractéristiques favorisent leur diffusion à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE) et donc leur action au niveau du SNC.
-Absorption : les BZP ont une bonne biodisponibilité par voie orale mais ont une liaison aux protéines plasmatiques importante. Elles sont toutes facilement absorbées par le tractus gastro-intestinal. Pour la plupart des BZP prises par voie orale, l’effet apparaît entre 30 minutes à 2 heures après leur ingestion. (11)
– Résorption rapide (< 30 minutes) : alprazolam, bromazépam, diazépam, nordazépam, clorazépate
– Résorption intermédiaire (30 minutes à 2 heures) : clotiazépam, lorazépam, clobazam, loprazolam, nitrazépam, loflazépate, estazolam, nitrazépam
– Résorption lente (> 2 heures) : oxazépam, lormétazépam, clonazépam, prazépam
-Distribution :
Elle est assez rapide
– Liaison importante aux protéines plasmatiques
– Passage des barrières physiologiques : barrière hémato-encéphalique, placenta, lait maternel
– Redistribution vers les tissus adipeux périphériques au détriment du SNC : cela se traduit par une chute des concentrations cérébrales et plasmatiques en deçà de la concentration minimale effective, la molécule cesse alors de produire son effet thérapeutique (12).
-Métabolisation : Les BZP sont toutes hautement métabolisées par les cytochromes P450 notamment le CYP 3A4 et le 2C19 et subissent différentes réactions :
– Réactions de phase 1 (déméthylation, hydroxylation) aboutissant à des métabolites actifs :
o Le clorazépate, le prazépam et le diazépam sont métabolisés en nordazépam (Ndesméthyldiazépam) lui-même métabolisé en oxazépam (13).
o L’alprazolam, le bromazépam, le clobazam et le clotiazépam subissent également des réactions de désalkylation et d’hydroxylation aboutissant à leurs métabolites actifs respectifs uniquement réactions d’hydroxylation pour l’alprazolam et le bromazépam).
o Le lormétazépam est quant à lui métabolisé en lorazépam.
-Réactions de phase 2 (conjugaison hépatique) aboutissant à des métabolites inactifs :
o Les métabolites actifs issus des réactions de phase 1 sont conjugués et transformés en métabolites hydrosolubles inactifs pouvant être éliminés dans les urines. Le Lorazépam et l’oxazépam subissent uniquement des réactions de phase 2: ainsi ils sont à privilégier chez les personnes âgées ou les patients présentant des troubles hépatiques
-Élimination
Les BZP sont toutes majoritairement éliminées sous forme de métabolites par voie urinaire, après conjugaison à l’acide glucuronique. Chaque BZP a sa propre demi-vie d’élimination permettant de les classer en fonction de leur durée d’action :
– BZD à demi-vie courte (< 5 heures) : clotiazépam, midazolam
– BZD à demi-vie intermédiaire (entre 5 et 24 heures) : oxazépam, alprazolam, bromazépam, lorazépam, clobazam, loprazolam, lormétazépam, estazolam
– BZD à demi-vie longue (> 24 heures) : diazépam, nordazépam, prazépam, loflazépate, clorazépate, nitrazépam, clonazépam.
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Table des matières
Introduction
PARTIE I : Rappels sur les Benzodiazépines (BZP) et opiacés (OPS)
I. Présentation et description des BZP et OPS
A. Les BZP
1. Généralités
2. Mécanisme d’action
3. Structure chimique et relation structure-activité
4. Propriétés pharmacologiques et indications thérapeutiques
a. Propriétés pharmacologiques
b. Indications thérapeutiques
5. Caractéristiques pharmacocinétiques
6. Effets indésirables
7. Contre-indications et interactions médicamenteuses
a. Contre-indications
b. Interactions
8. Cas de la personne Agée
B. Apparentés au BZP : Zolpidem et Zopiclone
1. Généralités
2. Mécanisme d’action
3. Propriétés pharmacologiques et indications thérapeutiques
4. Caractéristiques pharmacocinétiques
5. Interactions médicamenteuses
C. Opiacés (OPS) ou dérivés de l’opium
1. Généralités
2. Mécanisme d’action des opioïdes
3. La codeïne et la dihydrocodéine
4. Le Tramadol
5. La morphine
a. Structure chimique et relation structure-activité de la morphine
b. Propriétés pharmacologiques de la morphine
c. Caractéristiques pharmacocinétiques de la morphine
d. Effets indésirables
e. Contre-indications et interactions médicamenteuses
II. LA LEGISLATION
A. Stratégie de prescription pour les dérivés de l’opium
1. Ceux classés comme « non stupéfiant »
2. Ceux classés comme stupéfiant
B. Stratégie de prescription des BZP et apparentés
C. Conformité de l’ordonnance sécurisé
D. Modalités de dispensation
E. Modalités de conservation
1. Balance des stupéfiants
2. Stockage et approvisionnement
3. Détention et destruction
PARTIE II : Automédication, dérives et détournements
I. L’automédication
A. Définitions
1. Automédication : les définitions
2. De l’automédication à l’automédication responsable
3. Les différentes catégories de médicaments utilisés en automédication
B. Etape d’une bonne automédication
C. Les raisons de sa mise en place
1. Pour le patient
2. Pour l’Etat
3. Pour les industriels
D. Les objectifs de sa mise en place
E. Précision sur la nuance entre médication officinale et automédication
F. Epidémiologie
1. Etat des lieux de l’automédication en France
2. Les raisons d’une telle une progression de la consommation des BZP et dérivés de l’opium
II. Dérive et détournement
A. Définitions
1. Dérive et usage détourné
2. L’abus
3. Le mésusage
B. Pourquoi ?
C. Qui ?
D. Comment ?
4. Détournement au moyen d’une prescription
5. Détournement en « l’absence de prescription »
E. Conséquences et complications
6. Cas des opioïdes
7. Cas des BZP
Conclusion
