Rappels sur la migraine

La migraine vient du Grec êmikraníon, qui signifie douleur touchant la « moitié du crâne »est un type de céphalée (mal de tête) chronique fréquente, invalidante par la fréquence et la sévérité des crises. Elle peut perturber gravement la vie quotidienne et socioprofessionnelle du patient. La douleur et les manifestations associées comme les nausées, les vomissements, l’intolérance à la lumière et aux bruits, la fatigue sont très difficiles à supporter. Les raisons de la survenue périodique (les crises sont espacées d’une année à une semaine, le plus souvent d’environ un mois) de ce phénomène et de sa résolution spontanée restent aujourd’hui insuffisamment connues [2]. Il est vrai qu’il ne s’agit pas, dans la plupart des cas, d’une maladie potentiellement fatale, tous les examens sont normaux, mais il est très difficile d’exprimer en chiffres ce qu’elle représente comme calvaire pour le patient, comme handicap dans la vie de tous les jours et en termes de perte de productivité au travail, sans parler des coûts à charge de la santé publique. Du fait de ses caractéristiques épidémiologiques, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) classe la migraine parmi les 20 maladies ayant le plus d’impact sur l’ensemble de la population et parmi les 10 si l’on considère uniquement la population féminine. En effet 85 % des migraineux considèrent leur maladie comme un handicap, et 43 % pensent que l’on ne peut rien faire pour eux. Environ 5 à 10 % des enfants sont migraineux, et seulement 20 % d’entre eux sont identifiés comme migraineux par leur médecin traitant. Pourtant le début de la migraine est souvent précoce et 90 % des cas commencent avant 40 ans [19]. De nombreux patients ont vécu une véritable odyssée jusqu’à ce que le bon diagnostic ait été posé et qu’ils aient reçu un traitement adéquat. Les recherches de ces dernières années ont donné une image plus précise de cette maladie et contribuées au développement de nouvelles substances et stratégies thérapeutiques. Le traitement spécifique repose essentiellement sur les triptan, utilisés en cas d’échec des molécules non-spécifiques (antalgiques et les antiinflammatoires). Ce sont des agonistes spécifiques des récepteurs sérotoninergiques des vaisseaux crâniens. Leur efficacité est très bonne. Ils sont en effet recommandés par la Haute autorité de Santé avec un grade A. Cependant, il existe des effets secondaires et de contre-indications qu’il faut bien mettre en balance avec leur effet thérapeutique [6]. Pour être efficace, le traitement quel qu’il soit doit être pris le plus tôt possible. Au mieux, dès les signes avant coureurs de la crise migraineuse. Pour les triptans, il doit être pris après la fin de l’éventuelle aura. En effet, l’aura correspondrait à une phase de vasoconstriction préalable à une vasodilatation migraineuse. Donc, l’absorption trop précoce de triptans vasoconstricteurs pourrait entraîner des phénomènes d’ergotisme. Les antalgiques ne doivent être pris qu’en cas de crise et jamais au quotidien, sous peine de risquer une céphalée chronique quotidienne (CCQ), ou céphalée par abus médicamenteux avec toxicomanie aux analgésiques [3].

Le langage courant appelant la migraine n’importe quelle céphalée, l’objectif de cette recherche est donc d’effectuer une synthèse bibliographique sur la migraine et son traitement d’une manière générale, première partie de la thèse. Ensuite nous procéderons dans une deuxième partie à l’étude pharmaco chimique des triptans et la place qu’ils occupent dans la prise en charge de la migraine.

RAPPELS SUR LA MIGRAINE

DEFINITION DE LA MIGRAINE 

La migraine compte parmi les affections neurologiques les plus rencontrées aussi bien en consultation neurologique qu’en médecine générale. C’est une pathologie très ancienne puis qu’elle a accompagné l’homme tout au long de son histoire et très souvent elle est associée à des phénomènes surnaturels. Etymologiquement le mot migraine vient du grec hémi signifiant moitié et kranion, crane. Il était synonyme jadis d’ennuis et le verbe migrainer signifier agacer, lasser. A l’heure actuelle, on désigne sous le terme de migraine un ensemble de symptômes particuliers caractérisés par des accès de douleurs crâniennes latérales associées fréquemment à des nausées et/ou des vomissements. Les crises migraineuses sont précédées ou accompagnées de perturbations ophtalmiques, neurologiques, digestives, ou des troubles de l’humeur et souvent déclencher par plusieurs facteurs dont les plus importants sont hormonaux, psychologiques et alimentaires [1]. De plus après plusieurs années d’étude en collaboration avec plus de cent spécialistes l’Internationale Headach Society (IHS) a établi une classification internationale des céphalées. Cette classification a permis de donner une meilleure définition de la migraine souvent confondue avec d’autres céphalées. D’après cette classification la migraine se définit comme étant « une affection familiale, caractérisée par des accès répétitifs de céphalées, très variables dans leur intensité et leur durée. Ces accès sont habituellement unilatéraux et généralement associés à des nausées ou à des vomissements. Dans certains cas, ils succèdent ou s’associent à des perturbations neurologiques ou à des troubles de l’humeur » [20]. Cette définition de la migraine constitue le soubassement de la détermination des critères de diagnostics étiologique et différentiel par rapport aux autres céphalées bien qu’elle ne permette pas de comprendre sa physiopathologie [2].

PHYSIOPATHOLOGIE

Beaucoup efforts ont été faits durant ces vingt dernières années pour tenter d’apporter des explications sur les mécanismes spécifiques du déclenchement de la migraine. La diversité de ses formes cliniques, des facteurs déclenchant, des troubles biologiques et fonctionnels décrits chez certains migraineux sont à l’origine de l’avènement de nombreuses théories de la migraine parmi lesquelles les théories vasculaires, neuronales, alimentaires, mitochondriales et hormonales. Si certains auteurs ont longtemps avancé l’idée selon laquelle la crise migraineuse à une origine neurogénique. Il semblerait qu’aujourd’hui l’explication qui tend à l’unicité est la théorie neurovasculaire intégrant à la fois les hypothèses vasculaires et neuroniques associées aux données recentes sur la sérotonine, des substances pro-inflammatoires et algogènes [3].

Mécanismes de l’aura migraineuse 

Historiquement deux hypothèses sont évoquées dans l’aura migraineuse : la théorie vasculaire et la théorie neuronale.

La théorie vasculaire

Il a été observé dans les études réalisées au cours de l’aura précédent la crise migraineuse des modifications du débit sanguin cérébral (DSC). Les études spécifiques effectuées par l’équipe d’Olesen ont bien montré le déroulement à la fois temporel et topographique de ces modifications. Ces changements débutent par une hyper perfusion transitoire qui dure quelques minutes environ 1 à 5 minutes. Il se produit par la suite une hypo perfusion prolongée, d’intensité modérée qui apparait dans la partie postérieure de l’hémisphère, dans le cortex visuel avant même le début des signes cliniques. Elle est qualifiée de modérée puisqu’elle n’occasionne qu’une diminution de 16 à 53% par rapport à la perfusion sanguine normale de l’encéphale [4]. La baisse du débit sanguin cérébral correspondrait à une vasoconstriction importante dont l’origine n’est pas encore comprise et pouvant évoluer vers une ischémie. C’est cette dernière qui serait responsable des symptômes de l’aura [5]. Toutefois, il existe certaines hypothèses qui contredisent la théorie vasculaire. En effet, cette théorie tend en partie à être mise de côté. Premièrement, la baisse du débit sanguin cérébral s’étend sur une zone bien plus importante, que celle correspondant aux symptômes neurologiques. Deuxièmement, le phénomène vasculaire persiste bien après la fin de l’aura et est, la plupart du temps en cours au début de la céphalée. Troisièmement l’hypo perfusion observée est inconstante, elle n’est pas présente dans tous cas ni avec la même intensité .

Théorie neuronale
En 1941 le psychologue KS Lashley a conclu à partir de l’analyse de ses propres symptômes que l’aura visuelle résulte d’un dysfonctionnement neuronal. Il s’agit d’une dépression corticale envahissante (DCE) progressant lentement à la surface du cortex cérébrale.

Sur le plan expérimental, cette dépression corticale envahissante correspond à une vague de dépolarisation qui s’étend par contiguïté dans la substance grise cérébrale à la vitesse de 3 à 6 mm/minute [7]. Ce phénomène physiologique peut être déclenché par différentes stimulations du cortex cérébral, de la rétine ou de la moelle épinière de différentes espèces animales. Dans la plupart des cas cette dépolarisation s’accompagne le plus souvent d’une interruption transitoire de l’activité neuronale environ 5 à 20 minutes. Comme dans l’hypo perfusion, elle commence également dans la partie postérieure de l’encéphale, au niveau du cortex visuelle et se déplace de neurone à neurone [8] (fig.2). Au cours de cette inhibition neuronale, d’autres anomalies biochimiques et cellulaires ont été observées chez certains migraineux. C’est ainsi qu’il y’a une diminution de la concentration du magnésium et une augmentation du taux de potassium dans le cerveau, associés à une libération du monoxyde d’azote et à l’activation des récepteurs au glutamate, un neuropeptide excitateur. Ceci explique que la dépression neuronale est précédée d’une courte période d’hyperactivité corticale et que la suppression de cette activité est liée à l’entrée d’eau et d’électrolytes (sodium et calcium) dans les neurones. Ainsi le lobe occipital par sa grande densité en cellules nerveuses et en récepteurs N MéthylD-Aspartate(NMDA) est favorable pour être le point de départ de cette dépression corticale. Dans cette hypothèse la diminution du débit sanguin cérébral au cours de l’aura, serait une conséquence de ce phénomène électrique. C’est pourquoi à la phase d’excitation cérébrale, on a l’hyper perfusion de l’encéphale et l’inhibition corticale survient à l’hypo perfusion, qui résulterait d’une diminution du métabolisme .

Mécanisme de la céphalée migraineuse

La composante céphalée de la maladie migraineuse est due principalement à l’activation du système trigeminovasculaire qui provoque une vasodilatation et une inflammation non infectieuse des vaisseaux méningés .

Activation du système trigeminovasculaire

La survenue de la céphalée migraineuse s’explique par l’implication du système trigeminovasculaire (STV). Sur le plan anatomique, le STV correspond à la branche ophtalmique du nerf trijumeau dont les fibres sensorielles innervent les vaisseaux de la pie-mère et de la dure mère, les sinus veineux intracrâniens et les artères du polygone de Willis. Cette distribution semble concerner en majorité un seul hémisphère cérébral et expliquerait en partie l’unilatéralité de la crise souvent décrite [5]. L’activation du STV s’accompagne de sa sensibilisation à la fois périphérique et centrale. La sensibilisation périphérique correspond à la stimulation des nocicepteurs périvasculaires, terminaisons proches des vaisseaux méningés. Elle est à l’origine du caractère pulsatile de la céphalée mais aussi aggravation lors d’un effort. La sensibilisation des nocicepteurs centraux quant à elle est responsable de l’hyperalgésie cutanée observée chez certains patients. Ainsi certains stimuli normalement indolores comme porter des lunettes par exemple peuvent être source de gènes du fait de l’hyperesthésie .

Inflammation neurogène 

Une fois le STV activé, on assiste à une libération se substances vaso-actives, algogènes comme le neuropeptide Y, la substance P et la calcitonine gène related peptide ou CGRP. Ces substances entraînent une extravasation de protéines plasmatiques, une vasodilatation artérielle et une libération de cytokines et de médiateurs pro-inflammatoires. Les fibres trigéminées sont ensuite stimulées par les substances algogènes et acheminent l’influx nociceptif vers le ganglion de Gasser et le noyau spinal du trijumeau. Au niveau du tronc cérébral, il existe une boucle reflexe entre le trijumeau et les fibres parasympathiques qui se projettent sur les vaisseaux méningés. Ces fibres libèrent des substances vaso-actives telles que le monoxyde d’azote, l’acétylcholine qui entrainent une vasodilatation avec augmentation du débit sanguin cérébral entretenant ainsi l’inflammation périvasculaire [7]. La sérotonine ou 5-HT (5-HydroxyTryptamine) est également impliquée dans la genèse de la crise migraineuse. En effet de grandes quantités libérées lors de l’agrégation plaquettaire et la dégranulation mastocytaire vont agir sur les récepteurs sérotoninergiques situés sur les parois vasculaires et entrainer la dilatation des vaisseaux de large calibre. Sur la base de ce scénario l’efficacité thérapeutique préventive d’antagonistes sérotoninergiques passerait par l’inhibition des récepteurs sérotoninergiques participant à la dilatation neurovasculaire et à la stimulation des terminaisons nerveuses périvasculaires trigéminales .

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS SUR LA MIGRAINE
I. DEFINITION DE LA MIGRAINE
II. PHYSIOPATHOLOGIE
II.1. Mécanismes de l’aura migraineuse
II.1.1. La théorie vasculaire
II.1.2. Théorie neuronale
II.2. Mécanisme de la céphalée migraineuse
II.2.1. Activation du système trigeminovasculaire
II.2.2. Inflammation neurogène
III. ETIOLOGIES DE LA MIGRAINE
III.1. Facteurs déclenchants ou facteurs de risque
III.1.1. Facteurs modifiables
III.1.2. Facteurs non modifiables
III.2. Comorbidité de la migraine
III.2.1. Migraine et psychopathologie
III.2.2. Migraine et hypertension artérielle
III.2.3. Migraine et épilepsie
III.2.4. Migraine et infarctus cérébral
IV. EPIDEMIOLOGIE
IV.1. Dans le monde
IV.1.1. Prévalence dans les différentes régions
IV.1.2. Prévalence suivant le sexe et l’âge
IV.1.3. Impact de la migraine dans la vie
IV.2. Prévalence de la migraine au Sénégal
V. ETUDE CLINIQUE DE LA MIGRAINE
V.1. Migraine sans aura
V.1.1. Caractéristique de la crise
V.1.2. Prodromes
V.2. Migraine avec aura
V.2.1. Migraine avec aura typique
V.2.1.1. Caractéristiques générales
V.2.1.2. Aura migraineuse sans céphalée
V.2.2. Migraines hémiplégiques
V.2.3. Migraine basilaire
V.2.4. Migraine rétinienne
V.2.5. Migraine avec aura atypique
V.2.5.1. Migraine avec aura brusque
V.2.5.2. Migraine avec aura prolongée
V.3. Complications de la migraine
V.3.1. Etat de mal migraineux
V.3.2. Aura sans infarctus
V.3.3. Infarctus migraineux
V.3.4.Migralepsie
V.4. Autres formes de migraines particulières
V.4.1. Migraine chez l’enfant
V.4.2.Migraine de la femme enceinte et allaitante
V.4.3. Migraine cataméniale
VI. PRISE EN CHARGE DE LA MIGRAINE
VI.1. Traitement médicamenteux
VI.2. Médicaments de la crise migraineuse
VI.3. Traitement de fond et prophylactique
VI.4. Traitement non médicamenteux
VI.4.1. L’Acupuncture
VI.4.2. La phytothérapie
VI.4.3. La stimulation transcranienne
VI.4.4. La nutrithérapie
DEUXIEME PARTIE : ETUDE PHARMACO-CHIMIQUE ET UTILISATION DES TRIPTANS
I. GENERALITES SUR LES TRIPTANS
I.1. Rappels sur la sérotonine
I.1.1. Métabolisme de la sérotonine
I.1.2. Récepteurs sérotoninergiques
I.1.3. Effets physiologiques de la sérotonine
I.1.3.1. Au niveau du système nerveux central
I.1.3.2. Au niveau vasculaire
I.1.3.3. Action au niveau cardiaque
I.1.3.4. Action au niveau du tractus digestif
I.2. Mécanisme d’action des triptans
I.2.1. Au niveau central
I.2.2. Au niveau périphérique
II. ETUDE MONOGRAPHIQUE DES TRIPTANS
II.1. Sumatriptan
II.1.1. Structure chimique
II.1.2. Synthèse organique
II.1.3. Propriétés physico-chimiques
II.1.4. Mécanisme d’action
II.1.5. Relation structure-activité
II.1.6. Pharmacocinétique
II.1.7. Indications thérapeutiques
II.1.8. Dosage et utilisation
II.1.9. Effets indésirables
II.1.10. Contre-indications
II.1.11. Interactions médicamenteuses
II.2. Zolmitriptan
II.2.1. Structure chimique
II.2.2. Synthèse organique
II.2.3. Propriétés physico-chimiques
II.2.4. Mécanisme d’action
II.2.5. Relation structure activité
II.2.6. Pharmacocinétique
II.2.7. Indications thérapeutiques
II.2.8. Contre-indications
II.3. Naratriptan
II.3.1. Structure chimique
II.3.2. Synthèse organique
II.3.3. Propriétés physicochimiques
II.3.4. Mécanisme d’action
II.3.5. Relation structure – activité
II.3.6. Pharmacocinétique
II.3.7. Indications thérapeutiques
II.3.8. Effets indésirables
II.3.9. Contre-indications
II.4. Frovatriptan
II.4.1. Structure organique
II.4.2. Synthèse organique
II.4.3. Propriétés physicochimiques
II.4.4. Mécanisme d’action
II.4.5. Relation structure activité
II.4.6. Pharmacocinetique
II.4.7. Indications et utilisations
II.4.8. Effets indésirables
II.4.9. Contre-indications
II.4.10. Interactions médicamenteuses
II.5. Rizatriptan
II.5.1. Structure chimique
II.5.2. Synthèse organique
II.5.3. Propriétés physicochimiques
II.5.4. Mécanisme d’action
II.5.5. Relation structure activité
II.5.6. Pharmacocinétique
II.5.7. Indications
II.5.8. Dosage et utilisations
II.5.9. Effets indésirables
II.5.10. Contre-indications
II.5.11. Interactions médicamenteuses
II.6. Almotriptan
II.6.1. Structure chimique
II.6.2. Synthèse organique
II.6.3. Propriétés physico-chimiques
II.6.4. Mecanisme d’action
II.6.5. Pharmacocinétique
II.6.6. Indications
II.6.7. Dosage et utilisation
II.7. Eletriptan
II.7.1. Structure chimique
II.7.2. Synthèse organique
II.7.3. Propriétés physico-chimiques
II.7.4. Mécanisme d’action
II.7.5. Pharmacocinétique
II.7.6. Indications
II.7.7.Effets indésirables
II.7.8. Interactions médicamenteuses
II.7.9. Contre-indications
III. PRESCRIPTION DES TRIPTANS
III.1. Place des triptan dans la stratégie thérapeutique
III.2. Bon usage des triptans dans la prise en charge de la migraine
III.2.1. Précautions avant la prescription
III.2.2. Education thérapeutique
III.2.3. Détection des contre-indications formelles
III.3. Prescription médicamenteuse
III.3.1. Choix du triptan
III.3.2. Méthode de prescription
III.3.3. Conduites à tenir sur la prescription
III.4. Optimisation thérapeutique
III.4.1. Optimisation posologique
III.4.2. Prévention des effets indésirables
CONCLUSION

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