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Rappels physiologiques : hormono-dépendance de la croissance des cellules prostatiques
Biosynthèse des androgènes
La testostérone est synthétisée à partir du cholestérol et elle a deux sources (figure 7) :
o une source testiculaire (95% de la testostérone de l’organisme)
– la LHRH est synthétisée dans l’hypothalamus et stimule la synthèse de LH par l’hypophyse ;
– la LH stimule la synthèse de testostérone par les cellules de LEYDIG du testicule ;
o une source surrénalienne (5% de la testostérone de l’organisme)
– le cholestérol est transformé en dérivés progestatifs (progestérone), puis en dérivés glucocorticoïdes (21-alpha-hydroxylase) et androgéniques (17-alpha-hydroxylase) ;
Métabolisme des androgènes
La testostérone peut alors être convertie en :
– Dihydro-testostérone grâce à la 5-alpha-reductase qui est 100 fois plus active sur les récepteurs aux androgènes au niveau prostatique ;
– en œstrogènes, par l’aromatase présente au niveau surrénalien et au niveau de la graisse périphérique (explique la baisse de la testostérone chez l’obèse).
Le récepteur aux androgènes est activé par la testostérone ou la dihydro-testostérone et stimule la croissance prostatique normale ou pathologique (ou son maintien).
Effets de la testostérone dans l’organisme
La testostérone a des effets sexuels et généraux, ce qui pourrait expliquer les effets secondaires de la castration.
Effets sexuels
Au cours de la vie
La testostérone maintient l’intégrité des organes sexuels primaires et secondaires et favorise la spermatogénèse. Après castration il y a involution des vésicules séminales et de la prostate. La testostérone freine par rétro-inhibition la sécrétion des stimulines hypophysaires.
Effets généraux
Sur le métabolisme protéique
La testostérone a un effet anabolisant. Elle entraine une augmentation du poids, un développement musculaire, en particulier des muscles squelettiques.
Sur la croissance
Deux mécanismes entrent en compétition ; l’effet stimulant de la croissance par anabolisme protéique et l’effet inhibiteur par accélération de la soudure des cartilages de conjugaison. Ainsi la testostérone accélère la croissance mais peut raccourcir sa durée. La castration entraine une augmentation de la taille par absence de la soudure des cartilages de conjugaison.
Sur l’os
La testostérone augmente la minéralisation de l’os et en cas de déficience, il se développe une ostéoporose.
Sur l’hématopoïèse
La testostérone agit par l’intermédiaire de son métabolite la DHT, en stimulant la production d’érythropoïétine, augmente le nombre de globules rouges. En conséquence l’hématocrite est plus élevé chez l’homme. Ceci explique le fait que la testostérone et certains anabolisants ont pu être donnés dans le traitement des anémies.
Autres effets
Sur le métabolisme de l’eau et des ions : la testostérone augmente la rétention sodée et élève la calcémie.
Sur les glandes sébacées : apparition d’acnés à la puberté
Sur le système nerveux central : augmentation possible de l’agressivité.
Hormonodépendance du cancer de la prostate
Dans la prostate, la testostérone produite par les cellules de Leydig du testicule stimulées par les hormones lutéiniques (LH), est convertie en DHT par l’action de la 5α-réductase. La DHT, puissant androgène se lie aux récepteurs hormonaux prostatiques pour stimuler les cellules tumorales. La suppression androgénique a donc une action directe sur les cellules tumorales en induisant leur apoptose
[43].Cette découverte a été faite par HUGGINS en 1941. Il a montré que la castration bilatérale améliore considérablement les douleurs osseuses des cancers métastatiques de la prostate. De même il avait observé qu’il n’y avait pas de cancer de la prostate chez les hommes castrés à bas âge.
Rappels cliniques
Diagnostic positif
Circonstances de découverte Elles sont multiples :
Toucher rectal systématique : au stade de tumeur localisée et en l’absence d’adénome associé, il n’y a aucun trouble mictionnel et le diagnostic doit être évoqué devant un nodule, une induration d’un lobe prostatique ou parfois une simple asymétrie de consistance de la prostate. Actuellement, environ 5% des cancers prostatiques diagnostiqués sont suspectés par une anomalie au toucher rectal, en l’absence d’élévation du PSA. La valeur prédictive positive d’une anomalie suspecte au toucher rectal lorsque le taux de PSA est inférieur à 4 ng/ ml est d’environ 9%. Lorsqu’il existe une induration suspecte au toucher rectal, des biopsies prostatiques sont recommandées, quelle que soit la valeur du taux de PSA [84].
Elévation du taux PSA : la valeur seuil du PSA pour le diagnostic du cancer la plus souvent utilisée est 4 ng/ml, mais de plus en plus cette valeur est abaissée par certains auteurs à 2,5 voire 3 ng/ml [3-20].
Découverte histologique : sur une pièce d’adénomectomie prostatique ou des copeaux de résection endoscopique.
Découverte d’un nodule hypoéchogène à l’échographie prostatique endo-rectale
Cancer révélé par des signes de prostatisme
o Toute la symptomatologie du bas appareil peut se rencontrer : pollakiurie, dysurie, hématurie (initiale, terminale, totale), brûlures ou impériosités mictionnelles, rétention complète, incontinence (miction par regorgement), complications infectieuses favorisées par la stase vésicale (cystite, épididymite), hémospermie, douleur coïtale.
o Retentissement sur le haut appareil urinaire : par envahissement direct du trigone et de la portion intra-murale de l’uretère, par distension urétérale due à une rétention incomplète d’urines ou plus rarement par carcinose rétro-péritonéale. Ce retentissement peut se manifester par :
Une douleur lombaire pouvant à type de colique néphrétique (rarement car la sténose est progressive)
Des signes cliniques ou biologiques d’une insuffisance rénale chronique
Une anurie obstructive par rétention haute d’urines ; elle pose le problème du drainage des urines en urgence (sondes JJ ou plus souvent sondes de néphrostomie percutanée en raison de l’infiltration tumorale des bas uretères) et la mise en route rapide d’une hormonothérapie après diagnostic histologique. Parfois la découverte de ce retentissement est faite par l’imagerie médicale avec une distension bilatérale asymétrique du haut appareil à l’échographie ou à l’UIV.
o Des douleurs périnéales ou rectales
o Cancers révélés par des signes liés à un envahissement ganglionnaire
o Des œdèmes d’un ou des deux membres inférieurs par compression de la veine cave inférieur ou des vaisseaux iliaques par des ganglions envahis.
o Une phlébite d’un membre inférieur ou pelvienne profonde en apparence inexpliquée mais liée à une compression veineuse par des ganglions envahis.
Cancers révélés par des métastases
o Métastases osseuses : provoquant Des douleurs osseuses
Des fractures pathologiques
Des compressions médullaires à l’origine d’un syndrome de la queue de cheval : paraplégie, rétention d’urines indolore ou incontinence urinaire, incontinence anale
Des sciatalgies
Des foyers ostéocondensants (vertèbre ivoire) ou plus rarement lytiques sur des radiographies systématiques.
o Des métastases hépatiques ou pulmonaires
o Des adénopathies inguinales ou sus-claviculaires gauches à un stade tardif
o Une élévation des phosphatases acides qui signe l’existence de métastases osseuses
Une altération de l’état général
Examen physique
Il devra être le plus complet possible et centré sur l’appareil urogénital dont le temps essentiel est le toucher rectal (TR). Il va apprécier la consistance de la prostate, son volume, sa symétrie, sa régularité et ses rapports avec les organes de voisinage.
En cas de cancer de la prostate, la glande pourra se présenter de différentes manières :
o Dureté ligneuse et irrégularité de la prostate
o Nodule dur isolé ou prostate multi-nodulaire
o Hypertrophie prostatique d’allure bénigne
Le toucher rectal permettra également d’apprécier les structures voisines telles que les vésicules séminales, le rectum afin d’y rechercher un envahissement tumoral qui peut donner un blindage pelvien (carcinose prostato-pelvienne de Guyon).
Le reste de l’examen clinique qui se révèle souvent normal quand la maladie est peut évoluée, comprendra :
– L’appréciation de l’état général (ECOG Performance Status) [7,62]
– L’étude de la miction (appréciation de la continence)
– L’étude de la sexualité (en vue du choix thérapeutique)
– La palpation : des fosses lombaires à la recherche d’un gros rein, des bourses et des cordons spermatiques
– En cas de maladie très évoluée, l’examen de l’abdomen à la recherche de métastases ganglionnaires ou d’une hépatomégalie, examen du creux sus-claviculaire gauche (ganglion de Troisier)
Examens paracliniques
Examens biologiques
– L’antigène spécifique de la prostate (PSA)
Le PSA est une glycoprotéine de 28,4 KDa produite par la glande prostatique. Il joue un rôle dans la liquéfaction du sperme. Le PSA circulant est composé du PSA complexé avec l’alpha-anti-chymotrypsine et l’inhibiteur de la C-protéase, et du PSA libre.
En raison du taux de PSA total dans le sang plus important en cas d’adénocarcinome prostatique, cette substance est utilisée dans le diagnostic du cancer de la prostate. Le taux de PSA est proportionnel au poids de la prostate et au caractère bénin ou malin de la tumeur. Il est constaté que la production en PSA d’un gramme de tissu prostatique cancéreux entraînait une élévation du taux sanguin de 3,5 ng/ml, alors qu’une quantité équivalente de tissu adénomateux entraine une élévation du taux sanguin de 0, 3 ng/ml [20].
Il semble qu’il faut que le cancer ait un volume supérieur à 1ml pour qu’il soit responsable d’une élévation significative du PSA sanguin. Le dosage du PSA est réalisé à partir d’un échantillon sanguin et la valeur seuil de 4 ng/ml est la plus souvent utilisée.
Le PSA est spécifique de la prostate et non du cancer de la prostate. En effet l’augmentation du taux de PSA est observée au cours de l’hypertrophie bénigne de la prostate (corrélée au volume), des prostatites aiguës (élévation réversible, parfois jusqu’à 80 à 100 ng/ml) [20], du cancer et manière transitoire et modérée au décours d’une rétention vésicale ou de biopsies prostatiques. Entre 4 et 10 ng/ml le taux est à interpréter en fonction du contexte clinique, du TR et du volume de la prostate :
– Si le taux de PSA sérique total est situé entre 4 et 10 ng/ml avec un TR considéré comme normal : il est recommandé de doser le PSA libre (fraction libre circulante du PSA) et de calculer alors le rapport PSA libre/PSA total ; si ce rapport est supérieur à 25%, il évoque plutôt une pathologie bénigne de la prostate et incite à la surveillance et à ne pas proposer de biopsies prostatiques mais à contrôler le PSA dans les trois mois. Au contraire si le rapport est inférieur à 15%, il évoque plutôt une pathologie maligne et doit faire proposer des biopsies prostatiques de façon systématique.
Par ailleurs, pour un taux de PSA total entre 4 et 10 ng/ml, le taux de détection du cancer est de 25% et si ce taux est supérieur à 10 ng/ml, le risque d’avoir un cancer est supérieur à 65% [20 -73]. De même des études ont révélé des taux de détection du cancer de la prostate allant jusqu’à 20% lorsque le PSA total est inférieur à 4ng/ml [10,74].
Certaines études montrent que le PSA complexé, le BPSA (bénigne PSA) et le pro-PSA (précurseur du PSA) sont également corrélés au risque de cancer de la prostate. La combinaison d’un ou de plusieurs de ces marqueurs au PSA total et au rapport PSA libre/ PSA total permettrait d’optimiser la détection du cancer de la prostate et donc de réduire le taux de biopsies négatives [3].
La vélocité du PSA (PSAV) est exprimée en ng/ml/an et correspond à l’augmentation linéaire du PSA dans le temps. Le temps de doublement du PSA (PSADT) décrit l’augmentation exponentielle du PSA (inverse de la demi-vie du PSA) et s’exprime en mois. Pour le diagnostic, les valeurs seuil de PSAV > 0,75 ng/ml/an ont été proposées, mais sans consensus d’utilisation en routine, du fait d’une définition (nombre et délai entre les dosages) aléatoire de la PSAV.
La mesure de la densité du PSA (PSAD = PSA/volume prostatique) ajuste la concentration sérique du PSA en fonction du volume prostatique mesuré par échographie endo-rectale. Chez les patients ayant un taux intermédiaire (4,1 à 10), une PSAD supérieure à 0,15 indique un risque accru de cancer de la prostate [3-20]. L’utilisation de la PSAD n’est pas recommandée en première comme élément du diagnostic précoce du cancer de la prostate.
– D’autres marqueurs biologiques sont actuellement utilisés pour le diagnostic du cancer de la prostate : c’est le PCA 3 (Prostate Cancer gène 3) et les gènes de fusion.
Echographie endorectale
Cet examen permet d’apprécier le volume, la symétrie, les contours de la glande et son échogénicité. Habituellement, le cancer est évoqué devant un nodule hypoéchogène périphérique, mais 40% des nodules tumoraux peuvent être iso ou Hyperéchogènes.
L’échographie participe au bilan d’extension en précisant :
– L’état du lobe controlatéral (dans 30% des cas il existe un nodule tumoral non palpable dans le lobe opposé).
– L’atteinte des vésicules séminales
Mais cet examen trouve son intérêt dans la mesure du volume prostatique et surtout pour guider les biopsies.
Anatomopathologie [31-84-87]
Seul l’examen anatomopathologique permet d’affirmer le diagnostic de cancer de la prostate et de préciser son type histologique.
Ponction-biopsie prostatique (PBP)
Les PBP se pratiquent par voie périnéale, ou mieux par voie transrectale sous contrôle d’une échographie endorectale permettant des prélèvements étagés dans les deux lobes et ou dirigés vers un nodule. Parfois, elles sont guidées par le doigt sur un nodule palpable. Elles sont réalisées sous antibioprophylaxie (prise unique de fluoroquinolone de deuxième génération par voie orale) et après lavement évacuateur et certains vérifient également la crase sanguine. Elles se réalisent le plus souvent en externe sous anesthésie locale (gel de xylocaïne). Classiquement, six biopsies (trois dans chaque lobe) étaient réalisées ; maintenant il est recommandé de faire douze biopsies (six par lobe) [84].
L’étude histologique permet de déterminer en fonction des aspects structuraux : le type histologique qui est le plus souvent un adénocarcinome et le score histo-pathologique de Gleason :
Il est fondé sur le degré de différenciation du tissu tumoral (coté de 1 à5). Ce dernier n’étant pas homogène, la somme des deux contingents les plus représentés donne le score de Gleason, qui exprime ainsi de 2 à 10 une échelle s’élevant avec la gravité du pronostic :
– De 2 à 6 : tumeur bien différenciée
– 7 : tumeur moyennement différenciée
– De 8 à 10 : tumeur indifférenciée
Les biopsies prostatiques peuvent se compliquer d’hémorragie ou d’infection qui doivent être prises en charge.
Autres preuves histologiques
L’histologie peut également être obtenue par étude d’une pièce d’adénomectomie ou des copeaux de résection de la prostate ou après immunohistochimie.
Bilan d’extension
Il est réalisé dès que le diagnostic est confirmé histologiquement.
Le bilan doit préciser :
– Le franchissement capsulaire
– L’atteinte des vésicules séminales
– L’atteinte ganglionnaire
– L’atteinte métastatique osseuse
– L’atteinte viscérale
– Le retentissement urologique (troubles mictionnels, atteinte du haut appareil).
L’importance de ce bilan d’extension sera modulée en fonction du terrain et du traitement envisagé.
Il est complet si l’état général est bon et le cancer à priori limité, permettant d’espérer un traitement curatif ; il est plus réduit si seul un traitement palliatif paraît envisageable s’il y a une absence de bilan d’emblée, si une stratégie d’abstention-surveillance est prévue.
Bilan d’extension locale
Le toucher rectal (TR)
Il donne des renseignements en permettant d’emblée de préciser si le cancer a déjà débordé la prostate ou s’il reste limité à la glande avec alors des espoirs de traitement curatif.
L’échographie endorectale Elle permet de préciser
– L’atteinte des vésicules séminales (possibilité de biopsie dirigée des vésicules)
– L’extension au trigone
Les biopsies
La réalisation des biopsies systématisées et étagées dans les deux lobes permet d’apprécier le volume tumoral. Le franchissement de la capsule doit être signalé.
La tomodensitométrie pelvienne
Il n’apporte rien par rapport à l’échographie endorectale pour le bilan d’extension locale.
L’imagerie par résonance magnétique (I.R.M)
Elle est le seul examen morphologique qui peut détecter un envahissement extra prostatique. La meilleure fiabilité est obtenue par l’utilisation d’une antenne endorectale. La détection d’une extension extra capsulaire de plus de 1mm est possible avec une sensibilité de 70% et une spécificité de 95%. Les signes d’envahissement des vésicules séminales ont une spécificité pratiquement 100%.
Recherche de métastases ganglionnaires
L’atteinte ganglionnaire peut être précoce, mais il manque pour le moment un examen fiable et non invasif pour explorer les ganglions lymphatiques ilio-obturateurs, principale localisation secondaire du cancer de la prostate.
La probabilité d’avoir une atteinte ganglionnaire est exceptionnelle si le PSA est inférieur à 10 et le score de Gleason à 7.
L’examen clinique et l’échographie
Ils ne permettent pas l’évaluation des ganglions hormis dans les stades très avancés (métastases inguinales et ganglions de Troisier).
La tomodensitométrie pelvienne et l’IRM
Ils ne mettent en évidence que les ganglions pathologiques d’une taille supérieure à 1,5 à 2 cm. En effet, un tiers des ganglions jugés sains en per opératoire deviennent des stades N+ à la suite de l’examen extemporané.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE
1. Rappels anatomiques
1.1. Anatomie de la prostate
1.1.1. Configuration externe
1.1.1.1. Morphologie
1.1.1.2. Situation
1.1.2. Anatomie zonale de la prostate
1.1.3. Rapports de la prostate
1.1.4. Vascularisation- Innervation
2. Rappels physiologiques : hormono-dépendance de la croissance des cellules prostatiques
2.1. Biosynthèse des androgènes
2.2. Métabolisme des androgènes
2.3. Effets de la testostérone dans l’organisme
2.3.1. Effets sexuels
2.3.1.1. Au cours de la vie
2.3.2. Effets généraux
2.3.2.1. Sur le métabolisme protéique
2.3.2.2. Sur la croissance
2.3.2.3. Sur l’os
2.3.2.4. Sur l’hématopoïèse
2.3.3. Autres effets
2.4. Hormonodépendance du cancer de la prostate
3. Rappels cliniques
3.1. Diagnostic positif
3.1.1. Circonstances de découverte
3.1.2. Examen physique
3.1.3.1. Examens biologiques
3.1.3.2. Echographie endorectale
3.1.3.3. Anatomopathologie
3.1.3.3.1. Ponction-biopsie prostatique
3.1.3.4. Autres preuves histologiques
3.2. Bilan d’extension
3.2.1. Bilan d’extension locale
3.2.1.1. Le toucher rectal
3.2.1.2. L’échographie endorectale
3.2.1.3. Les biopsies
3.2.1.4. La tomodensitométrie pelvienne
3.2.1.5. L’imagerie par résonance magnétique
3.2.2. Recherche de métastases ganglionnaires
3.2.2.1. L’examen clinique et l’échographie
3.2.2.2. La tomodensitométrie pelvienne et l’IRM
3.2.2.3. Curage ganglionnaire chirurgical, hypogastrique, iliaque externe
3.2.3. Recherche de métastases osseuses
3.2.3.1. Signes cliniques évocateurs
3.2.3.2. Radiographies standards
3.2.3.4. IRM
3.2.4. Le reste du bilan d’extension
3.2.4.1. Tomodensitométrie abdomino-pelvienne
3.2.4.2. Evaluation de l’atteinte pulmonaire
3.2.4.3. Evaluation de l’atteinte hépatique
3.2.5. Bilan du terrain et de l’état général du patient
3.3. Classification
3.3.1. Classification TNM du cancer de la prostate
3.4. Evolution – Pronostic
3.4.1. Evolution naturelle
3.4.1.1. Evolution locale
3.4.1.2. Evolution générale
3.4.2. Evolution sous traitement
3.4.2.1. Au stade précoce de cancer limité à la glande
3.4.2.2. Au stade évolué
3.4.3. Facteurs pronostiques
3.4.3.1. Le stade tumoral
3.4.3.2. Score histopronostique de Gleason
3.4.3.3. Taux de PSA
3.4.3.4. Age
3.4.3.5. Les groupes à risque de D’Amico
4. Rappels thérapeutiques
4.1. Buts
4.2. Les moyens thérapeutiques
4.2.1. La prostatectomie radicale
4.2.2. Radiothérapie
4.2.3. Ultrasons focalisées de haute fréquence
4.2.4. Cryothérapie
4.2.5. L’hormonothérapie
4.2.5.1. La suppression des androgènes testiculaires, ou castration
4.2.5.1.1. La castration chirurgicale
4.2.5.1.2. La castration médicale
4.2.5.2. Inactivation des androgènes
4.2.6. La chimiothérapie
4.2.7. Corticothérapie
4.2.8. Autres traitements palliatifs
4.2.8.2. Au niveau du haut appareil urinaire
4.2.8.3. Les métastases osseuses douloureuses
4.3. Indications
4.3.1. Cancer métastatique
4.3.2. Cancer résistant à la castration
DEUXIEME PARTIE
I. OBJECTIFS
II. CADRE ET DUREE D’ETUDE
III. POPULATION ETUDIEE
IV.PATIENTS ET METHODE
1. Critères d’inclusion
2. Critères non inclusion
3. Caractéristiques sociodémographiques et cliniques des patients
3.1. Aspects épidémiologiques
3.1.1. Répartition selon l’incidence annuelle
3.1.2. Répartition selon l’âge des patients
3.1.3 Répartition selon ethnie :
3.2 Aspects cliniques
3.2.1. Etude de la répartition selon les antécédents :
3.2.2. Etat général des patients
3.2.3. Aspect de la prostate au Toucher rectal
3.3. Aspects paracliniques
3.3.1. Biologie
3.3.1.1. Répartition selon le taux de PSAt initial avant traitement
3.3.1.2. Répartition selon le taux d’hémoglobine
3.3.2. Imagerie
3.3.2.1. Scintigraphie osseuse
3.3.2.2. Tomodensitomérie
3.3.3. Histologie
4. méthode de recueil des donnes
4.1. Etude statistique et analytique
VI. RESULTATS
1. Les protocoles d’hormonothérapie
2. Résultats oncologiques
2.1. Cinétique du taux de PSA sous blocage androgénique
2.2 Les complications
2.3 Traitement des complications
2.4. Délai de survenue de la résistance après l’hormonothérapie
3. Mortalité
4. Survie globale
DISCUSSION
1. Les différents types et protocoles d’hormonothérapie utilisés
2. Cinétique du taux de PSA après hormonothérapie
3. La survie
3.1. Survie globale de la série
3.2. Les complications
3.2.1. Les bouffées de chaleur
3.2.2. Le syndrome métabolique
3.2.3. La baisse de la libido et la dysfonction érectile
3.2.4. L’anémie
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXE
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