Soutenance mémoire
En raison du vieillissement de la population, le nombre de patients atteints de formes sporadiques de la maladie d’Alzheimer est en continuelle augmentation, nécessitant le développement rapide de thérapeutiques nouvelles, d’autant plus efficaces que le diagnostic pourra être posé précocement. La maladie d’Alzheimer est une maladie dégénérative du cerveau qui conduit à la démence. Décrite en 1906 par le neurologue allemand Alois ALZHEIMER, elle représente la majorité des cas de démences en France. Elle se caractérise par la mort des neurones, les cellules du cerveau. Cette mort cellulaire s’amplifie au fur et à mesure que la maladie s’aggrave et peut aboutir à une perte de certaines fonctions du système nerveux central comme la mémoire, le langage, la perception, le raisonnement et l’humeur. On note qu’en France 72 % des personnes vivant en maison de retraite souffrent de la maladie d’Alzheimer ou d’une maladie apparentée. Environ 600 000 personnes en France souffrent de cette maladie et 850 000 d’une maladie apparentée. 225 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année [38].
La maladie d’Alzheimer est la première cause de démence chez les personnes âgées. Le vieillissement selon le dictionnaire LAROUSSE est une période de vie caractérisée par un ralentissement des fonctions de l’organisme ou tout simplement le fait d’être vieux. Selon le même dictionnaire la sénescence est un vieillissement naturel des tissus et de l’organisme, ou encore une baisse des activités et des performances propres à la période de vie qui suit la maturité. La maladie évolue de manière très silencieuse. Les troubles apparaissent progressivement sur des mois voire des années. Les troubles de la mémoire sont généralement les premiers signes de la maladie. Ce qui peut inquiéter l’entourage du malade, c’est qu’un parent ne se souvient plus d’un événement récent, comme ce qu’il a fait la veille [128].
DEFINITIONS ET GENERALITES
Alois ALZHEIMER avait le premier décrit les lésions cérébrales d’une maladie autopsiée en 1906. Deux caractéristiques se retrouvent dans le cerveau des malades : la présence de plaques séniles et des dégénérescences neurofibrillaires .
La présence de plaques séniles
Les plaques séniles sont observées au microscope sur des coupes de cerveau de malades. Ce sont de petites sphères comprenant un dépôt dense entouré de prolongement de neurones dégénérescents. Le centre de la plaque contient un enchevêtrement de fibrilles. Le principal constituant des plaques séniles est un peptide de (42-43 acides aminés) appelé peptide amyloïde. Le peptide amyloïde est un fragment issu d’une protéine précurseur appelée APP (Amyloïde Precursor Peptide). Il existe deux types de peptides amyloïdes : une forme longue 42-43 acides aminés et une plus courte 40 acides aminés. Les peptides amyloïdes sont présents normalement dans l’organisme et circulent dans le liquide céphalorachidien ou dans le sang. Chez les malades, les peptides de 42-43 acides aminés forment les plaques séniles en s’agrégeant en feuillet. Lorsque des plaques séniles commencent à se former, elles favorisent le recrutement de nouveaux peptides amyloïdes longs pour former des enchevêtrements d’où la multiplication rapide des plaques séniles [128].
La dégénérescence neurofibrillaire
Ce sont des accumulations intra-neuronales d’une protéine physiologique intervenant dans la polymérisation des neurotubules : la protéine Tau (Tubule associated unit). Au cours de la MA, il s’agit d’une protéine anormalement phosphorylée. Les amas sont décelés dans les neurones en dégénérescence et se présentent sous la forme de filaments pathologiques qui s’associent en paires de filaments hélicoïdaux (ou PHF : Paired Helical Filaments). Les agrégats de protéines TAU peuvent être rencontrés dans d’autres maladies neurodégénératives regroupées sous le terme de tauopathies : démences frontotemporales avec parkinsonisme liées au chromosome 17 (FTDP-17), dégénérescence cortico-basale (DCB), maladie de Pick, paralysie supra-nucléaire progressive (PSP).
LA MEMOIRE
La mémoire est l’une des fonctions les plus importantes du cerveau. C’est la fonction qui permet de capter, de coder, de conserver et de distribuer les stimulations et les informations que nous percevons. La mémoire est la fonction cognitive dont l’atteinte précoce est la plus fréquente et la plus précise. Dans le cadre des démences, ce trouble s’installe de façon insidieuse, s’aggrave progressivement, pour associer à un manque du mot juste, une baisse de la fluence verbale et des troubles attentionnels. Enfin les désordres cognitifs se complètent avec l’installation d’un syndrome aphaso apraxo-agnosique. La mémoire n’est pas unitaire mais multi-systémique. En effet, en première analyse on peut distinguer la mémoire sensorielle, la mémoire à court terme, la mémoire de travail et la mémoire à long terme [129]
Les différents types de mémoire
On distingue plusieurs types de mémoire :
❖La mémoire sensorielle : C’est la mémoire issue des perceptions sensorielles. Elle est extrêmement brève. La mémoire sensorielle visuelle a une persistance comprise entre 300 et 500 millisecondes, celle auditive ne dure guère plus longtemps. La mémoire haptique (sensorielle tactique) semble jouer un rôle moins important. La combinaison de ces différentes informations permet l’identification [129].
❖La mémoire à court terme : Elle représente aussi la mémoire immédiate sollicitée en permanence. Elle est définie par la faculté de retenir une information pendant un temps très court (quelques dizaines de secondes) et de pouvoir restituer pendant ce délai. Elle est explorée par l’empan mnésique endroit. La tache consiste à restituer dans l’ordre inverse, une série d’éléments qui vient d’être énoncée. En générale, nos facultés nous permettent de retenir entre 5 et 9 éléments [129].
❖La mémoire du travail : c’est un système de stockage qui permet d’effectuer des traitements cognitifs complexes sur les éléments de stockage. L’empan mnésique envers explore cette mémoire, la tache consiste à restituer, dans l’ordre inverse, une série d’éléments qui vient d’être énoncée. Deux exemples illustrent la mémoire du travail. Le numéro de téléphone, que l’on relève sur l’annuaire et que l’on est capable de restituer par cœur, immédiatement sur le cadran téléphonique. Ce dernier acte présente le traitement cognitif. Le numéro n’est pas gardé plus longtemps en mémoire ensuite. D’ailleurs, si une interférence ou une distraction, survient entre la lecture du numéro et la restitution sur le cadran, le numéro est perdu. La traduction simultanée d’un interprète : il doit traduire et restituer la traduction, tout en retenant les informations qui lui parviennent dans le même temps en langue originelle [129].
❖La mémoire à long terme : Elle peut être séparée entre mémoire implicite (ou procédurale) et mémoire explicite (ou déclarative). La mémoire implicite est la mémoire des processus inconscients, comme les capacités motrices [faire du vélo, nager…]. La mémoire explicite comprend quant à elle la mémoire épisodique [ou autobiographique] et la mémoire sémantique [culture générale]. La mémoire épisodique utilise des réseaux situés dans la partie médiane du cerveau. Ces réseaux constituent le «circuit de Palpez ». L’Hippocampe est le principal élément de ce circuit ; il est situé dans la partie interne de chaque lobe temporal. L’Acétylcholine et le Glutamate sont deux molécules essentielles au fonctionnement de l’hippocampe. La mémoire implicite est indépendante de ce réseau [128].
Les troubles de la mémoire
L’évaluation de la mémoire est fondamentale dans le diagnostic de la maladie d’Alzheimer. Pour tester la mémoire de travail des patients, on leur demande de retenir une succession de 5 chiffres et de les réciter dans un sens, puis dans l’autre. La plupart du temps, les patients atteints de la maladie d’Alzheimer échouent : la mémoire à court terme est affectée. Les malades d’Alzheimer conservent la mémoire implicite, mais leur mémoire explicite est touchée. La mémoire épisodique fait défaut, d’où une désorientation dans le temps et dans l’espace. Par exemple, le malade se perd dans son quartier ou oublie une date importante. La mémoire sémantique est elle aussi touchée. Le malade cherche ses mots, prend un mot pour un autre ou utilise fréquemment les mots «truc» et «machin». Les mots abstraits disparaissent souvent en premier [63].
L’apraxie gestuelle
Certains gestes du quotidien sont perturbés chez les malades d’Alzheimer. Le patient n’arrive pas à se servir d’un nouvel ustensile ménager. A la longue l’utilisation des objets de tous les jours (téléphone, brosse à dent, couverts…) devient de plus en plus difficile, d’où une incapacité à se nourrir ou s’habiller seul [63].
Les troubles du comportement
Les troubles du comportement peuvent être une conséquence des troubles cognitifs. Le malade présente des signes d’agitation voire d’agressivité. Il se dispute avec ses proches ou répète inlassablement les mêmes gestes. Certains malades sont obsédés par le vol et accusent de leur voler des objets, alors qu’en fait ils sont simplement oublié où ils avaient rangé leurs affaires. Des comportements de «dés inhibition» peuvent apparaitre. Par exemple, la personne se déshabille en public. Ceci serait dû à une lésion du cerveau dans la zone frontale, une région du cerveau qui permet à chacun de déterminer ce qui relève de l’intime ou non. Enfin, des hallucinations visuelles et auditives interviennent tardivement dans l’évolution de la maladie. Elles seraient provoquées par des lésions cérébrales dans les aires associatives visuelles et auditives. Elles peuvent aussi être la conséquence de la prise de certains médicaments [128].
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS ET GENERALITES SUR LA MEMOIRE
I. DEFINITIONS ET GENERALITES
I.1 La présence de plaques séniles
I.2 La dégénérescence neurofibrillaire
II. LA MEMOIRE
II.1 Les différents types de mémoire
II.2 Les troubles de la mémoire
II.3 L’apraxie gestuelle
II.4 Les troubles du comportement
II.5 Rôle des différentes fonctions du système nerveux
III. LA PHYSIOPATHOLOGIE DE LA MALADIE
III.1 Les causes
III.2 Les symptômes
III.3 Evolution de la maladie
IV. EPIDEMIOLOGIE DE LA MALADIE
IV.1 La Prévalence
IV.2 Incidence
IV.3 Les Facteurs de risque
IV.4 La mortalité
IV.5 Coût économique et Social
IV.6 Les maladies annexes
V. DIAGNOSTIC
V.1 Le diagnostic clinique
V.2 Le diagnostic para-clinique
DEUXIEME PARTIE : PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE DE LA MALADIE D’ALZHEIMER ET PERSPECTIVES
I. LA PRISE EN CHARGE ACTUELLE
A. TRAITEMENT DES TROUBLES COGNITIFS
1. Les médicaments du système cholinergique
1.1. Les précurseurs de l’acétylcholine
1.2. Les anticholinestérasiques
1.2.1. Le DONEPEZIL : ARICEPT® / PFIZER
1.2.2. La GALANTHAMINE : REMINYL®
1.2.3. La RIVASTIGMINE : EXELON®
2. La cible glutaminergique : LA MEMANTINE (EBIXA®)
2.1 La Mémantine : antagoniste des récepteurs NMDA
2.2 Efficacité de la Mémantine
2.3 Présentation et posologie
2.4 Effets indésirables
3. L’association Mémantine et inhibiteur de la ChE
4. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
5. Les bloqueurs des canaux calciques
6. L’utilisation de la vitamine D
B. TRAITEMENT DES TROUBLES COMPORTEMENTAUX
1. L’ANXIETE
2. LA DEPRESSION
3. LES TROUBLES DU SOMMEIL
4. LES HALLUCINATIONS
5. COMMENT FAIRE FACE AUX AUTRES TROUBLES COMPORTEMENTAUX
II. LES PERSPECTIVES THERAPEUTIQUES
A. LES CIBLES MOLECULAIRES
1. Cible Amyloïde
2. Cible TAU
B. UTILISATION DES NEUROSTEROIDES
1. Définition
2. ACTIVITE DES NEUROSTEROIDES CHEZ L’HOMME
2.1 Biosynthèse de neurostéroïdes dans le cerveau humain âgé
2.2 Concentrations cérébrales de neurostéroïdes et relations
C. LES STRATEGIES D’AVENIR
1. LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES
1.1. La classification de SCHNEIDER et TARIOT
1.2. L’immunothérapie proprement dite
1.3. Les antiagrégants
1.4. Les inhibiteurs des sécrétases
1.5. La taurine
1.6. L’homéopathie dans la MA
2. LES STRATEGIES PREVENTIVES
2.1. L’utilisation des antioxydants
2.2. Le Ginkgo biloba
2.3. Les statines
2.4. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens
2.5. L’usage de la vitamine D
CONCLUSION
REFERENCES
