Soutenance mémoire
En France, les médicaments prescrits en ville et à l’hôpital sont soumis à une réglementation stricte et rigoureuse fixée par le Code de la Santé Publique. De la recherche fondamentale à la mise à disposition d’un traitement au patient, il peut s’écouler une dizaine d’années. Les premières années de vie d’un médicament sont consacrées aux études précliniques, essentiellement menées sur l’animal, et aux essais cliniques réalisés sur l’Homme.
Pour pouvoir être commercialisé, un médicament doit obligatoirement obtenir une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM). Des résultats positifs d’efficacité et de tolérance, et notamment un rapport bénéfice/risque favorable, sont déterminants pour l’obtention d’une AMM. Par la suite, les laboratoires pharmaceutiques sont tenus d’adresser une demande à la Haute Autorité de santé (HAS) s’ils souhaitent que leurs médicaments soient remboursés. La HAS évalue alors la performance du médicament et sa place au sein de la stratégie thérapeutique d’une maladie considérée au regard des autres traitements existants, et conclut sur l’intérêt d’une prise en charge de ce médicament par la solidarité nationale (l’assurance maladie). Enfin, le prix du médicament est fixé par le Comité Économique des produits de Santé (CEPS) et dépend en partie de l’avis fourni par la HAS.
Faciliter l’accès au marché des médicaments innovants grâce aux dispositifs d’accès dérogatoires
Rappels des principales étapes de l’accès au marché des médicaments remboursables
En France, l’accès au marché des médicaments remboursables est régulé par plusieurs acteurs :
• L’Agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé (ANSM);
• La Haute Autorité de santé (HAS) ;
• L’Union nationale des caisses de l’assurance maladie (UNCAM) ;
• Le Comité Économique des Produits de Santé (CEPS) ;
• Les ministères chargés de la Santé et de la Sécurité Sociale (MSS).
Les évaluations scientifiques de la HAS et de l’ANSM éclairent les décideurs publics (MSS, l’UNCAM et CEPS) sur les problématiques liées au financement des produits de santé et à l’organisation des soins.
L’Agence Nationale de la Sécurité des Médicaments et des produits de santé (ANSM) et son rôle dans l’évaluation du médicament
L’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé
L’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) a été créée par la loi du 29 décembre 2011 dans un contexte de renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé (1). Cet établissement public, placé sous la tutelle du ministère chargé de la Santé, est chargé de l’évaluation scientifique et technique des médicaments et produits biologiques. L’une des principales missions de l’ANSM est de délivrer une autorisation de mise sur le marché (AMM) aux médicaments ayant un rapport bénéfice/risque favorable. L’obtention d’une AMM est la première étape du processus d’accès au marché menant à la commercialisation d’un médicament fabriqué industriellement.
L’autorisation de mise sur le marché (AMM)
Il existe plusieurs procédures de délivrance d’AMM :
• La procédure d’AMM nationale, qui ne concerne qu’un seul État. Elle est délivrée par l’autorité compétente du pays faisant la demande (l’ANSM en France) ;
• La procédure d’AMM centralisée, qui permet la commercialisation d’un médicament sur la base d’une évaluation unique à l’échelle de l’Union Européenne et d’une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l’Union. Les entreprises pharmaceutiques soumettent à l’European Medicines Agency (EMA) une demande unique d’autorisation de mise sur le marché.
• La procédure d’AMM décentralisée, grâce à laquelle un médicament peut être autorisé simultanément dans plusieurs États membres de l’Union s’il n’a pas encore été autorisé dans un pays de l’Union et s’il ne relève pas du champ d’application de la procédure centralisée ;
• La procédure de reconnaissance mutuelle, grâce à laquelle les entreprises dont un médicament est autorisé dans un État membre de l’Union peuvent demander la reconnaissance de cette autorisation dans d’autres pays de l’Union. Cette procédure permet aux États membres de s’appuyer sur les évaluations scientifiques des autres États membres.
L’évaluation du rapport bénéfice/risque d’un médicament repose sur l’examen des éléments suivants :
• la démonstration de son efficacité au regard :
• des indications visées, c’est-à-dire la maladie ciblée par le médicament ;
• du profil des patients auxquels il est destiné ;
• de la posologie recommandée (dose, durée de traitement) ;
• les effets indésirables prévisibles liés à son utilisation et leur fréquence, recueillis au moment des essais non cliniques et cliniques ;
• la qualité chimique, biologique ou microbiologique du médicament ainsi que la qualité des procédés de fabrication.
Autorisation de mise sur le marché conditionnelle ou sous circonstances exceptionnelles
Dans certaines situations d’urgence de santé publique l’AMM peut être délivrée de façon conditionnelle par l’ANSM (ou l’EMA), c’est-à-dire qu’elle autorise un médicament répondant à un besoin médical non couvert avant que ses données long terme d’efficacité et de tolérance ne soient disponibles. Une AMM sous circonstance exceptionnelle peut également être délivrée aux médicaments destinés à traiter une maladie rare. Le bénéfice de la mise à disposition immédiate du médicament doit être supérieur au risque lié à l’indisponibilité de toutes les données.
Une fois qu’une AMM conditionnelle a été accordée, les laboratoires doivent fournir les données complémentaires provenant de nouvelles études ou d’études en cours dans des délais fixés par l’EMA pour confirmer le rapport bénéfice / risque positif. Enfin, lorsque les autorités européennes ont reçu et évalué toutes les données complémentaires exigées, l’AMM conditionnelle peut être convertie en une AMM standard.
La Haute Autorité de santé et son rôle dans l’évaluation du médicament
La Haute Autorité de santé (HAS) est une autorité publique indépendante à caractère scientifique, créée par la loi du 13 août 2004 relative à l’assurance maladie dans le but d’améliorer la qualité et l’efficience du système de santé (4). Elle a pour principales missions l’évaluation des médicaments, des dispositifs médicaux et des actes professionnels en vue de leur remboursement par l’assurance maladie. Elle a également la charge de l’élaboration de recommandations de bonnes pratiques et de santé publique, et la mesure et l’amélioration de la qualité des hôpitaux, cliniques, médecine de ville et établissements sociaux et médico-sociaux.
La Commission de la Transparence (CT) de la Haute Autorité de santé
La Commission de la transparence (CT) est l’une des 8 Commissions de la HAS. C’est une instance scientifique composée de médecins de différentes spécialités, de pharmaciens, de spécialistes en méthodologie et épidémiologie et de représentants de patients (5). Elle intervient dans l’évaluation de l’intérêt thérapeutique des médicaments. Elle regroupe 22 membres titulaires dont son président, 7 membres suppléants ayant voix délibérative, et 6 membres ayant une voix consultative. Ils sont nommés pour une durée de trois ans renouvelables deux fois.
Lorsqu’une entreprise pharmaceutique acquiert une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour un médicament, elle peut soumettre auprès de la CT une demande de prise en charge par l’assurance maladie. La CT est chargée d’évaluer chaque médicament sur demande du laboratoire afin d’éclairer les pouvoirs publics sur le bien-fondé de leur remboursement et sur la fixation de leur prix.
Deux listes établies par décret ministériel indiquent les médicaments remboursables par l’assurance maladie :
• la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux, pour les médicaments accessibles en ville ;
• la liste des médicaments agréés aux collectivités, pour les médicaments utilisés dans les établissements de santé.
L’entreprise pharmaceutique peut faire le choix d’inscrire un médicament sur l’une et/ou l’autre de ces listes. La décision finale d’inscription sur ces listes revient aux ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale, sur avis non conforme de la CT. Pour procéder à l’examen, la CT s’appuie sur le Service de l’Évaluation des Médicaments (SEM), chargé du secrétariat scientifique, réglementaire et administratif de la Commission, et de l’instruction scientifique des dossiers déposés par les laboratoires. En effet, comme le précise le règlement intérieur de la CT, le SEM est chargé d’apporter toute l’aide administrative (respect des procédures et des délais, recrutement des experts externes) et scientifique nécessaire au bon fonctionnement de la Commission.
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Table des matières
Introduction
Partie 1 : Faciliter l’accès au marché des médicaments innovants grâce aux dispositifs d’accès dérogatoires
1 Rappels des principales étapes de l’accès au marché des médicaments remboursables
1.1 L’Agence Nationale de la Sécurité des Médicaments et des produits de santé (ANSM) et son rôle dans l’évaluation du médicament
1.1.1 L’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé
1.1.2 L’autorisation de mise sur le marché (AMM)
1.2 La Haute Autorité de Santé et son rôle dans l’évaluation du médicament
1.2.1 La Commission de la Transparence (CT) de la Haute Autorité de Santé
1.2.2 Périmètres d’action de la Commission de la Transparence
1.2.3 Les procédures d’instruction
1.2.4 Les critères évalués par la Commission de la Transparence
1.2.4.1 Le Service Médical Rendu (SMR)
1.2.4.2 L’Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR)
1.3 La fixation du prix par le Comité Économique des Produits de Santé
2 Rappels et historique de l’accès dérogatoire
2.1 Le dispositif d’Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU)
2.2 Le dispositif de post-autorisation temporaire d’utilisation (post-ATU)
2.3 La Recommandation Temporaire d’Utilisation (RTU)
2.4 Le système d’accès dérogatoire à l’international
2.4.1 L’accès dérogatoire aux États-Unis
2.4.2 L’accès dérogatoire en Europe
3 Le système d’accès précoce aux médicaments en France
3.1 Champs d’application, période transitoire et continuité de traitement
3.2 Aspects réglementaires de la demande d’autorisation d’accès précoce : process et articulation des évaluations de l’ANSM et la HAS
3.2.1 Demande de rendez-vous pré-dépôt par l’industriel
3.2.2 Validation administrative
3.2.3 Examen et évaluation des accès précoces par la CT
3.3 Les critères d’évaluation des accès précoces par la Haute Autorité de santé et ANSM
3.4 Protocole d’Utilisation Thérapeutique et Recueil des Données issues de vie réelle (PUT-RD)
3.4.1 Définition et objectifs du PUT-RD
3.4.2 Les engagements de l’établissement de santé
3.4.3 Les engagements de l’entreprise pharmaceutique
3.5 Le financement des médicaments en accès précoce et du recueil de données
Partie 2 : Enjeux de l’accès précoce et retour d’expérience à la Haute Autorité de santé après un an de mise en place
4 Objectif
5 Matériels et méthodes
5.1 Étude rétrospective des demandes d’autorisation d’accès précoce évaluées par la HAS entre juillet 2021 et juin 2022 inclus
5.1.1 Extraction des données
5.1.2 Quelques choix méthodologiques pour l’analyse des données
5.2 Variables analysées dans l’étude
5.2.1 Caractéristiques de l’activité de l’évaluation de l’accès précoce par la HAS
5.2.2 Caractéristiques des dossiers évalués par la CT dans le cadre de l’accès précoce
5.3 Caractéristiques méthodologiques des études pivots
5.4 Exigences méthodologiques de la HAS
6 Résultats
6.1 Bilan d’activité de la HAS concernant les dossiers d’accès précoces déposés
6.2 Typologie des demandes pré-AMM et post-AMM
6.3 Caractéristiques méthodologiques des études cliniques des dossiers d’accès précoce
Discussion
Conclusion
Bibliographie
ANNEXES
