Rappels anatomiques et physiologiques du sein

Le cancer est une maladie caractérisée par la prolifération incontrôlée de cellules, liée à un échappement aux mécanismes de régulation qui assure le développement harmonieux de notre organisme. Au niveau mondial, le cancer est devenu un problème majeur de santé publique. En effet, on distingue plusieurs types de cancer, notamment le cancer du sein qui est le deuxième cancer le plus répandu dans le monde, et le 1er cancer de la femme avec plus de 1.67 millions de nouveaux cas par an [119]. En Europe, et particulièrement en France, le cancer du sein est à la fois le plus fréquent et le plus meurtrier chez la femme, avec 58 968 nouveaux cas en 2017 [123]. En Afrique subsaharienne, c’est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme avec un taux d’incidence de 33,8 /100.000 femmes-années et un taux de mortalité de 17,2 / 100.000 femmes-années [124]. Au Sénégal 3157 cas de cancer ont été recensés de 2010 à 2015 d’après le registre des cancers du Sénégal (REGSEN). Parmi ces cas recensés, le cancer du sein représentait le deuxième cancer chez la femme. En 2017 le cancer du sein a occupé la place du 1er cancer de la femme au niveau de l’Institut Joliot Curie avec un taux de 22,5% [14, 30]. Toutefois, il y a lieu de soulever l’allongement des délais diagnostiques et de prise en charge spécifiques, liés à l’absence de mesure préventive, au retard diagnostic, ainsi qu’aux itinéraires thérapeutiques complexes et multiples. Aussi, l’insuffisance d’établissements et de matériels dédiés pour la prise en charge du cancer du sein, le manque d’agents de santé formés à la cancérologie, la faible capacité financière des malades, font que si des mesures ne sont pas prises rapidement, la mortalité va continuer de progresser au même rythme que l’incidence. La prise en charge est actuellement bien codifiée, mais les résultats en termes de survie sont encore médiocres. Les défis qui restent à relever résident dans l’érection de centres de soins palliatifs et développer la pluridisciplinarité et améliorer la qualité de vie.

GÉNÉRALITÉS SUR LE CANCER DU SEIN

RAPPELS ANATOMIQUES ET PHYSIOLOGIQUES DU SEIN 

Les seins ou glandes mammaires, sont des glandes exocrines qui se développent au cours de la vie de la femme, du stade fœtal à la ménopause, sous l’influence des hormones sexuelles et de nombreux facteurs de croissance. Le sein a pour fonction biologique la production de lait. Les glandes mammaires occupent la partie antéro-supérieure du thorax, de part et d’autre du sternum. Ils s’étalent entre la 3ème et la 7ème côte, en avant du muscle pectoral, les mamelons se situant au niveau de la 9ème vertèbre dorsale. Les seins font en moyenne 12 cm de hauteur et de largeur, les mamelons sont distants d’environ 20 cm. Le poids du sein varie selon la morphologie de la femme, la grossesse et la lactation : de 200 g chez la jeune fille, il peut atteindre 500 g chez la femme allaitante et 900 g dans certains cas. Les seins sont très souvent asymétriques avec une consistance irrégulière [10,31].

Anatomie du sein

Les seins sont constitués des glandes mammaires, de tissu conjonctif et de la peau.

La peau et la plaque aréolo-mamelonnaire

La plaque aréolo-mamelonnaire est constituée de l’aréole et du mamelon .
➤ L’aréole est un disque cutané, de 15 à 30 mm de diamètre plus ou moins pigmentée. Elle dispose d’une surface irrégulière, on y observe de petites saillies (12 à 20) représentant les tubercules de Morgagni.
➤ Le mamelon est cylindrique, pigmenté, séparé de l’aréole par un sillon. À la surface du mamelon, les pores des canaux galactophores sont disposés de façon circonférentielle. Chacun est bordé d’un épithélium kératinisant. Les variations de forme du mamelon sont nombreuses selon la largeur ; le volume etc.

La peau adhère intimement à la glande par les ligaments de Cooper. Elle estséparée de la glande par le muscle mamillaire, constitué essentiellement de fibres circulaires [31].

La glande mammaire

La glande mammaire est une masse de densité variable et de contour irrégulier. Elle est organisée en une vingtaine de lobes. Chaque lobe est composé de 20 à 40 lobules et chaque lobule contient 10 à 100 alvéoles (figure 1). L’unité de base est l’alvéole ou acinus. Chaque acinus se draine par un canal intralobulaire ou alvéolaire (canal de troisième ordre). Les acini et les canaux intralobulaires forment un lobule, drainé par un canal interlobulaire (canal galactophore de deuxième ordre). Plusieurs lobules se réunissent pour former un lobe glandulaire, drainé par un canal galactophore de premier ordre. Les canaux galactophores convergent vers le mamelon, ils s’élargissent pour former les sinus lactifères, puis se rétrécissent et débouchent au niveau des pores du mamelon. La glande mammaire se développe et fonctionne sous l’influence des hormones sexuelles.

Tissu adipeux et conjonctif

Étroitement liée au tissu glandulaire, la quantité de tissu adipeux est en grande partie responsable du volume des seins. On distingue deux couches graisseuses :
➤ la couche antérieure pré glandulaire qui n’existe pas au niveau de la plaque aréolo-mamelonnaire. Elle est cloisonnée par des travées conjonctives : les ligaments de Cooper qui relient la peau à la glande en formant les crêtes de Ducret ;
➤ la couche postérieure qui est limitée par le fascia superficialis. Elle est séparée de l’aponévrose du grand pectoral par du tissu conjonctif. L’ensemble peau-glande-graisse glisse sur le grand pectoral [36].

Système lymphatique 

Le système lymphatique du sein est extrêmement riche (Figure 2) ; elle se divise en un réseau cutané et un réseau glandulaire.
● Le réseau cutané est constitué d’un plexus superficiel et sous dermique se rejoignant dans des collecteurs se dirigeant vers les ganglions axillaires, la voie sus claviculaire, la voie mammaire interne et le sein opposé.
● Le réseau glandulaire divisé en réseau superficiel et réseau profond se jette dans les collecteurs qui se drainent jusqu’aux nœuds axillaires et mammaires internes.

Les trois-quarts environ des vaisseaux lymphatiques du sein se déversent dans les ganglions axillaires. Ils forment une chaîne et leur quantité varie entre 10 et 40. Les ganglions peuvent être le relais des cellules cancéreuses qui se propagent alors dans l’organisme [10].

Physiologie du sein

Le développement et le fonctionnement des glandes mammaires sont sous l’influence des hormones sexuelles synthétisées par les ovaires. Ces hormones sont de 2 types, les œstrogènes et la progestérone.
● Les œstrogènes, permettent le développement des seins au moment de la puberté, stimulent les canaux en deuxième partie du cycle menstruel, et jouent un rôle important tout au long de la grossesse. Les œstrogènes se lient spécifiquement aux récepteurs aux œstrogènes (RE) puis ceux-ci se dimérisent et activent la promotion de plusieurs gènes qui induisent la prolifération cellulaire et confèrent à la cellule une résistance à l’apoptose.
● La progestérone joue notamment un rôle dans la différenciation des cellules du sein sur le cycle menstruel. Il existe aussi les récepteurs à la progestérone (RP).

La sécrétion des œstrogènes et de la progestérone par les ovaires est sous le contrôle de l’axe hypothamo-hypophysaire situé au niveau cérébral. Les hormones sécrétées par les ovaires exercent un rétrocontrôle sur la sécrétion des hormones hypothalamo-hypophysaire. L’hypothalamus libère une neurohormone, la gonadolibérine (GnRH), qui va stimuler les sécrétions de l’hypophyse. Sous l’action de la GnRH, l’hypophyse va donc sécréter 2 hormones: l’hormone folliculostimulante (FSH) et l’hormone lutéinisante (LH). Ces hormones vont exercer une action stimulante sur les ovaires, ce qui libère les oestrogènes et la progestérone. Selon la période du cycle ovarien, les oestrogènes et la progestérone vont exercer un rétrocontrôle négatif sur l’axe hypothalamohypophysaire lorsque leur taux est bas (lors des phases folliculaire et lutéale du cycle ovarien). Quand le taux d’oestrogènes atteint un pic, ils exercent un rétrocontrôle positif, permettant l’ovulation.

Les gènes impliqués dans la cancérogénèse mammaire 

Deux groupes de gènes sont principalement impliqués dans la progression tumorale: les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs.

Proto-oncogènes 

Un proto-oncogène est un équivalent cellulaire normal de l’oncogène qui va subir une mutation au niveau d’un seul allèle et va alors être transformé en oncogène superactif par gain de fonction. La plupart des proto-oncogènes sont des facteurs de croissance, dont le rôle physiologique intervient dans la croissance cellulaire normale. En pathologie mammaire, la surexpression du récepteur Her2, qui désigne un membre de la famille du récepteur à l’Epidermal Growth Factor (EGF), en est un exemple typique. En effet, les cellules mammaires sont sous l’influence d’EGF, et la voie EGFR est l’une des voies de stimulation principale de la cancérogenèse. La surexpression du récepteur membranaire Her2/neu/erbB2 a été mise en évidence depuis plusieurs années, comme étant une anomalie capitale dans la carcinogenèse mammaire [101].

Gènes suppresseurs de tumeurs

Les gènes suppresseurs de tumeurs sont des protecteurs contre la transformation tumorale de la cellule. Ils perdent leur fonction inhibitrice de prolifération lorsque les deux allèles du gène sont altérés. La progression tumorale se fait uniquement lorsqu’il y a une perte de fonctionnalité totale du gène. Nous distinguons deux grands types de gènes suppresseurs de tumeurs : les Caretakers et les Gatekeepers.
● Les Caretakers assurent l’intégrité du génome par des mécanismes cellulaires de réparation de l’ADN. En pathologie mammaire, nous retrouvons les gènes BRCA 1 et 2.
● Les Gatekeepers sont les gènes qui contrôlent les mécanismes cellulaires tels que l’apoptose et le vieillissement des cellules. Ils codent pour des protéines pro-apoptotiques, chargées de détecter des anomalies de structure dans les cellules en réplication, et/ou de détruire les cellules détectées (exemple de la protéine p53) [83].

CLASSIFICATION DES DIFFÉRENTS TYPES DE CANCER DU SEIN 

La classification des tumeurs permet principalement de prévoir le pronostic, d’adapter la thérapeutique à la situation clinique, de comparer les résultats thérapeutiques entre des groupes de malades relativement homogènes. Les éléments pris en compte pour la classification sont l’importance de l’envahissement local et à distance ; le type histologique, éventuellement les marqueurs tumoraux divers etc. [35, 56].

Classification histologique 

La classification histologique de référence est la classification établie par l’OMS en 2003 (Tableau I). Elle se fait par biopsie échoguidée. Les adénocarcinomes (tumeurs malignes de l’épithélium glandulaire) représentent 95% des cancers du sein. Ils peuvent être canalaires (atteinte des cellules épithéliales des canaux galactophores) ou lobulaires (atteinte des cellules glandulaires des lobules). On retrouve aussi les sarcomes (tumeur du tissu conjonctif), les lymphomes (atteinte mamelonnaire) et les métastases mammaires.

Classification TNM
La classification TNM est une classification de l’Union Internationale Contre le Cancer (UICC) et de l’American Joint Committee on Cancer (AJCC). TNM signifie en anglais « Tumor, Nodes, Metastasis » soit « tumeur, ganglions, métastases » (Tableau II). Cette classification permet de différencier les différents stades et formes de cancer du sein. Elle repose sur différents critères tels que la taille, la localisation et l’éventuelle extension de la tumeur (Figure 6) [33]. L’examen clinique réalisé avant tout traitement permet de définir un stade du cancer dit stade pré-thérapeutique, on parle de classification cTNM (c pour clinique) [111]. Après la chirurgie, l’examen anatomopathologique des tumeurs et l’analyse microscopique des ganglions prélevés permettent de définir un stade du cancer dit stade anatomopathologique, on parle de classification pTNM (p pour post-chirurgical) .

Table des matières

INTRODUCTION
I. RAPPELS ANATOMIQUES ET PHYSIOLOGIQUES DU SEIN
I.1. Anatomie du sein
I.1.1. La peau et la plaque aréolo-mamelonnaire
I.1.2. La glande mammaire
I.1.3. Tissu adipeux et conjonctif
I.2. Système lymphatique
I.3. Physiologie du sein
II. CANCÉROGENÈSE
II.1. Les étapes de la cancérogenèse
II.1.1. Initiation
II.1.2. Promotion
II.1.3. Progression
II.1.3.1. L’angiogenèse
II.1.3.2. Invasions et disséminations tumorales
II.2. Les gènes impliqués dans la cancérogénèse mammaire
II.2.1. Proto-oncogènes
II.2.2. Gènes suppresseurs de tumeurs
III. CLASSIFICATION DES DIFFÉRENTS TYPES DE CANCER DU SEIN
III.1. Classification histologique
III.2. Classification TNM
III.3. Classification moléculaire
III.3.1. Cancers de type luminal
III.3.2. Cancers HER2
III.3.3. Cancers triple-négatifs ou de type basal
IV. EPIDÉMIOLOGIE
IV.1. Epidémiologie descriptive
IV.2. Epidémiologie analytique
IV.2.1. Facteurs génétiques
IV.2.2. Facteurs hormonaux
IV.2.2.1. Facteurs endogènes
IV.2.2.1.1. Age des premières règles et de la ménopause
IV.2.2.1.2. Grossesse
IV.2.2.1.3. Allaitement
IV.2.2.2. Facteurs exogènes
IV.2.3. Facteurs hygiéno-diététiques
IV.2.4. La densité mammographique
V. DÉPISTAGE, DIAGNOSTIC & PRONOSTIC
V.1. Dépistage
V.1.1. Dépistage individuel
V.1.2. Dépistage organisé
V.2. Diagnostic
V.2.1. Examen clinique
V.2.1.1. Auto examen des seins (AES)
V.2.1.2. Examen clinique
V.2.2. Mammographie
V.2.3. Echographie
V.2.4. Imagerie par résonance magnétique (IRM)
V.2.5. Cytoponction et Biopsie
V.2.5.1. Cytoponction
V.2.5.2. Biopsie
V.2.6. Recherche de marqueurs tumoraux
V.2.6.1. Récepteurs hormonaux
V.2.6.2. Statut HER 2
V.2.7. Bilan d’extension
V.3. Facteurs pronostiques
VI. TRAITEMENTS DU CANCER DU SEIN
VI.1. Chirurgie
VI.1.1. Tumorectomie
VI.1.2. Mastectomie
VI.1.3. Curage Axillaire
VI.1.4. Technique du ganglion sentinelle
VI.1.5. Complications de la chirurgie
VI.1.5.1. Complications précoces
VI.1.5.2. Complications tardives
VI.1.6. Reconstruction mammaire et prothèses mammaires externes
VI.1.6.1. Reconstruction mammaire
VI.1.6.2. Prothèses mammaires externes
VI.2. Radiothérapie
VI.2.1. Etapes d’une radiothérapie
VI.2.2. Effets secondaires
VI.2.2.1. Effets secondaires immédiats
VI.2.2.2. Effets secondaires tardifs
VI.3. Chimiothérapie
VI.3.1. Classification des anticancéreux
VI.3.1.1. Les agents alkylants
VI.3.1.2. Les antimétabolites
VI.3.1.3. Les anthracyclines
VI.3.1.4. Les poisons du fuseau
VI.3.2. Protocoles utilisés en chimiothérapie
VI.3.3. Effets secondaires
VI.3.3.1. Nausées et vomissements
VI.3.3.2. Chute de cheveux
VI.3.3.3. Diarrhées
VI.3.3.4. Troubles hématologiques
VI.3.3.5. Troubles cardiaques
VI.3.3.6. Troubles cutanés et syndrome main-pied
VI.3.3.7. Troubles neuropathiques périphériques
VI.3.3.8. Troubles du cycle menstruel
VI.3.3.9. Autres effets secondaires
VI.4. Hormonothérapie
VI.4.1. Les anti-œstrogènes
VI.4.2. Les anti-aromatases
VI.4.3. Agonistes de la LH-RH
VI.4.4. Traitements non médicamenteux
VI.4.5. Effets secondaires
VI.4.5.1. Anti-œstrogènes
VI.4.5.2. Anti-aromatases
VI.4.5.3. Agonistes de la LH-RH
VI.4.5.4. Traitements non médicamenteux
VI.5. Thérapies ciblées
VI.5.1. Inhibiteurs HER2
VI.5.2. Anti-angiogéniques
VI.5.3. Effets secondaires
VI.5.3.1. Inhibiteurs HER2
VI.5.3.2. Anti-angiogéniques
CONCLUSION

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